食品毒理學(xué)基礎(chǔ)-毒物、毒性和毒作用（食品毒理與衛(wèi)生課件）

食品毒理與衛(wèi)生二、食品毒理學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)毒理學(xué)基本概念觀察它們有什么共同點？（1）定義

毒物是指在一定條件下，較小劑量就能引起機體功能性或器質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)；或劑量雖微，但積累到一定的量，就能干擾或破壞機體的正常的生理功能，引起暫時或持久性的病理變化，甚至危及生命的物質(zhì)。毒物與非毒物的區(qū)別在于劑量的不同！蛇毒、毒蕈食鹽1、毒物一毒物、毒性、毒作用相關(guān)概念（2）毒物分類A按毒物的毒性作用分類

腐蝕毒：強酸、強堿等。實質(zhì)毒：砷、汞酶系毒：有機磷農(nóng)藥

血液毒：一氧化碳

神經(jīng)毒：醇類、麻醉藥

1、毒物（2）毒物分類B按毒物的化學(xué)性質(zhì)分類

揮發(fā)性毒物：氰化物、醇、酚類。

非揮發(fā)性毒物：生物堿、嗎啡

金屬毒：砷、汞、鋇

陰離子毒物：強酸、強堿、亞硝酸鹽。

其他毒物：箭毒堿、一氧化碳、硫化氫1、毒物（2）毒物分類C按毒物的應(yīng)用范圍分類

工業(yè)性毒物農(nóng)業(yè)性毒物生物性毒物藥物性毒物軍事性毒物1、毒物（1）定義

毒性是指毒物能引起機體損害的能力。（2）毒性分級傳統(tǒng)上，人們習(xí)慣按照毒性大小將毒物分為劇毒、高毒、低毒等。但毒性的高低是相對的，因為幾乎所有的物質(zhì)都具有毒性，只有在一定劑量和一定接觸條件下，才能引起機體損傷。2、毒

性按WHO急性毒性分級標準，毒物的毒性分級如下：

劇毒：毒性分級5級；成人致死量，小于0.05克/公斤體重；60公斤成人致死總量，0.1克。（氰化物）

高毒：毒性分級4級；成人致死量，0.05～0.5克/公斤體重；60公斤成人致死總量，3克。（對硫磷）

中等毒：毒性分級3級；成人致死量，0.5～5克/公斤體重；60公斤成人致死總量，30克。（敵敵畏）

低毒：毒性分級2級；成人致死量，5～15克/公斤體重；60公斤成人致死總量，250克。（二氯苯）

微毒：毒性分級1級；成人致死量，大于15克/公斤體重；60公斤成人致死總量，大于1000克。（野菊花）（1）定義

毒作用是指毒物對動物機體產(chǎn)生的生物學(xué)損害作用。（2）中毒類型

◆根據(jù)病變發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢性中毒和慢性中毒。◆按其作用部位，可分為作用于神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及肝、腎、眼、皮膚等毒物。

3、毒

作

用（3）毒作用的特點1）速發(fā)作用與遲發(fā)作用速發(fā)作用：指機體與化學(xué)物質(zhì)接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。（劇毒）遲發(fā)作用：指機體接觸化學(xué)物質(zhì)后，經(jīng)過一定的時間間隔才表現(xiàn)出來的毒

效應(yīng)。（一氧化碳中毒遲發(fā)腦病，數(shù)天或數(shù)周）2）局部作用與全身作用局部作用：是指發(fā)生在化學(xué)物與機體接觸部位的損害作用。（麻醉藥）全身作用：是指化學(xué)物質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)到達體內(nèi)其他組織器官引起的毒效應(yīng)。

大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)引起全身作用。

3、毒

作

用3）可逆作用與不可逆作用可逆作用：指停止接觸化學(xué)物質(zhì)后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)。（劑量低、時間短）不可逆作用：是指停止接觸化學(xué)物質(zhì)后，損傷不能恢復(fù)，甚至進一步發(fā)展加重。（肝硬化、腫瘤等）化學(xué)物質(zhì)的毒作用是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。（肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等）（3）毒作用的特點3、毒

作

用4）過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)又稱變態(tài)反應(yīng)，指已免疫的機體在再次接受相同物質(zhì)的刺激時所發(fā)生的反應(yīng)。反應(yīng)的特點是發(fā)作迅速、反應(yīng)強烈、消退較快；一般不會破壞組織細胞，也不會引起組織損傷，有明顯的遺傳傾向和個體差異。（3）毒作用的特點3、毒

作

用過敏反應(yīng)有些化學(xué)物對某生物體（或部位）的毒性較大，而對另一生物體（或部位）的毒性較小的現(xiàn)象。5）毒物的選擇作用定義：當兩種或兩種以上的化學(xué)物質(zhì)同時或先后作用于機體，有些可相互影響而加強或減弱彼此間對機體的毒副作用。聯(lián)合作用可能出現(xiàn)的五種效應(yīng)類型：

①相加作用丙烯腈+氫氰酸

②協(xié)同作用馬拉硫磷+對硫磷

③拮抗作用亞硝酸鹽+氰化物

④獨立作用

⑤加強作用蝦+維生素C（僅僅是理論上！）

1+1=？6）聯(lián)合作用4、損害作用與非損害作用一般認為非損害作用不引起機體機能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機體某種功能容量的降低，也不引起機體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，當機體停止接觸該種外毒化合物后，機體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。穩(wěn)態(tài)是機體保持內(nèi)在環(huán)境穩(wěn)定不變的一種傾向或能力。（1）非損害作用4、損害作用與非損害作用機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴重影響，壽命亦將縮短。機體功能容量或額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低。機體維持穩(wěn)定能力下降。機體對其它某些因素不利影響的易感性增高。（2）損害作用毒物吸收進入人體內(nèi)以后直接選擇性發(fā)揮毒性作用的組織器官稱為毒作用的靶器官。例如腦、甲狀腺、腎臟分別是甲基汞、碘化物、鎘的靶器官。靶器官不一定是效應(yīng)器官。

DDT靶器官效應(yīng)器官中樞神經(jīng)系統(tǒng)肝臟脂肪組織產(chǎn)生在動物實驗或臨床上所觀察的毒性效應(yīng)的器官。5、靶器官與效應(yīng)器官1、劑量指給予機體化學(xué)物質(zhì)的數(shù)量、接觸或被吸入體內(nèi)的數(shù)量或在體液或組織中的濃度。劑量常采用每公斤體重攝取的毫克數(shù)（mg/kg）來表示。二劑量、劑量-效應(yīng)關(guān)系2、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)通常用于外源化學(xué)物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強度的變化。質(zhì)反應(yīng)則用于表示外源化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系是指化學(xué)物質(zhì)作用于機體的劑量與引起某種生物效應(yīng)的強度或發(fā)生率之間的相關(guān)規(guī)律。在毒理學(xué)研究中，劑量—效應(yīng)關(guān)系是評價化學(xué)物質(zhì)的毒性和確定安全接觸水平的基本依據(jù)?！粜?yīng)：表示某種生物效應(yīng)所表現(xiàn)的強度?！舴磻?yīng)：表示某種效應(yīng)在群體中的反應(yīng)率或發(fā)生率。3、劑量—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系舉例：硒的劑量-效應(yīng)關(guān)系必需營養(yǎng)成分非營養(yǎng)性毒物機體自穩(wěn)狀態(tài)無毒性效應(yīng)區(qū)毒性效應(yīng)區(qū)死亡增加劑量安全閾限值個體接觸必需營養(yǎng)物或非必需營養(yǎng)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線能引起個體死亡的劑量稱為致死量?！艚^對致死量（LD100）：引起一組實驗動物全部死亡的最低劑量。◆半數(shù)致死量★（LD50）：引起一組實驗動物死亡一半的劑量。◆最小致死量（MLD）：僅能引起一組實驗動物個別死亡的最高劑量?！糇畲竽褪芰浚↙D0）：僅能引起一組實驗動物全部中毒，但無一死亡的最高劑量。在毒理學(xué)中最重要的劑量參數(shù)是LD50和ADI。測定某一化學(xué)物質(zhì)的急性毒性多用LD50。LD50也是作為毒性的最敏感指標。三表示毒性的常用指標1、致死量最小有作用劑量是指能引起機體開始出現(xiàn)反應(yīng)的最低劑量，即使機體某項觀察指標產(chǎn)生超出正常變化范圍的最小劑量。最小有作用劑量稍高于最大無作用劑量，也稱為閾劑量。2、最小有作用劑量指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，對機體不產(chǎn)生任何損害的最大劑量，又稱“無作用水平”（NOEL）。NOEL是制定食品安全性風(fēng)險評估中最制藥的基本參數(shù)，它得之于食品安全性評價程序所限定的動物毒性實驗。通過將對試驗動物進行毒理學(xué)試驗獲得的NOEL數(shù)據(jù)外推到人，可計算出每人每日的容許攝入量（ADI）。ADI實際上是人的最大無作用劑量。3、最大無作用劑量請問：最大無作用劑量與最小有作用劑量，孰大孰??？1、毒物毒性

(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性效應(yīng)以直鏈飽和烴為例，這類脂肪族化合物為非電解質(zhì)化合物，其毒性為具有麻醉作用。丙烷至辛烷(2)理化性質(zhì)與毒性效應(yīng)脂水分配系數(shù)、電離度、揮發(fā)度、分散度等(3)純度和異構(gòu)體與毒性效應(yīng)三鄰甲苯磷酸酯，是致遲發(fā)性神經(jīng)病化合物，但當其甲基轉(zhuǎn)至對位，則失去致遲發(fā)性神經(jīng)病毒性。四影響毒物作用的因素2、生物體差異

（1）不同動物種屬間差異一般是非近親繁殖的種系動物之間的差異要比近親繁殖種系間的要大。（2）個體差異有些毒物的毒性，有明顯的性別差異。個體差異還表現(xiàn)在不同的免疫狀態(tài)對毒物的影響。年齡對毒物的敏感性也有影響。四影響毒物作用的因素3、環(huán)境環(huán)境、溫度、濕度、氣壓和噪聲等物理因素與毒物有聯(lián)合作用。如氮在常壓下只有單純的窒息作用，而在高壓下則具有麻醉作用。有時即使是同一化學(xué)物質(zhì)和同一機體，在不同的環(huán)境下也有不同的表現(xiàn)。四影響毒物作用的因素由種種原因造成的營養(yǎng)不良，可加劇毒物的毒性反應(yīng)。舉例如下（1）維生素B2可降低奶油黃曲霉毒素的致癌作用。（2）VC能使肝臟對毒物的生物轉(zhuǎn)化功能增強。（3）腎上腺皮質(zhì)激素可加強肝臟中生物轉(zhuǎn)化。四影響毒物作用的因素4、營養(yǎng)①接觸途徑不同，中毒效應(yīng)也不盡相同。靜脈注射>腹腔注射、肌肉注射經(jīng)口>經(jīng)皮②溶劑和助溶劑③化合物的稀釋度④交叉接觸四影響毒物作用的因素5、接觸途徑（1）酶或蛋白質(zhì)毒物分子可以抑制或改變酶、輔酶或其他功能性蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生毒性作用。（2）核酸毒物分子作用于核酸，可改變基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄的模板活性或基因表達和影響蛋白質(zhì)的合成。各種致癌、誘變或致畸的毒物往往是通過這一機制而發(fā)生作用。五毒物作用的機理*1、受毒物分子作用的機體組織中的各種分子（3）細胞亞微結(jié)構(gòu)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等亞微結(jié)構(gòu)與物質(zhì)代謝有密切關(guān)系。如黃曲霉毒素B1損害肝細胞亞微結(jié)構(gòu)，可引起DNA、RNA、核蛋白、單核苷酸等代謝障礙。如四氯化碳可損害肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙，脂蛋白減少，甘油三酯堆積而形成脂肪肝。五毒物作用的機理*1、受毒物分子作用的機體組織中的各種分子2、毒物分子對組織器官的作用引起皮膚病變的化學(xué)物質(zhì)：原發(fā)性刺激物：與皮膚接觸后立即引起損傷：酸、堿、有機溶劑、有些金屬及鹽類等。（強酸可引起凝固性壞死，強堿引起液化性壞死）。致敏物（機體接觸某種致敏物，經(jīng)過一定潛伏期，再遇該物質(zhì)時所發(fā)生的特異性免疫反應(yīng)）：少數(shù)個體接觸后引起異常反應(yīng)：某些染料、天然樹脂、焦油及其衍生物和某些農(nóng)藥等。（1）皮膚：表皮角層具有屏蔽作用，是防止外界物質(zhì)介入體內(nèi)的主要屏障，角層細胞膜富含固醇磷脂，能阻止水溶性物質(zhì)透過，但脂溶性物質(zhì)物質(zhì)可以透過，透過速度與脂質(zhì)/水的分配系數(shù)有關(guān)。但皮膚充血、皮溫增高、經(jīng)常浸水、長期接觸脫脂物質(zhì)等可以降低其屏蔽作用。1）肺的生化功能

A.肺細胞含有豐富的微粒體混合功能氧化酶?？杀辉S多化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)而增強活性。存在肺臟的細胞色素P-448對多環(huán)芳烴的親和力比細胞色素P-450強，在活化多環(huán)芳烴成為終致癌物上起著重要的作用。

（2）呼吸系統(tǒng)1）肺的生化功能：B.肺泡是各種來源的蛋白酶和抗蛋白酶相互反應(yīng)的部位。

C.肺內(nèi)存在豐富的酶系對外來物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化過程具有重要的作用。（2）呼吸系統(tǒng)2）毒物對呼吸系統(tǒng)的毒性

A經(jīng)呼吸道吸收的毒物大多可直接毒害呼吸系統(tǒng)如吸入氨水可引起鼻咽刺激、氣管-支氣管炎、肺炎、肺水腫。

B有些化學(xué)物質(zhì)進入機體后轉(zhuǎn)化自由基，可與生物膜上的不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應(yīng)，破壞生物膜的正常結(jié)構(gòu)，這種作用方式稱為脂類過氧化。一些氧化性氣體，如臭氧、氫氧化物、純氧等以及長期應(yīng)用某些藥物均可引起肺的損害。（2）呼吸系統(tǒng)毒物對心血管系統(tǒng)的損害是全身性中毒的一個表現(xiàn)。化學(xué)物質(zhì)對心血管系統(tǒng)的損害，其臨床表現(xiàn)大多數(shù)類似，難以鑒別。如鈷、汞、鉛等金屬或類金屬急性中毒，多干擾心肌細胞代謝，主要是抑制某些酶系，干擾或阻斷心肌的物質(zhì)或能量代謝。（3）心血管系統(tǒng)鹵代烴（氯甲烷、四氯化碳）、有機溶劑等可興奮心臟β-受體，使其對腎上腺素敏感，導(dǎo)致心率加速、心律失常，甚至心室纖維性顫動。有些化學(xué)物質(zhì)可引起貧血或與血紅蛋白結(jié)合發(fā)生不同程度的缺氧，心肌細胞缺氧則物質(zhì)代謝和能量代謝發(fā)生障礙。（3）心血管系統(tǒng)①直接細胞毒作用與接觸劑量有關(guān)，如砷、苯肼、皂甙等可直接損害細胞膜而引起溶血。②免疫反應(yīng)與化學(xué)物質(zhì)已知的毒性無關(guān)，小劑量即可引起嚴重的反應(yīng)，一般有接觸史和致敏的過程。但通常只是個別接觸者發(fā)病。如甲基多巴（治療高血壓）可引起自身免疫性溶血。（4）造血系統(tǒng)③特異性反應(yīng)與化學(xué)物質(zhì)已知的毒性無關(guān)，但通常第一次接觸時就出現(xiàn)溶血，如阿司匹林、非那西丁、磺胺類、氯霉素、二巰基丙醇等，可使6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者發(fā)生溶血。（4）造血系統(tǒng)肝臟是外源性化學(xué)物質(zhì)進行生物轉(zhuǎn)化的主要器官。經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，大部分毒物的毒性降低或消失，但也有一部分毒物的毒性反而增加。毒物對肝臟的毒害主要是改變肝細胞的亞微結(jié)構(gòu)。（5）肝臟對肝臟具有特殊親和力的毒物主要有：鹵代烴類；鹵代環(huán)烴類（氯仿、四氯化碳、氯萘、溴苯等）；金屬、類金屬（磷、砷、硒、銻等）；天然毒素（黃曲霉毒素等）；藥物（巴比妥酸、磺胺、異煙肼、雌激素、四環(huán)素等）。（5）肝臟中毒性肝損傷的機理脂肪變性四氯化碳、磷、乳清酸等能干擾脂蛋白的合成和轉(zhuǎn)運，致使甘油三酯堆積于肝細胞內(nèi)。由于脂解作用加強血清中脂肪酸含量增高，甘油三酯合成增高從而引起脂肪堆積。蛋白質(zhì)合成障礙由于抑制mRNA的合成，或分解破壞mRNA，造成肝臟蛋白質(zhì)合成障礙。膽汁郁積反應(yīng)可能與肝細胞功能障礙或肝細胞膜的通透性障礙有關(guān)。脂肪變性1）引起腎臟損害的化學(xué)物質(zhì)

金屬、類金屬（汞、鉛、鉍、砷等）

有機化學(xué)物（四氯化碳、氯仿、四氯乙烯、乙二醇等）

藥物（磺胺類藥物、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、消毒劑及農(nóng)藥）（6）腎臟2）引起腎臟損耗的主要表現(xiàn)急性腎功能衰竭、慢性腎炎及腎病綜合癥等。（6）腎臟毒物引起腎臟損害的機理

對腎實質(zhì)毒性作用：腎小管上皮細胞內(nèi)含有一種巰蛋白，可與進入腎臟的金屬離子結(jié)合造成蓄積，并對腎臟其保護作用，當巰蛋白與金屬離子結(jié)合而耗竭時則引起腎實質(zhì)損傷。如汞與線粒體膜上含巰基的蛋白質(zhì)結(jié)合，開始時各種酶系先后被抑制，此后酶活性完全喪失，線粒體被破壞，最后曲小管的上皮細胞渾濁腫脹和壞死，嚴重時累及整個腎小管、腎小球，甚至間質(zhì)發(fā)生水腫和炎癥細胞浸潤。

毒物引起腎臟損害的機理

免疫反應(yīng)：某些毒物進入體內(nèi)作為一種完全抗原，可與機體產(chǎn)生的抗體結(jié)合成為抗原-抗體復(fù)合物，作用于腎小球基底膜引起病變。有些毒物則作為半抗原，先與血漿中的蛋白質(zhì)或直接和腎小球基底膜蛋白質(zhì)結(jié)合，在補體的參與下，對腎小球基底膜發(fā)生免疫反應(yīng)。毒物引起腎臟損害的機理

腎小管腔阻塞：引起腎小管腔阻塞的藥物有磺胺嘧啶、磺胺噻唑等。

血液循環(huán)障礙：血液動力學(xué)與腎功能有密切的關(guān)系。如鎘對機體的原發(fā)性損害就是對血管的影響，使阻止缺血而引起繼發(fā)病變。四氯化碳急性中毒可使腎血管收縮，致使腎小管營養(yǎng)不良，嚴重時腎臟缺血，結(jié)果導(dǎo)致腎小管變性和壞死。毒物對生殖系統(tǒng)的損害通常與誘變有關(guān)，有的還能遺傳給下一代。能損害生殖系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)有：（1）甾類（雌激素、雌二醇等）：可抑制排卵、精子生長和激素的形成，導(dǎo)致不育。（2）化學(xué)農(nóng)藥（DDT、敵敵畏、馬拉硫磷）。（3）金屬鎘：對多種試驗動物的睪丸有損害作用，可引起睪丸的退行性變化。（7）生殖系統(tǒng)化學(xué)物質(zhì)的誘變指化學(xué)物質(zhì)引起生物的遺傳物質(zhì)突然發(fā)生根本性的改變。誘變發(fā)生在生殖細胞上則能遺傳給下一代。誘變發(fā)生在體細胞，則僅僅影響該個體。天然誘變物有：

1）霉菌毒素：黃曲霉毒素、島青霉毒素。

2）抗癌藥物：硝基呋喃、環(huán)磷酰胺、氨苯喋啶等。

3）化學(xué)物質(zhì)：多環(huán)芳烴、亞硝酸鹽、鹵代烴類、多氯聯(lián)苯、有機汞、芳香胺類等。（8）化學(xué)物質(zhì)的誘變作用化學(xué)致癌物分為直接致癌物（不需要機體代謝活化而致癌的物質(zhì)）和間接致癌物（須經(jīng)機體代謝活化才能致癌）。大多數(shù)致癌物屬后者。常見的化學(xué)致癌物有：

1）多環(huán)芳烴類：多為5~6個環(huán)的。如苯（α）并芘、3-甲基膽蒽、二苯蒽及二甲基苯蒽。

2）芳香烴類：以β-萘胺、聯(lián)苯胺、4-硝基聯(lián)苯為代表，大多數(shù)為藥物、偶氮染料、香精、色素等的中間體。

3）某些金屬及其鹽：如石棉、鉻酸鹽、鎳鹽為致癌物質(zhì)，