藥物合成反應(yīng)-第三章-烴化反應(yīng)

第三章烴化反應(yīng)藥物合成技術(shù)目標(biāo)要求掌握常用的烴化反應(yīng)試劑及其特點1能夠熟悉相轉(zhuǎn)移催化的原理及應(yīng)用23烴基取代有機(jī)物分子中的氫原子，包括某些官能團(tuán)（如羥基、氨基、巰基等）或碳架上的氫原子，均稱為烴化反應(yīng)。引入的烴基包括飽和的、不飽和的，脂肪的、芳香的，以及含有各種取代基的烴基。例如羥甲基、氰乙基、羧甲基等。一、烴化反應(yīng)概念二、烴化反應(yīng)的類型烴化反應(yīng)分類按反應(yīng)機(jī)理按被烴化物親核取代親電取代氧原子上的烴化氮原子上的烴化碳原子上的烴化三、常用的烴化試劑鹵代烴酯類環(huán)氧乙烷其他RI、RBr、RCl、RF硫酸酯、磺酸酯環(huán)氧乙烷醇類、烯烴、烷基金屬一、氧原子上的烴化（一）醇的O-烴化1.鹵代烴為烴化劑2.酯類為烴化劑3.環(huán)氧乙烷為烴化劑（二）酚的O-烴化1.烴化劑2.位阻及螯合對烴化的影響3.多元酚的選擇性烴化（一）醇的O-烴化1．鹵代烴為烴化劑Williamson合成：醇在堿（鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）存在下，與鹵代烴反應(yīng)生成醚。是制備混合醚的有效方法。其過程如下：此反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，即對鹵代烴中與鹵素相連的碳原子作親核取代。一、氧原子上的烴化（1）鹵代烴的影響鹵代烴的活性與其結(jié)構(gòu)及鹵原子有較大的關(guān)系。①當(dāng)烴基相同時不同鹵代烴的活性次序為：RF<RCl<RBr<RI；應(yīng)用較多的是RCl和RBr。②當(dāng)鹵原子相同時，隨烴基分子量的增大，鹵代烴的活性逐漸降低。一、氧原子上的烴化（2）醇的影響醇的活性一般較弱，需要在反應(yīng)中加入堿以生成親核試劑，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。醇的結(jié)構(gòu)不同，其反應(yīng)條件及操作方法也不相同活性小的醇，必須先與金屬鈉或氫氧化鈉作用生成醇鈉，再進(jìn)行烴化；活性大的醇，可不生成醇鈉，而是在反應(yīng)中加入氫氧化鈉等堿作為去酸劑，即可反應(yīng)。一、氧原子上的烴化例如：抗組胺藥苯海拉明（Diphenhydramine）的合成可采用以下兩種方法。由于醇羥基氫原子的活性不同，進(jìn)行烴化反應(yīng)時所需的條件也不同。前一反應(yīng)醇的活性低，需先制成醇鈉；后一反應(yīng)采用二苯甲醇為原料，由于苯基的吸電子效應(yīng)，羥基中氫原子的活性增大，在反應(yīng)中加入氫氧化鈉作去酸劑即可順利反應(yīng)。顯然，后一反應(yīng)優(yōu)于前一反應(yīng)，因此，苯海拉明的合成采用后一種方法。一、氧原子上的烴化

分子中同時含有羥基和鹵原子的鹵代醇可發(fā)生分子內(nèi)的Williamson反應(yīng)，生成環(huán)醚。例如：一、氧原子上的烴化①常加入氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉等強(qiáng)堿性物質(zhì)，使ROH轉(zhuǎn)化成

，親核性增強(qiáng)，加速反應(yīng)。②質(zhì)子溶劑會降低的親核性，而極性非質(zhì)子性溶劑能夠增強(qiáng)的親核性。因此，反應(yīng)中常采用極性非質(zhì)子性溶劑如DMSO、DMF、苯、甲苯等；（3）堿和溶劑的影響一、氧原子上的烴化2．酯類為烴化劑硫酸酯（ROSO2OR）和芳磺酸酯（ArSO2OR）也是常用烴化劑，其反應(yīng)機(jī)理與鹵代烴的烴化反應(yīng)相同。由于芳磺酸酯基和硫酸酯基比鹵原子易離去，所以，其活性比鹵代烴大，是一類強(qiáng)烴化劑。因此，使用芳磺酸酯和硫酸酯時，其反應(yīng)條件較鹵代烴溫和。一、氧原子上的烴化（1）硫酸酯常用的硫酸酯類烴化劑有硫酸二甲酯（Me2SO4）和硫酸二乙酯(Et2SO4)。硫酸二甲酯由于其良好的反應(yīng)活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細(xì)化學(xué)品等的合成中，作為甲基化試劑而得到廣泛的應(yīng)用。例如抗高血壓藥美托洛爾中間體的合成。一、氧原子上的烴化（2）芳磺酸酯芳磺酸酯由芳磺酰氯與相應(yīng)的醇在低溫下反應(yīng)制得。芳磺酸酯中應(yīng)用最多的是對甲苯磺酸酯（TsOR），常用于引入分子量較大的烴基。某些難以烴化的羥基（如螯合酚的烴化），可用芳磺酸酯進(jìn)行烴化。例如鯊肝醇的合成。一、氧原子上的烴化環(huán)氧乙烷屬小環(huán)化合物，容易開環(huán)，在酸或堿的作用下，能和分子中含有活潑氫的化合物（如醇、酚、胺、活性亞甲基、芳環(huán)等）反應(yīng)得到烴化產(chǎn)物，在被烴化的原子上引入羥乙基，所以這類反應(yīng)又稱為羥乙基化反應(yīng)。在酸或堿的催化下，環(huán)氧乙烷很容易開環(huán)，在醇的氧原子上引入羥乙基，反應(yīng)條件溫和，速度快。酸催化時屬于反應(yīng)，堿催化時屬于反應(yīng)。3．環(huán)氧乙烷為烴化劑一、氧原子上的烴化（二）酚的O-烴化1．烴化劑（1）鹵代烴為烴化劑酚的酸性比醇強(qiáng)，在堿性條件下與鹵代烴反應(yīng)，可生成芳基醚，收率高。常用的堿有氫氧化鈉(鉀)、碳酸鈉（鉀）。反應(yīng)可以在水中進(jìn)行，也可以在醇、丙酮、苯、甲苯、DMSO等溶劑中進(jìn)行。一、氧原子上的烴化（2）酯類為烴化劑硫酸二酯對酚羥基很易烴化，在氫氧化鈉水溶液中室溫即能順利進(jìn)行反應(yīng)。如消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生中間體（9）、抗精神病藥曲美托嗪中間體（10）的合成。

一、氧原子上的烴化（3）環(huán)氧乙烷類烴化劑環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下與酚羥基反應(yīng)，環(huán)氧環(huán)開裂，然后在過量堿存在下，β-氯代醇脫去氯化氫生成新的環(huán)氧乙烷環(huán)狀化合物。例如治療前列腺疾病的藥物萘哌地爾中間體（11）的合成。一、氧原子上的烴化2．位阻及螯合對烴化的影響螯合酚螯合酚的烴化一、氧原子上的烴化3．多元酚的選擇性烴化課堂互動上述化合物（13）若要在α-位烴化，可采用什么方法？一、氧原子上的烴化二、氮原子上的烴化反應(yīng)1．鹵代烴為烴化劑2．酯類為烴化劑3.環(huán)氧乙烷類烴化劑4．其他烴化劑1.鹵代烴為烴化劑鹵代烴與氨、胺反應(yīng)可以在氮原子上引入烴基，得到伯、仲、叔胺，但由于氨及胺分子中含有多個活潑氫，易得混合物?？赏ㄟ^選擇烴化劑種類、原料配比、反應(yīng)溶劑、添加劑等分別制備伯、仲、叔胺。

二、氮原子上的烴化反應(yīng)①NH3與鹵代烴反應(yīng)

由于NH3的三個氫原子都可以被烴基所取代，生成伯、仲、叔胺及季胺鹽的混合物，所以采用大大過量的NH3與鹵代烴反應(yīng)，可抑制生成的伯胺的進(jìn)一步烴化，而主要得伯胺。如：（1）伯胺的制備二、氮原子上的烴化反應(yīng)反應(yīng)式特點酸性水解一般需要劇烈條件用水合肼水解效果好鹵代烴范圍廣②Gabriel合成二、氮原子上的烴化反應(yīng)③Dele′pine反應(yīng)

反應(yīng)式優(yōu)點

原料價廉易得缺點

應(yīng)用范圍不如Gabriel合成廣泛要求使用的鹵代烴有較高的活性課堂互動應(yīng)用至少三種方法合成，并比較各種方法的優(yōu)缺點。

二、氮原子上的烴化反應(yīng)（2）仲胺的制備當(dāng)伯胺與鹵代烴反應(yīng)物之一位阻大，或反應(yīng)物之一活性低時，產(chǎn)物較單一，主要得仲胺。二、氮原子上的烴化反應(yīng)烏爾曼反應(yīng)由于鹵代芳烴活性低，又有位阻，不易與芳伯胺反應(yīng)。但加入銅鹽作為催化劑，與無水碳酸鉀共熱，可生成二芳胺及其同系物，此反應(yīng)稱為烏爾曼反應(yīng)。

二、氮原子上的烴化反應(yīng)制備叔胺的常用的方法是鹵代烴與仲胺反應(yīng)。由于叔胺分子中不含有活潑氫，所以其制備較伯胺、仲胺簡單，產(chǎn)物也較單一。如抗組胺藥物曲吡那敏中間體（21）的合成。（3）叔胺的制備二、氮原子上的烴化反應(yīng)2.酯類為烴化劑

（1）硫酸酯為烴化劑氨基氮原子的親和活性大，容易與硫酸二酯反應(yīng)，生成氮烴化產(chǎn)物。二、氮原子上的烴化反應(yīng)案例分析

案例：由黃嘌呤合成咖啡因與可可豆堿分析：黃嘌呤(a)分子中有三個可被烴化的氮原子，其中N5和N7的堿性強(qiáng)，在近中性條件下可被烴化；N1

上的氫有一定的酸性，中性條件下不易被烴化，只能在堿性條件下被烴化。因此，在不同的pH條件下，可得到兩種不同的產(chǎn)物，分別為咖啡因（b）和可可堿(c)。二、氮原子上的烴化反應(yīng)（2）芳磺酸酯及其他酯類烴化劑芳磺酸酯對N的烴化容易，常用于引入大的烴基，或較難反應(yīng)的情況。如：二、氮原子上的烴化反應(yīng)3.環(huán)氧乙烷類烴化劑

環(huán)氧乙烷衍生物與胺的反應(yīng)，開環(huán)規(guī)律與氧原子在堿性條件下的羥烴化反應(yīng)類似，胺從位阻小的一側(cè)進(jìn)攻，生成仲醇類化合物，如抗高血壓藥萘哌地爾（24）的合成。二、氮原子上的烴化反應(yīng)4．其他烴化劑（1）還原烴化醛或酮在還原劑存在下，與氨、伯胺、仲胺反應(yīng)，在氮原子上引入烴基的反應(yīng)稱為還原烴化反應(yīng)。常用烴化劑有催化氫化、金屬鈉和乙醇、鋅粉、金屬負(fù)氫化物、以及甲酸等。其中以催化氫化和甲酸還原應(yīng)用最多。二、氮原子上的烴化反應(yīng)（2）烯烴類烴化劑（3）醇類烴化劑二、氮原子上的烴化反應(yīng)三、碳原子上的烴化反應(yīng)1．芳烴的烴化2．羰基化合物α位的C-烴化3．烯丙位、芐位的C-烴化4．炔烴的烴化1．芳烴的C-烴化:Friedel-Crafts反應(yīng)（1）反應(yīng)機(jī)理F-C烴化反應(yīng)是碳正離子對芳環(huán)的親電取代反應(yīng)。其過程如下：三、碳原子上的烴化反應(yīng)①烴化試劑最常用的烴化試劑是鹵代烴（RX），其活性既取決于R的結(jié)構(gòu)，又取決于X的性質(zhì)。相同X，不同結(jié)構(gòu)R的活性次序為：當(dāng)R相同，鹵原子不同時，RX的活性次序為RF﹥RCl﹥RBr﹥RI。（2）主要影響因素三、碳原子上的烴化反應(yīng)②芳烴的結(jié)構(gòu)當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時，反應(yīng)容易。會減小催化劑的活性。當(dāng)芳環(huán)上含有吸電子基時，反應(yīng)必須在強(qiáng)烈的條件下才能進(jìn)行。苯環(huán)上烴基的空間結(jié)構(gòu)對引入烴基是數(shù)目有很大影響。三、碳原子上的烴化反應(yīng)③催化劑常用的催化劑為Lewis酸和質(zhì)子酸。一般Lewis酸的催化活性大于質(zhì)子酸，其活性次序為質(zhì)子酸的活性次序為三、碳原子上的烴化反應(yīng)當(dāng)芳烴本身為液體時，如苯，可以過量使用，既可作反應(yīng)物又兼作溶劑；當(dāng)芳烴為固體時，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶劑；對酚類化合物，則可用醋酸、石油醚、硝基苯以及苯作溶劑。

④溶劑三、碳原子上的烴化反應(yīng)（3）烴基的異構(gòu)化如在三氯化鋁存在下，1-氯丙烷與苯反應(yīng)得到正丙苯和異丙苯的混合物。異構(gòu)化產(chǎn)物的比例與反應(yīng)溫度、催化劑的活性及用量等有關(guān)。一般情況下，反應(yīng)溫度越高，催化劑活性越強(qiáng)、用量越大，越容易異構(gòu)化。三、碳原子上的烴化反應(yīng)（4）烴基的定位當(dāng)芳環(huán)上引入的烴基不止一個時，烴化的位置與反應(yīng)條件（如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、催化劑的強(qiáng)弱等）有關(guān)。一般情況下，在較緩和的反應(yīng)條件下，引入烴基的位置遵循親電取代反應(yīng)的規(guī)律；在較強(qiáng)烈的反應(yīng)條件下，容易得到較多的不規(guī)則產(chǎn)物。三、碳原子上的烴化反應(yīng)2．羰基化合物的α位C-烴化（1）反應(yīng)原理三、碳原子上的烴化反應(yīng)

①堿和溶劑反應(yīng)常用的堿是醇鈉（RONa），R不同時，堿性也不同。不同醇鈉的堿性順序為：（2）主要影響因素若采用醇鈉則選相應(yīng)的醇做溶劑；對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，則在苯、甲苯、二甲苯或石油醚等溶劑中加入氫化鈉或金屬鈉，等生成碳負(fù)離子后再進(jìn)行烴化。三、碳原子上的烴化反應(yīng)活性亞甲基上有兩個活潑氫原子，可單烴化或雙烴化，要視活性亞甲基化合物與鹵代烴的活性大小和反應(yīng)條件而定?；钚詠喖谆衔镌谧銐蛄康膲A和烴化劑存在下可以發(fā)生雙烴化。②被烴化物的結(jié)構(gòu)與烴化劑三、碳原子上的烴化反應(yīng)例如：丙二酸二乙酯的烴化反應(yīng)丙二酸二乙酯在醇鈉存在下與溴丙烷反應(yīng)，當(dāng)三者的摩爾量比為1:1:1時，主要得到單取代物；當(dāng)醇鈉和溴乙烷過量時，則得到雙取代物。三、碳原子上的烴化反應(yīng)若引入兩個不同的伯烴基時，則先引入較大的伯烴基，再引入較小的伯烴基。若引入的烴基一個是伯烴基一個是仲烴基時，則先引入伯烴基，再引入仲烴基。若引入的兩個烴基都是體積較大的仲烴基，改用活性較大、空間位阻較小的氰乙酸乙酯，反應(yīng)能夠順利進(jìn)行。③引入烴基的次序三、碳原子上的烴化反應(yīng)3．烯丙位、芐位的C-烴化烯丙位、芐位碳原子上的氫，能與強(qiáng)堿作用生成相應(yīng)的碳負(fù)離子，可與不同的親電性烴化劑進(jìn)行C-烴化反應(yīng)。例如：

課堂互動合成苯巴比妥中間體α-乙基-α苯基丙二酸二乙酯時，應(yīng)該采用丙二酸二乙酯還是苯乙酸乙酯為原料，為什么？三、碳原子上的烴化反應(yīng)4．炔烴的烴化例如長效避孕藥18-甲基炔諾酮中間體