哮喘COPD的診治新進展

哮喘/COPD的診治新進展

正常纖毛的狀態(tài)和結構COPD纖毛表現(xiàn)哮喘的纖毛表現(xiàn)支氣管炎的纖毛表現(xiàn)炎癥粘液纖毛功能受損，導致炎癥的惡性循環(huán)細菌感染或感染加劇粘液纖毛清除功能及結構受損分泌物流變學與性質病理性變化通氣不良及分泌物受阻粘液淤積粘液表面酸堿度改變哮喘的定義

支氣管哮喘

是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的

慢性氣道炎癥，在易感者中此種炎癥可引起反復發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和/或咳嗽等狀，多在夜間和/或凌晨發(fā)生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的通氣受限，但可部分地自然緩解或經治療緩解，此種癥狀還伴有氣道反應性增高。正常人的呼吸道哮喘患者的呼吸道,嗜曙紅細胞肥大細胞過敏原Th2細胞哮喘發(fā)病機制血管舒張新血管形成血漿滲出水腫嗜中性粒細胞粘液腺分泌過多增生痰栓巨噬細胞支氣管痙攣肥大/增生膽堿能反射上皮脫落上皮下纖維化激活感覺神經激活神經BarnesPJ(2001)氣道炎癥---多種炎性細胞參與氣道炎癥：嗜酸細胞，中性粒細胞，肥大細胞，淋巴細胞；---活化的炎性細胞數量在哮喘患者甚至在較穩(wěn)定和無癥狀患者的氣道中都有增加；---嗜酸細胞是最重要的炎性細胞之一

抗炎治療是控制哮喘的關鍵糖皮質激素結構細胞。。。。。炎癥細胞嗜酸性細胞Ｔ-淋巴細胞肥大細胞巨噬細胞

樹突狀細胞上皮細胞內皮細胞氣道平滑肌腺體細胞因子炎癥介質

滲漏

２受體

腺體分泌

數量（凋亡）

細胞因子

數量

細胞因子

數量

哮喘長期管理目標(2002年GINA)最少或沒有癥狀，包括夜間癥狀最少的哮喘發(fā)作沒有因急診去看病或去醫(yī)院最低限度地需要快速緩解藥物2激動劑治療體力活動和運動不受限肺功能接近正常最少或沒有藥物副作用

哮喘的嚴重度分級（2002年GINA）

第Ⅰ級間歇發(fā)作*出現(xiàn)癥狀小于每周1次；*短暫加重；*夜間哮喘癥狀每月小于2次；*PEF或FEV1大于/等于80%預計值、PEF變異率小于20%＊治療：不需藥物治療哮喘的嚴重度分級（2002年GINA）第Ⅱ級輕度持續(xù)*癥狀大于/等于每周1次，但小于每天1次；*加重可影響活動和睡眠、夜間哮喘癥狀大于每月2次；*PEF或FEV1大于/等于80%預計值，PEF變異率20-30%Ⅱ級輕度持續(xù)哮喘的治療每天控制用藥（≦500ugBDP或相當劑量激素）其他治療選擇緩釋茶堿或色甘酸鈉或白三烯拮抗劑哮喘的嚴重度分級（2002年GINA）第Ⅲ級中度持續(xù)*每日有癥狀；*加重影響活動和睡眠；*夜間哮喘癥狀大于每周1次；*PEF或FEV1大于60%，小于80%預計值，PEF變異率大于30%Ⅲ級中度持續(xù)哮喘的治療每天控制用藥其他治療選擇吸入激素（200-1000–吸入激素(200-1000ugBDPugBDP或相當劑量）加或相當劑量）加緩釋茶堿長效吸入

2激動劑-吸入激素(200-1000ugBDP

或相當劑量）加長效口服

2激動劑-吸入激素(200-1000ugBDP

或相當劑量）加白三烯拮抗劑

-吸入激素(>1000ugBDP或相當劑量）哮喘的嚴重度分級（2002年GINA）第Ⅳ級重度持續(xù)*每天有癥狀；*哮喘頻繁加重；*夜間癥狀頻繁；*體力活動受限；*PEF或FEV1小于60%預計值，PEF變異率大于30%Ⅳ級重度持續(xù)哮喘的治療每天控制用藥吸入激素（>1000ugBDP或相當劑量）加吸入型長效

2受體激動劑其他藥物治療必要時可加以下一種或多種藥物：緩釋茶堿白三烯拮抗劑長效口服

2受體激動劑口服激素COPD的定義

COPD是以氣道不完全可逆性氣流受限為特征的疾病。氣流受限通常是漸進性的，并且伴有肺部對有毒顆粒或氣體的異常的炎癥反應。COPD并不包括導致不可逆性氣流受限的其他疾病，如：支氣管擴張癥、肺囊性纖維化、肺結核或哮喘，除非這些病與COPD重疊存在。慢性支氣管炎肺氣腫COPD氣流阻塞支氣管哮喘132465COPD內涵示意圖正常氣道和肺組織COPD的氣道和肺組織COPD的發(fā)病機理COPD的特征是累及氣道、肺實質以及肺血管的慢性炎癥肺蛋白酶和抗蛋白酶的失衡以及氧化應激是COPD發(fā)病的另外兩個重要途徑吸入有害顆粒和氣體（吸煙可導致炎癥和直接損害肺組織）其他的危險因素蛋白酶蛋白酶抑制劑T淋巴細胞（CD8+）吸煙

O2/H2O2/HO肺泡巨噬細胞嗜中性粒細胞化學趨動因子白介素（IL-8）

白三烯（LTB4）嗜中性粒細胞嗜中性細胞彈性蛋白酶組織蛋白酶基質金屬蛋白酶-抗胰蛋白酶缺乏SLP1TIMPS肺泡壁破壞（肺氣腫）粘液分泌亢進（慢性支氣管炎）COPD的發(fā)病機制吸煙煙霧巨噬細胞多形核細胞氧自由基鐵一氧化氮氧化作用增強宿主防御異常（感染分泌亢進）抗蛋白酶作用鈍化（彈性蛋白酶毒性作用）抗氧化劑缺乏（谷胱甘肽，維生素E，C）脂類過氧化作用（

F2-活化性前列腺素）炎癥（

IL-8TNF-）DNA損傷（8-OH-脫氧烏苷）NF-KB活化COPD

COPD的病理學在中央氣道（r﹥2—4mm)、外周氣道（r﹤2mm）、肺實質以及肺血管均可發(fā)現(xiàn)COPD特征性的病理學改變氣道：氣道壁反復損傷、修復→結構重構、瘢痕形成→管腔狹窄、固定的氣道阻塞肺實質：表現(xiàn)為小葉中央型肺氣腫（包括呼吸性細支氣管的擴張和破壞）肺血管：以血管壁增厚為特征COPD的病理生理粘液過度分泌→纖毛功能異?！鷼饬魇芟蕖尾窟^度充氣→氣體交換異?！蝿用}高壓、肺心病粘液過度分泌和纖毛功能異常導致慢性咳嗽和咳痰COPD的流行病學

死亡率：WHO估計2000年全球約274萬人死于COPD---COPD在大城市是第四位的死亡原因，在農村則為

第一位

的死亡原因（中國）---COPD是第四位的死亡原因（美國）

發(fā)病率：WHO（90年）：男性9.34/1000，女性7.33/1000---90年COPD：男性26.20/1000，女性23.70/1000（中國）2000年中國主要死亡原因死因1.惡性腫瘤2.腦血管病3.心臟病4.呼吸系病5.損傷和中毒6.消化系病...構成比（%）27.2320.8116.4912.776.693.37

COPD危險因素宿主接觸基因（遺傳性〆1-抗胰蛋白酶缺乏）氣道高反應性肺發(fā)育異常

吸煙或被動吸煙職業(yè)粉塵和化學物質感染社會經濟狀態(tài)COPD的診斷中年發(fā)病癥狀緩慢進展長期吸煙史運動時氣促肺功能：不可逆性氣流受限COPD的診斷關鍵

慢性咳嗽開始為間歇性或持續(xù)性，后進展為全天性咳嗽偶在夜間咳嗽慢性咳痰任何形式呼吸困難進行性持續(xù)性活動后加重呼吸道感染后加重危險因素接觸吸煙或被動吸煙職業(yè)性粉塵和化學物質來源于烹調和燃料的煙霧COPD的鑒別診斷哮喘充血性心力衰竭支氣管擴張肺結核閉塞性毛細支氣管炎泛細支氣管炎氣道內膜病變

COPD與哮喘的臨床特點（一）COPD哮喘發(fā)病年齡中年早年，經常在兒童期病情變化緩慢進展每日變化較大危險因素長期吸煙史哮喘家族史癥狀表現(xiàn)運動時氣促多在夜間和清晨發(fā)作，可同時出現(xiàn)過敏性鼻炎和/或濕疹肺功能大部分不可逆大部分可逆COPD與哮喘的臨床特點（二）

COPD哮喘血象中性粒細胞↑嗜酸性粒細胞↑氣道高反應性無有對β2激動劑反應弱強對糖皮質激素反應無（90%患者）有COPD嚴重程度分級（2002年GOLD）分級特征0：危險期慢性咳嗽、咳痰

正常肺功能

I：輕度COPD慢性咳嗽、咳痰

FEV1/FVC<70%，

FEV1

80%的預計值II：中度COPD慢性咳嗽、咳痰、氣促

FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1為預計值的30%～80%

III：重度COPD慢性咳嗽、咳痰伴呼吸困難

FEV1/FVC<70%預計值

FEV1<30%預計值，或FEV1<50%預計值加上呼吸衰竭的臨床征象有效的COPD處理目標

（2002年GOLD）*防止疾病進展*緩解癥狀*改善運動能力*改善健康狀態(tài)*預防和治療并發(fā)癥*防治急性加重*降低死亡率COPD穩(wěn)定期的治療（一）病人教育（二）藥物治療

1，支氣管舒張劑2，免疫刺激劑，多價疫苗；

3，增強a1-抗胰蛋白酶4，抗生素

5，粘液溶解劑6，抗氧化劑

7，血管舒張劑8，呼吸興奮劑

9，中醫(yī)中藥（三）非藥物治療

1，康復治療

2，氧療

3，輔助通氣

4，手術治療病人教育：幫助病人戒煙的策略(5A)1詢問(ASK)系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)所有吸煙者2忠告(ADVISE)力勸每個吸煙者停止吸煙3評價(ASSESS)判斷每個吸煙者是否愿意停止吸煙4幫助(ASSIST)幫助病人戒煙。給病人制定戒煙方案，提供咨詢，提供社會支持或幫助病人獲得社會支持，推薦適宜病人應用藥物治療，提供輔導材料。5安排(ARRANGE)當面或通過電話制定隨訪計劃穩(wěn)定期COPD中支氣管舒張劑應用支氣管舒張劑是COPD癥狀治療的中心首選吸入療法針對個體選擇β2激動劑、抗膽堿能藥物（愛全樂、可必特）、茶堿或聯(lián)合用藥可按需/規(guī)則給藥長效支擴劑使用更方便聯(lián)合用藥可提高療效和降低副作用（可必特）COPD的迷走神經調節(jié)BarnesPJ(1999)CNS神經節(jié)C纖維A纖維氣道刺激物呼吸道粘膜迷走神經ACh副交感神經節(jié)AChACh粘膜下腺體炎性細胞Ach--乙酰膽堿COPD患者氣道神經末梢暴露,氣道刺激物及炎癥介質均會激活迷走神經興奮,在COPD氣道中，很少有引起支氣管收縮的介質釋放，迷走神經張力可能是唯一的可逆因素，這也能解釋為什么M受體阻斷劑的支氣管舒張作用比其他支擴劑強的原因。正常COPD迷走張力迷走神經乙酰膽堿抗膽堿能藥物阻力與半徑4成反比正常氣道有一定的膽堿能張力，使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對抗膽堿能藥物有輕微反應。在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力對氣道阻力會產生更大的效應。相對而言，抗膽堿能藥物就會產生更大的支氣管舒張效果。在COPD，膽堿能張力可能是氣道狹窄的主要可逆因素。-PeterJ.Barnes“Theoreticalaspectsofanticholinergictreatment”膽堿能張力為COPD氣道狹窄主要可逆因素抗膽堿能藥物阻斷副交感神經釋放乙酰膽堿乙酰膽堿激活氣道膽堿能受體鳥苷酸環(huán)化酶釋放催化GTP轉變成cGMP增加了cGMP含量刺激肥大細胞脫顆粒支氣管平滑肌痙攣增加粘液分泌不經過GTP－直接擴張支氣管加重炎癥支氣管舒張ACHACHACHACH支氣管收縮抗膽堿能的作用機理M受體阻斷劑的優(yōu)點與不足優(yōu)點:

是唯一可以減低氣道迷走神經張力的支氣管舒張劑，支氣管舒張作用最強

維持時間長安全性高,對心血管影響小

長期使用無耐藥性不足:起效時間略慢于β2受體激動劑推薦:是ATS，ERS等呼吸學會的COPDGUIDELINE推薦的第一線用藥，并推薦規(guī)則使用交感神經釋放去甲腎上腺素去甲腎上腺素激活

-腎上腺素能受體腺苷酸環(huán)化酶釋放催化ATP轉變成cAMP增加了cAMP含量抑制肥大細胞脫顆粒松弛支氣管平滑肌增強粘液的清除功能抑制炎癥支氣管舒張

2激動劑的作用機理

2激動劑的優(yōu)缺點

優(yōu)點：起效快

長效激動劑有抗炎作用不足:不能減低COPD氣道迷走神經張力

快速耐受性反跳性支氣管收縮

心血管系統(tǒng)副作用大有增加支氣管對組胺，乙酰甲膽堿的敏感性的趨勢推薦：在使用M受體阻斷劑還不能完全解決問題時的有效補充,或與M受體阻斷劑一起聯(lián)合用藥

增強粘液的清除功能交感神經釋放去甲腎上腺素去甲腎上腺素激活

-腎上腺素能受體腺苷酸環(huán)化酶釋放催化ATP轉變成cAMP增加了cAMP含量抑制肥大細胞脫顆粒松弛支氣管平滑肌抑制炎癥支氣管舒張5‘-AMP(-)茶堿磷酸二酯酶茶堿的作用機理茶堿的優(yōu)缺點優(yōu)點：有舒張支氣管之外的作用.與M受體阻斷劑在COPD治療中有協(xié)同作用.不足：不能解決COPD氣道迷走神經張力異常增高的問題,舒張支氣管的作用弱于M受體阻斷劑及

2激動劑.