孫亞州-仿制藥品注冊政策的變化和對策-20151018

仿制藥品注冊的政策法規(guī)

變化、主要技術(shù)要求

和常見問題解析主講人：孫亞洲2015.10.18北京12主要內(nèi)容

未來仿制藥審評法規(guī)的修訂與發(fā)展預(yù)期1優(yōu)先審評的政策解讀、品種與問題分析，首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在2如何研發(fā)和生產(chǎn)適合市場需要的仿制藥品種3案例分析互動答疑43一、未來仿制藥審評法規(guī)的修訂與發(fā)展預(yù)期最主要的特點：新藥分類與國際接軌依據(jù)：國務(wù)院新聞辦2015年8月18日新聞發(fā)布會公布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》4局令28號分類：1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2、改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑3、已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，

但不改變給藥途徑的制劑。6、已有國家藥品標準的原料藥或者

制劑未來新的分類：1、新藥：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2、創(chuàng)新型新藥：如前體藥物，改鹽/或酸根類，新的緩/控釋制劑、微球/粒、微乳、脂質(zhì)體等。3、仿制藥品3.1國外上市但未在國內(nèi)上市

3.2國內(nèi)已上市

（一）新藥分類5（一）新藥分類1.國外上市但未在國內(nèi)上市

1.1原分類（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。1.2新的分類預(yù)測基本按照已有分類，但可能會明確“不能改變國外已上市制劑的劑型”。1.3技術(shù)要求

實質(zhì)性改變的可能性很?。∪匀痪S持注冊臨床和注冊生產(chǎn)的“兩報兩批”，備案制的可能性較低。1.4原因分析----藥物本身存在種族差異！如心得安、非布司他、

羅氟司特等。（1）國內(nèi)新藥研發(fā)的整體水平與國外發(fā)達國家差距巨大，研究水平不到位。（2）臨床試驗為“第一關(guān)鍵要素”，但非藥監(jiān)系統(tǒng)單位----臨床醫(yī)院監(jiān)管乏力

。（3）全國整體誠信度體系尚未建立，缺乏“自律”的社會基礎(chǔ)。

2.1原分類已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。2.2新的分類預(yù)測

維持原有不變，但可能把“不改變給藥途徑，合理的普通改劑型”歸入其中。2.3技術(shù)要求

不會有明顯改變。2.4原因分析

普通劑型之間的改變不太可能歸入“創(chuàng)新型新藥”。

62.國內(nèi)已上市（一）新藥分類國家大政方針---全民創(chuàng)新，全民創(chuàng)業(yè)！

大勢所趨，藥監(jiān)局必須符合國策！7（二）對“上市許可持有人制度”的評價1、變化：把產(chǎn)品的批準文號和產(chǎn)品生產(chǎn)兩者分離！2、實行范圍：暫定在“新藥”進行試點，有可能擴大到“創(chuàng)新型新藥”。3、機遇：提高研發(fā)者/單位的積極性，可以不只是為“別人做嫁衣”！4、挑戰(zhàn)：國情所限，實際上近5-10年內(nèi)，持有人在最終的商業(yè)上獲得

成功的可能性極微！5、研發(fā)者的誤區(qū)

（1）不注重產(chǎn)業(yè)化，以為實驗室小試/中試成功即完成90%的工作，實際上只是10%的工作----萬里長征剛起步！

（2）研發(fā)---關(guān)注點在創(chuàng)新；生產(chǎn)---關(guān)注點在高質(zhì)量的可重復(fù)性。不懂藥品生產(chǎn)的實質(zhì)----難以開發(fā)出真正可產(chǎn)業(yè)化的產(chǎn)品！

86.可操作性---需要持有人、生產(chǎn)企業(yè)/銷售人多方在實踐中不斷磨合（1）持有人不懂生產(chǎn)的GMP管理，特別是最重要的環(huán)節(jié)---藥品銷售，如何和生產(chǎn)方、銷售方“愉快”合作？

（2）整個體系的產(chǎn)品質(zhì)量為持有人負責制，如何協(xié)調(diào)生產(chǎn)企業(yè)、營銷企業(yè)把好質(zhì)量關(guān)？

（3）在現(xiàn)有的產(chǎn)品所有權(quán)人委托產(chǎn)品批準文號持有企業(yè)（若干年后可擁有產(chǎn)品的所有權(quán)）進行“委托加工”的模式上，如何提高到上市許可持有人委托生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)（非產(chǎn)品和批準文號所有人）？

（4）持有人需要建立起一支懂得藥品生產(chǎn)、銷售的隊伍，否則無法與生產(chǎn)和銷售企業(yè)對接---團隊的重復(fù)建設(shè)。（二）對“上市許可持有人制度”的評價管理方面的變化及問題：1、所有類別均由國家集中受理，還是分類別？2、集中受理后省級藥監(jiān)部門如何發(fā)揮作用？3、研制現(xiàn)場考核，特別是屬于備案制的仿制藥是否還進行？由誰承擔？4、動態(tài)生產(chǎn)考核很可能改到技術(shù)審評完成后，根據(jù)不同類別由不同級別的監(jiān)管部門進行。5、現(xiàn)場考核會發(fā)生根本性的變化，真正起到應(yīng)有的作用，是弄虛作假申請人難以逾越的一道“鬼門關(guān)”。9

（三）資料受理的變化---集中受理由各省級藥監(jiān)部門的受理，改變?yōu)閲揖旨薪y(tǒng)一受理1、備案制：注冊資料受理后一個月內(nèi)，藥審中心按照類似“立卷審

查”的形式進行預(yù)審，做出容許申請人自行開展生物等效性研究，或退審的意見。2、優(yōu)點：一報一批，大大縮短注冊申報后等待審評的時間。3、缺點：缺少了臨床審評關(guān)，大大增加了研發(fā)水平不高的注冊申請

人的注冊風險，把退審的可能性推遲到了完成生物等效性以后，申請人的研發(fā)費用大幅增加。

（四）生產(chǎn)注冊資料的備案制10適用范圍：直接進行生產(chǎn)注冊，且需要進行生物等效性

試驗研究的仿制藥品。審評人員沒有替注冊申請人“把關(guān)”的義務(wù)，風險自擔！1、國家局140號文仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。已經(jīng)受理的仿制藥注冊申請中，國內(nèi)已有批準上市原研藥的，沒有達到與原研藥質(zhì)量和療效一致的不予批準；國內(nèi)尚未批準上市原研藥的，按原標準有條件批準，企業(yè)在上市后3年內(nèi)需通過與原研藥的一致性評價，未通過的屆時注銷藥品批準文號；企業(yè)可以選擇撤回已申報的仿制藥申請，改按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標準完善后重新申報，單獨排隊進行審評審批，批準上市后免于參與仿制藥質(zhì)量一致性評價。2、解讀（1）是為了解決積壓品種出臺的政策，但在研或今后研發(fā)的未注冊申報仿制藥均應(yīng)遵循該核心原則。（五）提高仿制藥審批標準11核心：與原研藥質(zhì)量（指體外，各項理化指標）和療效（指體內(nèi)，包括藥效和不良反應(yīng)）一致。（2）分不同情況區(qū)別處理

①國內(nèi)有原研藥的上市的，必須與原研藥進行對比研究，達到一致才能批準。②國內(nèi)無原研藥上市的，如研究達到技術(shù)指導(dǎo)原則要求，可以先批準上市，3年內(nèi)重新開展一致性評價并獲得通過。

或者撤回重新研究再申報！可以給予特殊政策。（3）已注冊申報仿制藥品種審評方式的變化①需要進行生物等效性試驗的固體制劑，實行備案制管理，按照《立卷審查》的技術(shù)要求初審，通過者自行進行生物等效性試驗。

審查標準：無重大缺陷即可；時間：2015年底前結(jié)束；結(jié)果處理：不通過者發(fā)放退審批件；通過者按照注冊順序發(fā)放等效性試驗批件。②仿制藥和補充申請基本不發(fā)補，一次性給予通過或不通過的審評結(jié)論文件。12誤區(qū)：是指體內(nèi)生物等效性未與原研藥進行對比；CTD資料的質(zhì)量研究部分必須與原研藥對比！可以沒有合法來源，如何得到是研究者的事情。1、國家局140號文對已經(jīng)受理的相同品種，按照統(tǒng)一的審評標準和尺度組織力量進行集中審評。對不符合規(guī)定的，及時作出不予批準的決定；符合規(guī)定的，按申報順序依次作出審批決定并制發(fā)批準證明文件。2、解讀（1）主要是對3類及3類以下品種按照此規(guī)定執(zhí)行。（2）會大大加快積壓品種的處理速度。（3）對研究工作不充分的注冊申請人，特別是對不踏實做研究，想走投機取巧，搶報占坑行為者是沉重打擊。

有研究工作充分、規(guī)范到位的注冊資料，則自然把該品種的整個審評的尺度抬高！

（六）積壓的同品種實行集中審評136個手性中心，共36個異構(gòu)體申報單位A：由具有4個手性和2個手性的基團對接，去保護基等共3步；起始物料質(zhì)量對部分非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體進行控制；過程中未對雜質(zhì)的來源、傳遞和清除進行研究；制備出約16個雜質(zhì)用于成品質(zhì)量研究。申報單位B：從無手性開始合成，路線十幾步；合成純化出45個雜質(zhì)，用于每步的雜質(zhì)來源、傳遞和清除的研究。14例：替格瑞洛B單位更符合技術(shù)法規(guī)的要求，審評老師一定會參照其研究情況制定審評的標準，但不一定必須做到B單位的水平。1、由中檢院主導(dǎo)，負責組織實施2、各方意見不一致爭論不下，幾年未見具體實行技術(shù)法規(guī)出臺。（1）體外溶出度評價派：認為90%左右的藥物可以僅憑溶出度的4條曲線一致性對比，即可達到體內(nèi)效果的一致。（2）體內(nèi)生物等效性評價派：認為體外溶出度曲線的一致性并不能代表體內(nèi)的一致性，必須進行體內(nèi)的生物等效性試驗。3、管理方的困惑：主流意見是同意以體內(nèi)等效性為最佳評價方式，但涉及的品種有幾十萬個，以國內(nèi)可以承擔等效性研究的臨床基地計算，可能需要幾十年才能完成，實際上無法操作！4、企業(yè)的對策：建議企業(yè)根據(jù)品種在市場上的地位，選擇本企業(yè)的“拳頭產(chǎn)品”，充分查詢、綜合其體內(nèi)外研究的資料，在溶出度曲線一致性評價基礎(chǔ)上，除屬于BCS一類的藥物外，推薦繼續(xù)進行生物等效性試驗來評價跟原研藥的一致性。---對市場銷售有顯著的意義！

其它非主流的可有可無產(chǎn)品，建議以溶出度曲線評價為主。（七）一致性評價151、國家局140號文：藥審中心及時發(fā)布藥品注冊申報數(shù)量情況。國家局會同有關(guān)部門適時發(fā)布《限制審批仿制藥品種目錄》。列入該目錄的品種范圍為：（1）市場供大于求的品種；（2）活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚或療效不確切的品種；（3）安全性存在風險的品種；（4）劑型或規(guī)格不合理的品種。對活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚、療效不確切或安全性存在風險的已上市品種，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)需在3年內(nèi)進行再評價，未能通過再評價的，注銷藥品批準文號。再評價期間，不受理仿制其藥品的注冊申請；已受理的退回申請，待評價結(jié)果出來后由企業(yè)重新申報。對劑型或規(guī)格不合理的，注銷已上市品種的藥品批準文號；不受理該仿制藥品品種的注冊申請；已經(jīng)受理的申請不予批準。審評審批過程中發(fā)現(xiàn)屬于上述（2）、（3）、（4）三種情形的已上市品種，尚未列入《限制審批仿制藥品種目錄》的，及時列入《限制審批仿制藥品種目錄》。（八）引導(dǎo)申請人理性申報162、解讀（1）明確《限制審批仿制藥品種目錄》的范圍。（2）屬于(2)、(3)、(4)的范疇臨床有安全性問題品種，已被后期上市的療效更確切、安全性更好的新藥所取代的品種。如缺乏研究資料的地標升國標品種、多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方口服和注射劑等，技術(shù)審評將不予認可，申請人不宜再進行相關(guān)的仿制和變更研究，同時還應(yīng)關(guān)注原批準品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風險。對于注射劑劑型選擇不合理的相關(guān)變更、增加不合理規(guī)格等補充申請，技術(shù)審評也將不予認可。（甚至出現(xiàn)原批準文號也被撤銷的情況）歷史原因造成在劑型、規(guī)格合理性方面有問題的品種。在開展仿制和補充申請的研究時，首先應(yīng)從化合物的安全性和有效性、劑型合理性、規(guī)格合理性等方面考慮擬品種的立題合理性。17立項可行性一直是不被重視的重大問題---即不是國內(nèi)外已被批準的均是仿制的目標1、國家局140號文對此類注冊申請，申請人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。凡無法證明具備上述優(yōu)勢的，不予批準。改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外。2、解讀

以獲得獨家品種為目的的、沒有充分依據(jù)的2、4、5類藥物將很難得到批準。

如以提高技術(shù)水平為依據(jù)，將難溶性藥物通過微乳化、微球、脂質(zhì)體技術(shù)等制成新劑型的。改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外，是指將成人和兒童通用的藥物劑型改變?yōu)檫m合兒童給藥的專用劑型；以及將成人的大規(guī)格改為專用于兒童的小規(guī)格。（九）嚴格控制改變劑型、改變酸根、堿基，

以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批18

（一）政策依據(jù)

具體內(nèi)容：加快臨床急需藥品的審批。申請人提出的兒童用藥注冊申請和申請人在歐盟、美國藥品審批機構(gòu)同步申請注冊的藥品，實行單獨排隊，加快審評審批。國家衛(wèi)生計生委、工業(yè)和信息化部根據(jù)臨床應(yīng)用情況提出臨床急需、短缺藥品清單，國家食品藥品監(jiān)督管理總局會同有關(guān)部門研究提出意見報國務(wù)院批準后納入加快審批范圍。對已經(jīng)受理的臨床急需且專利到期前3年的臨床試驗申請和專利到期前1年的生產(chǎn)申請，加快審評審批。

二、優(yōu)先審評的政策解讀、品種與問題分析，首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在

19國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）具體內(nèi)容：二、實行部分仿制藥優(yōu)先審評

（四）確立仿制藥優(yōu)先審評領(lǐng)域。針對仿制藥注冊申請，屬于臨床供應(yīng)不足、市場競爭不充分、影響公眾用藥可及性和可負擔性的藥品，兒童用藥、罕見病用藥等特殊人群用藥，以及其他經(jīng)上市價值評估確認為臨床急需的藥品，實行優(yōu)先審評。

（五）加快優(yōu)先審評仿制藥的審評。對優(yōu)先審評的仿制藥，探索實行生物等效性試驗方案備案；生物等效性試驗方案通過備案后，臨床試驗機構(gòu)即可以開展試驗。優(yōu)化仿制藥優(yōu)先審評流程，通過單獨排序、調(diào)整生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、檢驗程序等措施，提高優(yōu)先審評仿制藥的審評效率。

（六）進一步明確仿制藥的技術(shù)審評重點。仿制藥審評應(yīng)嚴格要求仿制藥與被仿制藥的一致性。藥學審評重點為參比制劑的選擇、處方工藝的合理性以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性、均一性和安全性控制；臨床療效重點考察生物等效性試驗。

20國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見---

國食藥監(jiān)注[2013]37號（七）探索建立上市價值評估制度。會同有關(guān)部門并組織社會專業(yè)性團體、醫(yī)藥學專家，結(jié)合醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，以藥品臨床需求為導(dǎo)向，探索開展仿制藥上市價值評估。四、鼓勵研制兒童用藥

（十二）鼓勵研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格。鼓勵企業(yè)積極研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格，對立題依據(jù)充分且具有臨床試驗數(shù)據(jù)支持的注冊申請，給予加快審評。會同有關(guān)部門研究在招標、定價、醫(yī)保等方面鼓勵兒童用藥研發(fā)的綜合措施。

（十三）加強兒童用藥管理。健全兒童用藥管理的相關(guān)制度，完善兒童臨床用藥規(guī)范，鼓勵企業(yè)積極完善說明書中兒童用藥信息。加強兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測和再評價。加大對兒童用藥安全宣傳，積極向醫(yī)師和患兒家長普及兒童用藥知識。21140號文在此基礎(chǔ)上進行了補充修訂1、確定優(yōu)先審評的權(quán)限創(chuàng)新藥：由國家衛(wèi)計委組織評估后對外公布。2015年的1月（18個）、5月（27個）和9月（17個）各公布一次。仿制藥（大仿制）：由藥審中心確定。2014年起已確認62個仿制藥品種進行優(yōu)先審評，且指出這些品種均為國外專利即將到期產(chǎn)品；但名單未公布。2、仿制藥優(yōu)先審評品種的確立方式

由中心相關(guān)部門根據(jù)上述規(guī)定討論確定。3、兒童用藥

是指專門用于兒童的藥物/規(guī)格，即說明書中既有成人又有兒童的適應(yīng)癥和用法用量的不包括在內(nèi)！也不是掛上兒童用藥的“牌子”即可優(yōu)先，需要經(jīng)討論確定。

現(xiàn)階段主要集中在口服抗生素和呼吸系統(tǒng)用藥方面，其它暫不屬于優(yōu)先范疇。22（二）政策解讀1、優(yōu)先審評藥物具體的遴選標準、操作程序、審評辦法的配套措施尚未正式出臺，“神秘感”較強。2、兒童用藥研發(fā)的相關(guān)優(yōu)惠政策未出臺，在實際開發(fā)過程中有難以逾越的鴻溝！兒童通常是以年齡或體重來計算給藥劑量，某些藥物制劑的人體內(nèi)藥代動力學低齡兒童與成人不一致，則生物等效性試驗如何做？兒童的臨床試驗如何做？

例：上海華山醫(yī)院承擔某日本企業(yè)進口品種的臨床試驗，過程中需要取3-5次受試幼兒的微量鼻腔粘膜進行檢驗（平常手指甲摳鼻都會比其造成更大損傷），已4-5年，未完成1/3的病例數(shù)。其原因是家長堅決不同意！23（三）政策的配套措施和研發(fā)者存在的問題看似及其平常的事情，但在兒童身上進行則變得難以上青天?。?！---是掛在拉磨驢眼前的“胡蘿卜”，看得見吃不著！3、研發(fā)者在兒童用藥開發(fā)方面常見問題（1）服用對象與劑型的選擇：沒有根據(jù)開發(fā)藥物所適用兒童年齡段的特點，有針對性的開發(fā)適宜的劑型。

例：上海強生的兒童藥美林布洛芬滴劑：主要對象是1歲以下的嬰幼兒，規(guī)格為4%布洛芬混懸液：主要對象是1歲以上到6歲的小兒和兒童，規(guī)格為2%（2）口感是制劑的最關(guān)鍵點：0-8歲兒童用藥時，給藥順應(yīng)性是其最大困難，即直接吞服片劑/膠囊對此年齡段兒童大部分難以接受，需要制成口感容易被兒童接受的藥物制劑。

即在仿制或劑型改變時“照虎畫貓”，沒有掌握原研品的實質(zhì)！

如輝瑞的阿奇霉素干混懸劑（希舒美）、禮來的頭孢克洛干混懸劑（?？藙冢?、消旋卡多曲散劑等等，是采取特殊制劑工藝或處方掩蓋藥物的苦味后制成；而國內(nèi)開發(fā)時根本未仔細分析研究原研藥，注冊申報的制劑兒童無法接受。24劑型設(shè)計的亮點---給藥體積與給藥對象相適應(yīng)（3）藥物性質(zhì)與劑型的選擇例：鹽酸氨溴索分散片

對口腔具有較強的局部麻醉作用，使口腔麻痹失去知覺。

分散片受劑型限制，在水中分散后服用難以改變其不良口感---不合理的劑型?？诜嚎梢蕴砑哟罅枯o料，通過增加稠度、甜味劑、清涼劑、酸味劑等改善其口感---合理劑型（前提是溶液狀態(tài)穩(wěn)定性良好）。（4）缺乏職業(yè)道德及獻身精神

對研制的制劑樣品，有相當部分的研究者竟然沒有一次嘗試過口感或試用！---這種人不配做藥品的研發(fā)人員?。?！

屠呦呦教授及其合作伙伴為研究青蒿素曾經(jīng)給自己用藥，而帶來肝臟的損害。

本人在開發(fā)口服液類、滴眼劑類藥物一定是自己試到可接受，才進行其他人的試用以及消費者測試；生物等效性也是自己做預(yù)實驗的受試者。

251、首仿藥：

是指第一個獲得批準的仿制藥物。2、具有的優(yōu)勢

屬于“偽命題”！審評中的優(yōu)勢不明顯，反而會因第一個被審評而被審評老師關(guān)注度提高，可能的優(yōu)勢會出現(xiàn)因申請人研究不充分，但審評老師因?qū)ζ贩N的特性了解程度尚不高，未發(fā)現(xiàn)缺陷而通過審評；而后注冊的同品種有研究水平較高者，使審評人員發(fā)現(xiàn)以前未關(guān)注到的問題。---是個雙刃劍，不見得是好事！

其優(yōu)勢主要是在批準后的定價、招標、市場占有等方面與之后批準者具有明顯的差異性。3、存在的問題（1）眾多研究單位（非生產(chǎn)企業(yè)）的申請人有意把“首家注冊”與“首仿藥”搞混淆。---目的：賣個好價錢！（2）在同一品種集中一起審評的政策下，最主要的是扎扎實實做好研究工作，而非搶首家或前三家申報注冊。26

（四）首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在1、適合市場需要

是個需要綜合性學科解決的大問題。

中國的醫(yī)藥市場是個不規(guī)范的畸形物---藥品招標、以藥養(yǎng)醫(yī)、拿回扣等！雖然在不斷的改變政策以防止此類問題，但仍然會有各種變通的對策。

三、如何研發(fā)和生產(chǎn)適合市場需要

的仿制藥品種

27個藥推薦---跟股市專家推薦股票一樣不靠譜能把極難的合成工藝打通、制劑工藝做成、注冊產(chǎn)品獲批→有水平的高手開發(fā)這個品種就能掙錢→最有水平的牛人“適合市場需要”并不一定是臨床應(yīng)用的真正需要2、做“有良心的”仿制藥（1）真正做到與原研藥質(zhì)量和療效一致---一定會在現(xiàn)在良莠不齊的國產(chǎn)藥競爭市場占據(jù)一席之地?。?）做真正方便服用，口感良好，符合兒童用藥特點的兒童藥物---一定會大受歡迎，前途光明?。?）一切從方便患者的角度開發(fā)品種---社會效益更重要，也會帶來意想不到的收益！

如重酒石酸卡巴拉汀膠囊：原研規(guī)格：1.5mg、3mg、4.5mg、6mg

適應(yīng)癥：中、輕度的老年癡呆。用法用量：從1.5mg開始，根據(jù)耐受情況逐漸增加至最大6mg。

最佳劑型分析：①中間壓痕的3mg異形片劑---各種情況均可適用，是理論上最方便的選擇。②針對老年人服藥種類多、又是有中度以下癡呆癥的人群，原研藥的選擇是最佳的！---可減少服藥數(shù)目，避免錯服??！28（一）研發(fā)注冊過程中審評人員與研究人員研發(fā)/審評指導(dǎo)思想方面的差異性四、藥品開發(fā)的關(guān)鍵事項、案例分析和互動答疑審評人員研究人員目標是否真正具有“成藥性”獲得批準為目的，“獨家、首家”等為目標，很少有人考慮是否有“成藥性”，研究策略是否圍繞“成藥性”開展充分的全方位研究研究內(nèi)容“少、快、省”整體性從藥學、藥理毒理、臨床、社會價值等綜合分析對各個大大小小研究項目的意義和目的不清，研究工作相對獨立，沒有整合起來證明研究和立項的正確性具體各項研究思路是否清晰，依據(jù)是否充分，過程是否科學、嚴謹，結(jié)論是否支持立題大多人員是不管三七二十一拿來就動手做，沒有思路和充分的依據(jù)；研究要從小試逐步過渡到大生產(chǎn)的分步性過程不清楚，無中間過程；資料中各項研究工作結(jié)束后沒有分析和結(jié)論，由審評人來總結(jié)。續(xù)上表審評人員研究人員研究主體及工作重點從實驗室到中試、大生產(chǎn)的發(fā)展性、連貫性、成熟性，重點關(guān)注大生產(chǎn)的可行性；各階段研究工作的主體不同，但總體上必須由研究單位轉(zhuǎn)向生產(chǎn)企業(yè)全體部門，而不僅僅是研發(fā)部各階段研究各自為陣，工作脫節(jié)，互不銜接。仍有眾多企業(yè)的觀念停留在由實驗室“包打天下”的時代，研究單位是主角，生產(chǎn)企業(yè)配合或基本不配合。某些大牌研究院所、高校也認為自己是“當仁不讓的主體”認識觀從臨床應(yīng)用為最終的根本目標，評價項目是否達到安全、有效、質(zhì)量可控3類以下只關(guān)注藥學研究，很少有人考慮藥理毒理和臨床方面的情況和問題；立項的合理性和研究工作似乎和臨床使用無關(guān)（二）生產(chǎn)注冊時樣品的制備規(guī)模問題----最新法規(guī)要求

“關(guān)于公布化藥新藥生產(chǎn)工藝信息表相關(guān)事宜的通知”-2015.8.3，由藥審中心發(fā)布31

通知增加了以下內(nèi)容：

1、工藝信息表記載的生產(chǎn)地址應(yīng)具體到廠房/車間、生產(chǎn)線。

2、工藝信息表中工藝描述應(yīng)與工藝規(guī)程內(nèi)容一致，關(guān)鍵工藝需予以標注。

3、工藝信息表中生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的生產(chǎn)應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。

4、以下文件列入生產(chǎn)工藝信息表附件：

（1）原料藥關(guān)鍵起始物料的來源、制備工藝、質(zhì)量標準和分析方法；

（2）原料藥關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標準和分析方法；

（3）原料藥放行質(zhì)量標準；

（4）制劑關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標準和分析方法；

（5）制劑放行質(zhì)量標準。附件：1.化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表

2.化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表

3.生產(chǎn)工藝確認書（1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低，還有報每批1萬片/粒）。（2）整體研究和注冊資料要充分證明如何可以實現(xiàn)“商業(yè)化大生產(chǎn)”，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系的GMP化；而不是證明申報注冊用3批注冊批樣品的工藝、質(zhì)量是否合格（目前絕大部分研究者的錯誤認識）。---本質(zhì)性差別！關(guān)注點之間存在的巨大鴻溝，是注冊發(fā)補、退審等所有問題產(chǎn)生的根本原因?。?！32

1、實驗室或中試水平VS藥品生產(chǎn)GMP規(guī)范下的大生產(chǎn)化

（三）指導(dǎo)思想方面存在的問題審評老師：關(guān)注點在是否可實現(xiàn)→商業(yè)化大生產(chǎn)?。?！

注冊申請人：關(guān)注點停留在注冊批←臨床樣品的制備（強烈推薦）、生產(chǎn)注冊和現(xiàn)場動態(tài)核查批次的生產(chǎn)均應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)設(shè)備所容許的能力范圍內(nèi)。

要求：主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角

現(xiàn)實：科研單位是主體，企業(yè)是配角

---造成的惡果：紙上談兵，無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品”

現(xiàn)階段解決方式：各負其責，緊密協(xié)作，取長補短---科研單位任務(wù)：在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上，深入進行全面的基礎(chǔ)研究并模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程，掌握影響產(chǎn)品“合成工藝、制劑處方工藝、質(zhì)量屬性”的方方面面因素。（舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥）

---生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級進行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗證處方、工藝、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復(fù)性，建立工藝、各項標準的操作規(guī)程（SOP）。33

2、

注冊研究的主體錯位科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)。—追求的是始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！

—可靠性、可重復(fù)性34

3、

企業(yè)的單部門作戰(zhàn)研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。

審評部門的要求是進入生產(chǎn)階段后要轉(zhuǎn)到生產(chǎn)和質(zhì)量部門為主，研發(fā)為輔---企業(yè)全員參與！---GMP體系管理（如物料的采購與出入庫）4、

藥品科研和研發(fā)的差異性1、起始原料的選擇和控制1.1技術(shù)要求（1）責任者：明確原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責任人，應(yīng)預(yù)見與控制所有的質(zhì)量風險。（2）來源：廣泛、易得；不能是獨家、抗風險能力較低的小企業(yè)。（3）對原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)合成路線的長短與雜質(zhì)的清除能力等。結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，或已形成母核，僅需略加修飾即得產(chǎn)品。

—質(zhì)量難以控制！通常要有3步以上的實質(zhì)性反應(yīng)（不包括成鹽、精制工序）。---對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。35（四）

原料藥開發(fā)中存在的主要問題如采用此方式，或3步以內(nèi)的合成路線，需要供應(yīng)商提供詳細的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。---即本應(yīng)由申請人提交的資料改由供應(yīng)商提供，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。

含手性及多個手性中心的化合物，手性合成應(yīng)包括在注冊工藝中，如購買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應(yīng)商提供詳細的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法，并對多批（通常指10批）具有一定規(guī)模批量的物料進行檢測以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。（4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作---因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。（5）供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。如工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時進行必要的變更研究。361.2存在的主要問題（1）供應(yīng)商不提供起始物料的合成工藝和質(zhì)量控制標準---必須要，至少要提供合成工藝的路線圖和所用的物料和試劑，否則只能換供應(yīng)商！

（2）起始物料和工藝路線的選擇不合理（3）沒有對起始物料中可能存在的雜質(zhì)進行科學合理的分析并加以控制，對其工藝雜質(zhì)(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì))進行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細的研究。相當部分的研究人員對此是一頭霧水，無從下手?。?）沒有制定合理的質(zhì)量控制項目、方法和限度，并對相關(guān)的方法進行方法學驗證。

舉例進行說明！37只能證明水平有限，不勝任此項研究工作??！路線選擇分析例1：坎地沙坦酯38

起始物料坎地沙坦有成熟的化工原料供應(yīng)

可以提供起始物料的合成工藝對坎地沙坦進行了詳細的雜質(zhì)分析和質(zhì)量研究，并建立完善的質(zhì)量標準39例2：培美曲賽合成雜質(zhì)分析---根據(jù)標準控制的雜質(zhì)倒推法401、雜質(zhì)A、D為BP/EP中控制的已知雜質(zhì)2、雜質(zhì)來源分析：（1）雜質(zhì)A為起始物料左面下部的N上多一個甲基的雜質(zhì)（命名為雜A前體），一直反應(yīng)帶到成品中，屬于起始物料的雜質(zhì)引入的工藝雜質(zhì)。技術(shù)要求：

必須在起始物料中對雜A前體進行已知雜質(zhì)控制，并在合成過程中研究其反應(yīng)傳遞過程和清除情況。即①采用雜A前體按照合成工藝進行合成得到其各步形成的后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)，并對各步的反應(yīng)液、精制處理過程和得到的各步中間體進行后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)的檢測，研究其傳遞和清除情況。②或?qū)Ω鞑街虚g體的雜質(zhì)進行液-質(zhì)聯(lián)用檢測，以研究其傳遞、清除情況。（2）雜質(zhì)D為反應(yīng)中與另一起始物料對接時多接上一個所形成，屬于工藝雜質(zhì)。

技術(shù)要求：

此步反應(yīng)必須監(jiān)控該前體雜質(zhì)的情況，要求同上。根據(jù)實際情況確定是否需要制備出相應(yīng)的雜質(zhì)以用于傳遞研究。41例3：沙庫必曲纈沙坦鈉的合成路線及起始物料控制421、合成工藝的合理性解析（1）纈沙坦具有1個手性中心，但為購買的藥用級原料藥，按照最高的進口標準進行控制，作為起始物料沒有問題。（2）起始物料ⅡA具有2個手性中心，如果作為起始物料的技術(shù)要求如下：對1個對映異構(gòu)體進行控制，對其它2個非對映異構(gòu)體也要進行控制，并采用其雜質(zhì)對照品在合成過程中的每一步研究其傳遞和清除情況。

如做不到，則至少要將氫化后的拆分步驟列入到合成工藝中。且合理的工藝路線是將屬于關(guān)鍵工藝的異構(gòu)體拆分納入工藝路線中！2、起始物料的特殊控制要求：使用了鈀碳，必須對多批起始物料的殘留情況進行檢測。（1）如符合限度要求，則在此步進行控制。（2）如超出限度，則必須在后續(xù)步驟中研究其殘留情況，并選擇適宜進行控制的中間體。43

（1）

該項資料的目的

----體現(xiàn)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料;為工藝研究與驗證中重點考察內(nèi)容。

（2）技術(shù)要求:

是在大量充分研究基礎(chǔ)上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在此處。----列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。注意：原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，而是過程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據(jù)其重要性來確定），即是幾個到十幾、甚至是幾十個原料藥成品的工作量?。。?42、

關(guān)鍵步驟和中間體的控制不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟！關(guān)鍵步驟是通過大量研究分析總結(jié)后確定。（3）列出已分離的中間體質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。①不是只有關(guān)鍵中間體才需要進行質(zhì)量控制，所有可分離得到的中間體均要有質(zhì)控，但標準上有明顯差異?、陉P(guān)鍵中間體的質(zhì)控標準要全面，提供詳細的分析方法、標準制訂的依據(jù)。③重要質(zhì)控項目的分析方法要提供方法學驗證資料。---不要求達到原料藥的質(zhì)量標準水平，一般采用面積歸一化的純度方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量（注意線性范圍和檢測限）。

④不是所有反應(yīng)步驟均要分離得到中間體，必要時可以直接進行下步反應(yīng)，但必須通過充分的研究，說明不分離的依據(jù)以及質(zhì)量如何控制。

舉例：非布司他45生產(chǎn)信息—關(guān)鍵步驟和中間體控制46舉例：非布司他合成工藝分析及物流、中間體控制策略（1）起始物料2的雜質(zhì)分析：有可能存在臨位、間位取代雜質(zhì)?？刂圃?.1%以內(nèi)則后續(xù)無需再研究。---起始物料控制?。?）中間反應(yīng)物料溴代異丁烷的雜質(zhì)分析和控制：可能存在溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代正丁烷---采用GC進行監(jiān)控。---中間控制！47①雜質(zhì)控制技術(shù)要求：如溴代異丁烷中其它溴代雜質(zhì)均可以控制在0.1%以下，則成品中無需在進行相應(yīng)研究，直接按照未知雜質(zhì)控制在0.1%以內(nèi)即可；如其它溴代物不能控制在0.1%以下，則要分別用各自的溴代物純品按照合成工藝進行反應(yīng)，制備得到各步傳遞的相應(yīng)雜質(zhì)化合物，并對中間體進行雜質(zhì)傳遞和清除的研究和監(jiān)控，并在成品中將其作為已知雜質(zhì)進行控制。②物料監(jiān)控結(jié)果：多批未檢出溴代甲、乙烷，但均檢出溴代丙烷（均在0.1%以內(nèi)）和溴代正丁烷（大多批次超過0.1%，在約0.4%以內(nèi)）。

控制策略：a、內(nèi)控標準控制所有溴代物均在0.1%以內(nèi)。缺點是物料達標的少，采購困難。b、溴代正丁烷控制在0.1%以上，其它在0.1%以內(nèi)；然后對溴代正丁烷所產(chǎn)生的雜質(zhì)情況進行傳遞、清除研究。但研究中發(fā)現(xiàn)，其各步反應(yīng)形成的雜質(zhì)與主成分性質(zhì)太接近，無法分離。

最終仍然選擇a法！48③其它雜質(zhì)：GC圖譜中顯示除溴代物外尚有多個其它高于0.1%的雜質(zhì)峰，經(jīng)GC-MS檢測發(fā)現(xiàn)，其它雜質(zhì)為非鹵代物，在工藝中不會參與反應(yīng)，故無需進行控制---即雜質(zhì)及其限度均是從其是否會影響成品的質(zhì)量角度出發(fā)來制定控制標準?、艹善返碾s質(zhì)控制策略：起始物料、部分中間體與成品的結(jié)構(gòu)差異大，采用在一個色譜條件下監(jiān)控所有的起始物料和中間體難度極大，費時費力，沒有必要。

起始物料及部分中間體可以采用在過程中適宜的中間體質(zhì)量控制中進行控制在0.1%以內(nèi)，則成品中不需要再對其進行分離檢測。

例：某原料藥采用BP/EP色譜條件，因起始物料出峰太快無法與溶劑分離，因此大幅減少有機相比例（遠超過10%）。---主峰及其它雜質(zhì)出峰時間大幅延長，無法通過原標準的相對保留時間定位雜質(zhì)，也不能再采用標準中的校正系數(shù)計算！49合理選擇是采用起始物料控制、中間品控制、成品控制（1）

定義及該項資料的目的定義：是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗證，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！

目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性（2）工藝驗證的法規(guī)、技術(shù)要求—對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告?！獙τ谄渌纤幙蓛H提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責人等）簽署。503、

工藝驗證和評價批生產(chǎn)記錄樣稿

----注冊申報前整個工藝研究工作的成果體現(xiàn)

----動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和上市后商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù)

重要提示?。?！

通過提交驗證方案和空白批生產(chǎn)記錄，來說明通過所有提交的CTD資料研究內(nèi)容，證明最終可以達到在本申報的CTD資料中并沒有進行過的---“未來的商業(yè)化大生產(chǎn)”的能力！即未來的商業(yè)化大生產(chǎn)必須按照提交的驗證方案和空白批記錄的內(nèi)容去做?。〈它c未被絕大多數(shù)人理解。請切記這是最重要的資料?。?！

51生產(chǎn)信息—工藝驗證和評價

（3）

工藝評價的基本要素要證明申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性，至少應(yīng)進行以下研究并提供相應(yīng)的資料。3.1實驗室小試階段研究應(yīng)對各步反應(yīng)進行系統(tǒng)而深入的研究，確定：---哪些因素會影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度。---各影響因素的控制策略(起始原料、中間體質(zhì)量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與控制指標等)。---對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)。上述信息對于評價申報工藝的合理性是必不可少的，可根據(jù)信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分提供相關(guān)資料（或單獨成冊作為附件)。建議至少提供相關(guān)的綜述資料與試驗數(shù)據(jù)的匯總表。52生產(chǎn)信息—工藝驗證和評價3.2中試階段研究---根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距，進行必要的逐級中試放大研究。中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。---此時應(yīng)結(jié)合對工藝的了解，重點對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊批樣品的生產(chǎn)批記錄與驗證方案。---采用生產(chǎn)工藝和參數(shù)，或至少關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)與注冊批基本