光纖實時溶出度測定在藥品質(zhì)量再評價中的應(yīng)用 總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所 姜雄平

光纖實時溶出度測定

在藥品質(zhì)量再評價中的應(yīng)用總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所——姜雄平TheReal-timeFiber-opticSensorDissolutionTestApplicationInDrug

Reevaluation自我介紹姓名:姜雄平碩士主任藥師總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所

副所長第八、九屆藥典委員會委員《解放軍藥學(xué)學(xué)報》副主編2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所Self-IntroductionName:XiongpingJIANGViceDirectorofInstituteForDrugAndInstrumentControlOfChinesePLAMasterofScienceProfessorofPharmacyMemberofChinesePharmacopoeiaCommissionViceEditor-in-Chiefof《PharmaceuticalJournalofChinesePLA》2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所主要內(nèi)容一、藥品再評價與口服固體制劑質(zhì)量再評價

二、溶出度（釋放度）測定現(xiàn)狀與發(fā)展三、溶出度（釋放度）曲線測定四、溶出度（釋放度）過程的評價五、應(yīng)用實例2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所一、藥品再評價與口服固體制劑質(zhì)量再評價《國家食品藥品安全“十一五”規(guī)劃》：“制定實施《藥品再評價管理辦法》，制訂配套的技術(shù)規(guī)范與指南，對已上市藥品分期分批開展再評價研究?！彼幤吩僭u價根據(jù)上市藥品研究資料和不良反應(yīng)監(jiān)測，對上市藥品進行分析評價，并依據(jù)評價結(jié)論采取風(fēng)險控制措施的過程口服固體制劑質(zhì)量再評價重點關(guān)注：溶出度（釋放度）與有關(guān)物質(zhì)2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所一、藥品再評價與口服固體制劑質(zhì)量再評價國家藥典委員會適時成立了第九屆藥典委員會“溶出度協(xié)作組”中國藥品生物制品檢定所、廣東省藥品檢檢所、總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所等16個藥品檢檢所制定了《藥物溶出度光纖原位實時測定指導(dǎo)原則》啟動了“藥物溶出度光纖原位實時測定的研究與應(yīng)用考察”課題確定對28個品種片劑與膠囊開展針對性實驗研究，以確定其溶出度控制方法是否應(yīng)為兩點、多點或?qū)φ涨€詳見：/news/080728/172.asp2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所二、溶出度（釋放度）測定現(xiàn)狀與發(fā)展中國藥典方法：槳法、轉(zhuǎn)籃法、小杯法溶劑：水、鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液等取樣點：一點法（一）溶出度

檢查方法國外方法：槳法、轉(zhuǎn)籃法、流池法、轉(zhuǎn)筒法、槳碟法等溶劑：pH1.2鹽酸－氯化鈉溶液、pH4醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水等取樣點：一點法、兩點法2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所二、溶出度（釋放度）測定現(xiàn)狀與發(fā)展（二）溶出度測定裝置常規(guī)溶出度試驗儀自動取樣溶出度試驗儀2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所二、溶出度（釋放度）測定現(xiàn)狀與發(fā)展（二）溶出度測定裝置自動取樣自動檢測溶出度試驗儀Pharma-Test

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2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所二、溶出度（釋放度）測定現(xiàn)狀與發(fā)展富科思公司FODT-601光纖藥物溶出度實時測定儀原理2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所二、溶出度（釋放度）測定現(xiàn)狀與發(fā)展富科思公司FODT-601光纖藥物溶出度實時測定儀特點光纖傳感原位在線檢測，

可變光程，勿需取樣、

過濾、稀釋6通道CCD全光譜數(shù)據(jù)采集，

可得到即時UV/VIS光譜觸摸屏智能工作站，自動

輸出溶曲線和回歸方程2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所三、溶出度（釋放度）曲線測定溶出度單點控制的局限性無法真正控制溶出速率，有的在取樣時早已釋放完畢無法獲知溶出過程多點控制或?qū)φ涨€控制的必要性治療窗窄的藥品希望溶出速率控制在一定范圍，不宜過快，也不宜過慢，以免過快中毒或過慢無效急救藥品希望有較快的溶出速率，迅速起效抗高血壓、降血糖類藥品希望有適當(dāng)?shù)娜艹鏊俾蔬^快：血壓或血糖下降過快可引起頭暈、心慌等不適過慢：起不到在規(guī)定時間內(nèi)降壓或降糖的效果2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所三、溶出度（釋放度）曲線測定單點、多點控制或?qū)φ涨€控制的適用范圍單點測定—高溶解度及快速溶出的藥品2個（或更多）時間點測定—溶解度較差且溶出緩慢的藥品—高溶解度藥物，但制劑處方與工藝造成了阻溶的藥品—緩控釋制劑（3點以上）對照溶出曲線—藥品處方與工藝篩選—仿制藥品的質(zhì)量控制與審批—特定藥品的質(zhì)量控制2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所三、溶出度（釋放度）曲線測定人工測定特點：點數(shù)限制（一般3～5點），時間間隔限制（一般不少于5分鐘），工作量大，費時費力，誤差大，效率-低自動取樣測定特點：點數(shù)不宜過多（一般最多15點），否則介質(zhì)特性變化過大；取樣后用UV法、HPLC法或其他方法測定，計算出溶出曲線，效率-中原位實時光纖在線測定特點：采樣頻率大于4Hz，邊測定邊得到溶出曲線，效率-高適用于有紫外吸收，可直接測定或通過計算分光光度法測定的樣品2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所三、溶出度（釋放度）曲線測定數(shù)據(jù)冗余，浪費資源盲人摸象，不能完整描述溶出過程采樣間隔普通固體制劑：30秒；緩控釋制劑：1～2分鐘點過少點過多建議取樣點數(shù)對溶出曲線的影響30min％2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價評價和比較溶出度過程的方法（一）數(shù)據(jù)分析法1、圖解法2、列表法（二）數(shù)學(xué)方法1、相似因子法：f2因子2、溶出效率法：DE3、偏離度法4、釋放區(qū)間法（三）統(tǒng)計和模型法1、單因素和雙因素方差分析2、混合因素模型和多變異法3、模型法4、相似等效限法2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（一）數(shù)據(jù)分析法1、圖解法：繪制每個時間點平均溶出值和標(biāo)準(zhǔn)差圖，描述制劑的平均溶出值。制劑(T)和參比制劑(R)比較,如果每一時間點的誤差范圍(95%的置信區(qū)間)均不重合，說明平均溶出值有顯著差異2、列表法：將(T)和(R)制劑每一時間點的溶出值的標(biāo)準(zhǔn)差和均值以列表形式進行比較給定時間點(T)和(R)的溶出值均值之差不為0(95%的置信區(qū)間),說明平均溶出值有顯著差異2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（二）數(shù)學(xué)方法1、相似因子法(f2因子)Rt—t時間參比制劑累積釋藥百分率Tt—t時間受試制劑累積釋藥百分率n

—取點數(shù)目Wt—權(quán)重系數(shù)2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（二）數(shù)學(xué)方法1、相似因子法(f2因子)f2：50～100,表明兩種制劑的溶出過程相似或等同f2大于100,應(yīng)該先進行標(biāo)準(zhǔn)化適用范圍適用于兩組制劑溶出數(shù)據(jù)間的比較每組至少有12劑量各組內(nèi)制劑溶出數(shù)據(jù)是均一的：各時間點溶出值RSD小于15％，最后一個時間點溶出值RSD小于10％取樣點在3個或3個以上，溶出值達85％之后只需一個點2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（二）數(shù)學(xué)方法1、相似因子法(f2因子)優(yōu)點：便于計算,可用于正交設(shè)計或均勻設(shè)計的數(shù)據(jù)分析可直接對釋藥數(shù)據(jù)進行分析,無需模型擬合缺點：未考慮數(shù)據(jù)的變異性或相關(guān)性f2易受溶出度時間點數(shù)的影響最后一點的設(shè)計對f2值至關(guān)重要對于單組的溶出數(shù)據(jù)不適用,不能提供單組溶出數(shù)據(jù)的信息2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（二）數(shù)學(xué)方法2、溶出效率法：DEDE為時間點t1和t2間溶出曲線下的面積在相同時間100%溶出度的長方形面積中所占的百分比

y—溶出百分率一般選取溶出百分率為70%～90%段來比較溶出曲線當(dāng)片劑沒有遲滯期時,可設(shè)t1=0,膠囊劑,t1可設(shè)定在膠囊殼崩解的時間適用于單組數(shù)據(jù)和多組數(shù)據(jù)2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（二）數(shù)學(xué)方法3、偏離度法（陸兵提出）適合于緩控釋制劑主要用于處方優(yōu)化2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（二）數(shù)學(xué)方法4、釋放區(qū)間法

Y=(X1-225)(45-X1)+(X2-50)(70-X2)+(X3-70)(90-X3)

反映各點的溶出度偏離規(guī)定溶出度或理想溶出度的程度大小的綜合指標(biāo)適合于緩控釋制劑主要用于處方優(yōu)化2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（三）統(tǒng)計和模型法1、單因素（溶出值）和雙因素（溶出值、取樣時間）方差分析適合于單點溶出值分析2、混合因素模型和多變異法混合因素模型：檢驗每一個制劑的溶出度均值是否平行多變異法：檢驗不同時間點溶出度均值間是否有差異3、模型法Weibull（威布爾）模型—經(jīng)驗性的模型，使用較多Higuchi（希古契）模型—適用于緩/控釋制劑Hixson-Crowell模型Kormeyer-Peppas模型—適用于釋放機制不明確或存在多種釋放機制的藥物2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（三）統(tǒng)計和模型法4、相似等效限法Chow和Ki提出，基于Q檢驗上限(DU)下限(DL)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)差異顯著性原則,一般取D=5%Q值計算參見有關(guān)統(tǒng)計學(xué)資料如果試驗藥品各時間點的百分溶出值在參比藥品DU和DL范圍內(nèi)，認(rèn)為相似2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（三）統(tǒng)計和模型法4、相似等效限法時間溶出％參照溶出曲線DU上限D(zhuǎn)L下限2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（四）美國與日本采用的再評價方法美國FDA生物藥劑學(xué)分類第1類：高溶解度一高滲透性，要求在某一時間點內(nèi)溶出80%第2類：低溶解度一高滲透性，要求測定2個時間點，第2時間點溶出85%第3類：高溶解度一低滲透性第4類：低溶解度一低滲透性介質(zhì)選擇原則參考在消化道吸收部位的pH值：胃1.2～7.6，十二指腸3.1～6.7，小腸5.2～6.0所選介質(zhì)應(yīng)能靈敏地反映制劑生產(chǎn)工藝的變化選擇4種溶出介質(zhì)（pH1.2的溶液、pH4乙酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水）中溶解度最低的一種溶出曲線評價一f2因子2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（四）美國與日本采用的再評價方法日本選用四種介質(zhì)：pH1.2氯化鈉－鹽酸溶液、pH4醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水盡量選取弱條件（如槳法、轉(zhuǎn)速50r/min）溶出曲線評價一f2因子和相似等效限法（Chow法）如仿制產(chǎn)品溶出過程更好，根據(jù)原創(chuàng)廠產(chǎn)品的生物利用度和臨床使用效果，考慮是否將仿制產(chǎn)品作為參比制劑如仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)廠產(chǎn)品一致，且原創(chuàng)廠產(chǎn)品的臨床效果已很好，則將原創(chuàng)廠家和該仿制廠家的產(chǎn)品同時列入《參比目錄》2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（五）國產(chǎn)藥品溶出曲線舉例殊途同歸遲釋批內(nèi)均一批內(nèi)差異溶出速率快2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（六）問題？究竟是哪一種溶出過程好？快好？慢好？還是不快不慢正好？與原創(chuàng)廠比較？與參比藥品比較？做體內(nèi)外相關(guān)性實驗？還是做臨床藥物有效性調(diào)查？原創(chuàng)廠藥品的溶出過程一定是最好的嗎？如何確定合適的溶出介質(zhì)？藥物的溶出“殊途同歸”可以嗎？允許的差異限度如何確定？是否允許遲釋？允許遲釋多長時間？批內(nèi)差異如何統(tǒng)計計算？批內(nèi)差異允許多大？批間差異允許多大？2008年11月6日總后勤部衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所四、溶出度（釋放度）過程的評價（七）我國怎么辦？現(xiàn)狀沒有“參比藥品”生產(chǎn)企業(yè)多不同企業(yè)產(chǎn)品間溶出過程各不相同同一企業(yè)不同批號產(chǎn)品間溶出過程也不相同評價批內(nèi)：相似等效限法？不同企業(yè)間：建議溶出曲線評價一“f2因子法”和“相似等效限法（Chow法）”建議選擇確定“參比藥品”，但：如何選？選誰？與原創(chuàng)廠比較選擇不同溶