抗生素2-頭孢菌素

第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

（β-LactamAntibiotics）

一、基本結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

二、β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)理

三、青霉素類(lèi)

四、頭孢菌素類(lèi)

五、其他的β-內(nèi)酰胺抗生素

六、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

四、頭孢菌素類(lèi)

（一）頭孢菌素的一般特征1、來(lái)源：頭孢菌素（Cephalosporin）是由與青霉素近緣的真菌屬的頂頭孢菌產(chǎn)生的天然抗生素。有頭孢菌素C、P、N三種，其中頭孢菌素C的抗菌譜廣，毒性小，由此發(fā)展了一類(lèi)頭孢菌素抗生素。2、頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)：

D-α-氨基己二酸與7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA)所成的酰胺。

抗菌活性的基本母核：7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA），

34、優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：

過(guò)敏性低，不易發(fā)生交叉過(guò)敏；對(duì)酸對(duì)酶都較青霉素穩(wěn)定。

缺點(diǎn)：

抗菌效力低，口服不吸收。

交叉過(guò)敏性反應(yīng)的產(chǎn)生：

青霉素G中過(guò)敏原的主要抗原決定簇是青霉噻唑基；

頭孢菌素中過(guò)敏原的抗原決定簇是7位側(cè)鏈為主，而與母核以及3-位乙酰氧甲基關(guān)系不大。

（二）半合成頭孢菌素的發(fā)展概況第一代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌（包括耐藥金葡菌）作用強(qiáng)于第二、三代，對(duì)革蘭氏陰性菌作用差，臨床使用較多的是頭孢噻吩、頭孢唑啉（注射用），頭孢氨芐（口服）。第二代頭孢菌素對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性菌有明顯的抗菌作用，強(qiáng)于第一代弱于第三代。對(duì)綠膿桿菌無(wú)效，對(duì)酶非常穩(wěn)定。臨床常用頭孢孟多和頭孢呋辛。第三代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌、腸桿菌屬有較強(qiáng)的殺菌能力。臨床常用頭孢他啶，頭孢哌酮，頭孢曲松。第四代頭孢菌素抗菌作用很強(qiáng)，7-位上又具甲氧亞胺基團(tuán)，對(duì)酶的穩(wěn)定性強(qiáng)。對(duì)綠膿桿菌的作用強(qiáng)于第三代。作用特點(diǎn)：對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌（包括耐藥金葡菌）作用強(qiáng)于第二、三代，對(duì)革蘭氏陰性菌作用差，對(duì)酶穩(wěn)定性差臨床使用較多的是頭孢噻吩、頭孢唑啉（注射用），頭孢氨芐（口服）。第一代頭孢菌素作用特點(diǎn)：

抗革蘭氏陰性菌強(qiáng)于第一代，但抗革蘭氏陽(yáng)性菌比第一代低或接近。對(duì)酶非常穩(wěn)定;腎毒性低。

頭孢呋辛（cefuroxime)、頭孢孟多(cefamandole)。

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

側(cè)鏈具甲氧亞胺的結(jié)構(gòu)，甲氧基靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)形成空間位阻，阻止了酶的進(jìn)攻。

第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素：作用特點(diǎn)：

廣譜耐酶，抗革蘭氏陰性菌強(qiáng)于第二代，但抗革蘭氏陽(yáng)性菌反而不如第一代。對(duì)綠膿桿菌、沙雷桿菌有效結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

2-氨基噻唑同甲氧亞胺基結(jié)合作為7-位酰胺側(cè)鏈，成了一類(lèi)耐酶廣譜的氨噻肟頭孢菌素類(lèi)抗生素。主要藥物頭孢曲松（ceftriaxone）、頭孢哌酮（cefoperazone）

第四代頭孢菌素：

作用特點(diǎn)：

3-位季銨陽(yáng)離子增加了對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的穿透作用，抗菌作用很強(qiáng)，7-位上又具甲氧亞胺基團(tuán)，對(duì)酶的穩(wěn)定性強(qiáng)。對(duì)綠膿桿菌的作用強(qiáng)于第三代。

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

3-位乙酰氧以季銨雜環(huán)取代，7-位酰胺側(cè)鏈?zhǔn)前编邕螂拷Y(jié)構(gòu)，

（二）半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系

Ⅰ、7-酰胺基部分，一般說(shuō)，酰胺基部分是抗菌譜的決定性基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜，提高抗菌力

Ⅱ、7-α位的H

能影響對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，以甲氧基取代，形成的甲氧頭孢菌素對(duì)酶的穩(wěn)定性很強(qiáng)；

Ⅲ、S

對(duì)抗菌效力有影響，

Ⅳ、3-位取代基可影響藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)，也能提高抗菌效力。

第一代頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系：

（1）7-位酰胺側(cè)鏈引入親脂性基團(tuán)，噻吩、含氮雜環(huán)，同時(shí)在3-位上引入雜環(huán)，可增強(qiáng)抗菌活性，也可相應(yīng)擴(kuò)大抗菌譜；

（2）7-位酰胺側(cè)鏈α-位引入親水基團(tuán)，

—SO3H、—NH2、—COOH，可增強(qiáng)抗菌活性，增強(qiáng)對(duì)酶的穩(wěn)定性。

同時(shí)在3-位上連接—CH3、—Cl、和含氮雜環(huán)，不僅增強(qiáng)口服吸收，也可相應(yīng)擴(kuò)大了抗菌譜，對(duì)革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌有效。

如頭孢氨芐。構(gòu)效關(guān)系：

（3）頭孢菌素的7-位酰胺側(cè)鏈具順式-甲氧亞胺基-2-氨基噻唑基團(tuán)，

1）能提高對(duì)酶的穩(wěn)定性

2）能增強(qiáng)穿透革蘭氏陰性菌細(xì)菌外膜的脂多糖、磷脂外膜和脂蛋白層的能力，擴(kuò)大抗菌譜。

構(gòu)效關(guān)系：

（4）將側(cè)鏈甲氧亞胺中甲氧基上的H用各種羧酸基團(tuán)取代，得到了不同酰胺側(cè)鏈的氨噻肟，可避免產(chǎn)生交叉過(guò)敏反應(yīng)。如：

頭孢克肟（Cefixime）

頭孢他啶（Ceftazidine）

頭孢噻騰（Ceftibuten）

頭孢噻騰在所有的口服頭孢菌素中，具有最強(qiáng)的抗革蘭氏陰性菌的作用。構(gòu)效關(guān)系：

（5）3位改造，主要改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)

1）3-位乙酰氧以硫代雜環(huán)取代，如第一代的頭孢唑林，第二代的頭孢孟多、可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)對(duì)酶的穩(wěn)定性；

2）3-位乙酰氧甲基以甲基、Cl原子取代，可增強(qiáng)抗菌活性，增強(qiáng)口服吸收，如頭孢氨芐、頭孢羥氨芐，

3）3-位乙酰氧以酸性功能基的雜環(huán)取代，如頭孢曲松，3-位連有具酚羥基的含氮雜環(huán)，因酚羥基能與蛋白質(zhì)以氫鍵結(jié)合，可以形成血漿蛋白結(jié)合物，半衰期長(zhǎng)，是同代藥物頭孢噻肟半衰期的4倍，成為第三代長(zhǎng)效廣譜頭孢菌素。構(gòu)效關(guān)系：

（6）2-位羧基不能改變，它是抗菌活性基團(tuán)。

2-位羧基可以成酯，成酯后即為前藥，脂溶性增強(qiáng)，口服易吸收，體內(nèi)被酯酶水解后，才起到抗菌作用。因而作用時(shí)間延長(zhǎng)，得到第三代酯類(lèi)長(zhǎng)效頭孢菌素，如頭孢特倫酯。

（7）甲氧頭孢菌素具有高度的酶穩(wěn)定性。(四)頭孢菌素的合成

7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）為母核，在7-位或3-位上接上各種取代基。

7-ACA的獲?。?/p>

（1）頭孢菌素C裂解

1、亞硝酰氯法

2、硅酯法

（2）青霉素G擴(kuò)環(huán)硅酯法

合成設(shè)計(jì)思路：

頭孢菌素C的酰胺基能與PCl5作用，轉(zhuǎn)化生成偕氯亞胺，進(jìn)一步與醇作用生成偕亞胺醚，偕亞胺醚很容易水解，則側(cè)鏈生成D-α-氨基己二酸去除。但PCl5也可使頭孢菌素C分子中的羧基酰氯化，因此先將頭孢菌素C分子中的二個(gè)羧基，用三甲基氯硅烷酯化進(jìn)行保護(hù)，成為易除去的硅酯，（水解就可以去除，可與偕亞胺醚的水解同步進(jìn)行），然后與正丁醇作用。

思考：6-APA的制取是否可以用這一方法呢？

3、青霉素?cái)U(kuò)環(huán)法

利用青霉素將其五元環(huán)擴(kuò)為六元環(huán)，可得到3-位去乙酰氧，2-位羧基形成羧酸三氯乙酯的7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸三氯乙酯），這樣在7-位或3-位接上不同取代基就可獲取各種頭孢菌素。具體合成路線(xiàn)：

7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸三氯乙酯）

7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸三氯乙酯）

和7-ACA都是合成頭孢菌素的重要中間體。

思考：

合成頭孢氨芐應(yīng)以哪種中間體做原料呢？

鑒別反應(yīng)：β-內(nèi)酰胺環(huán)共同具有的鑒別反應(yīng)。

反應(yīng)原理：堿性溶液中頭孢氨芐中的β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂，碘氧化開(kāi)環(huán)物（頭孢噻嗪酸），形成碘離子而褪色。。該反應(yīng)原理可用來(lái)測(cè)定頭孢氨芐的含量。

如何測(cè)定：碘量法

頭孢氨芐還具有α-氨基酸的性質(zhì)，與茚三酮溶液呈顏色反應(yīng)。

茚三酮反應(yīng)：在0.1%茚三酮溶液浸過(guò)的干濾紙上，滴加試液，105℃加熱5分鐘，應(yīng)顯藍(lán)紫色斑點(diǎn)。五、非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素

（一）碳青霉烯類(lèi)（Carbapenems）1976年從鏈霉菌（StreptomycesCattlega）發(fā)酵液中分離得硫霉素（Thienamycin）。

結(jié)構(gòu)：母核為碳霉烯。優(yōu)點(diǎn)：

抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌如金葡菌、綠膿桿菌都有較強(qiáng)的作用，抗菌譜最廣的β-內(nèi)酰胺抗生素,對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)的抑制作用。

最低抑菌濃度MIC與最低殺菌濃度MB很接近.

缺點(diǎn)：

1）化學(xué)上為極不穩(wěn)定的兩性化合物。

2）體內(nèi)也不穩(wěn)定，被腎脫氫肽酶-1（DHP-1）催化降解（醇羥基轉(zhuǎn)換為羰基，失去活性）西司他丁是腎脫氫肽酶-1（DHP-1酶）的抑制劑，可同服。

3）不能口服。構(gòu)效關(guān)系：

1）4-位引入取代基形成空間位阻，增強(qiáng)對(duì)腎脫氫肽酶-1（DHP-1）的穩(wěn)定性，但抗菌活降低，

2）3-位引入亞胺基，化學(xué)穩(wěn)定性及體內(nèi)穩(wěn)定性增強(qiáng)。

通過(guò)這些部位的改造，得到