慢性乙肝防治指南解讀 - 2013

熱烈歡迎蒞臨參觀指導(dǎo)<慢性乙型肝炎防治指南>解讀—中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會聯(lián)合制訂鄭州金域臨床檢驗中心市場部一、病原學(xué)HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒2HBV感染過程一、病原學(xué)cccDNA-共價閉合環(huán)狀DNA3HBV基因組結(jié)構(gòu)一、病原學(xué)4HBV含4個部分重疊的開放讀碼框(ORF)，即：前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)前C區(qū)和基本核心啟動子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株P(guān)基因變異主要見于POL/RT基因片段。在LAM治療中，最常見的是YMDD變異為YIDD或YVDDS基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染,HBsAg陰性一、病原學(xué)5根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A-H八個基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是B和CIFN治療HBV應(yīng)答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定準(zhǔn)種：以一優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV一、病原學(xué)6全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群HBsAg陽性率為9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會傳染HBV；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實二、流行病學(xué)7免疫清除期非活動或

低復(fù)制期再活動期不治療

但應(yīng)檢測免疫耐受

需治療

不治療

但應(yīng)檢測

需治療

HBV攜帶者

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA+++

ALT–

肝活檢-三、自然史HBeAg(+)慢乙肝

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA++

ALT/AST+++

肝活檢+++HBeAg(-)慢乙肝

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA+

ALT++

肝活檢++非活動狀態(tài)

HBsAg攜帶者

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA-

ALT/AST-

肝活檢-8急性

HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化

5年病死率70-86%代償期肝硬化

5年病死率14-20%青少年和成人期

5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%

嬰幼兒期三、自然史9乙型肝炎疫苗預(yù)防-

自2005年6月，我國新生兒HBV疫苗接種完全免費-

乙肝疫苗接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒

和高危人群。全程共3針，按照0、1、6個月程序-

新生兒要求在出生后24hr內(nèi)接種。單用疫苗阻斷

母嬰傳播保護(hù)率87.8%，聯(lián)合

HBIG

保護(hù)率95-97%-

接種后有抗體應(yīng)答者保護(hù)效果一般至少持續(xù)12年四、預(yù)防10傳播途徑預(yù)防-大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對牙科器

械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒；

-嚴(yán)格防止醫(yī)源性傳播；進(jìn)行正確性教育；-對HBsAg陽性孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會四、預(yù)防11意外暴露HBV后預(yù)防-

血清學(xué)檢測：立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等，

并在3和6個月內(nèi)復(fù)查-

主動和被動免疫：如已接種過乙肝疫苗，且已知

抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理。如未

接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml

或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200-400IU，

并同時在不同部位接種第1針乙肝疫苗20

g，于1

和6個月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗各20

g四、預(yù)防12對患者和攜帶者的管理-

醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙肝患者時，應(yīng)按照傳

染病防治法及時向疾病預(yù)防控制中心

(CDC)

報告-

對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能獻(xiàn)血和

國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等)

以外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪-

乙肝患者和攜帶者的傳染性，主要取決于血液中

HBV

DNA水平，與血清ALT/AST或膽紅素水平無關(guān)四、預(yù)防13乙肝或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和/或HBVDNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染五、臨床診斷慢性

乙型肝炎隱匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化攜帶者

慢性HBV攜帶(耐受)非活動性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根據(jù)肝功能損害程度

分為輕度/中度/重度分為活動期/靜止期ALT正常14㈠慢性乙型肝炎-

HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV-DNA

和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)

升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變-

HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV-DNA

陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清

ALT持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變五、臨床診斷15㈡乙型肝炎肝硬化彌漫性纖維化

+

假小葉形成-

代償期肝硬化：

可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST

可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)-

失代償期肝硬化：

患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦

病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償五、臨床診斷16㈢攜帶者-

慢性HBV攜帶者：血清HBsAg和HBVDNA為陽性，

HBeAg或抗-HBe陽性，但

1

年內(nèi)連續(xù)隨訪

3

次以上

ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無異常-

非活動性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg

陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV

DNA檢測不到或低

于最低檢測限，1

年內(nèi)連續(xù)隨訪

3

次以上

ALT

均在

正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示

Knodell

肝炎活動

指數(shù)(HAI)＜4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微五、臨床診斷17㈣隱匿性慢性乙型肝炎-

血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBVDNA

陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴

有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性-

另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA陽性

外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性-

診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷五、臨床診斷18生化學(xué)檢查-

ALT、AST：一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最常用-

血清膽紅素(BIL)：通常與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)-

凝血酶原時間(PT)：反映肝臟凝血因子合成功能-

膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考-

白蛋白(ALB)：反映肝臟合成功能，A/G可作參考-

甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC六、實驗室檢查19輕度：病情較輕，癥狀不明顯或雖有癥狀、體征，但生化指標(biāo)僅1-2項輕度異常者中度：癥狀、體征、實驗室檢查在輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)肝炎癥狀，實驗室檢查血清ALT反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比例異常、丙種球蛋白明顯升高，凡白蛋白≤32g/L，膽紅素＞85.5

mol/L、凝血酶原活動度60%

-

40%三項檢測中有一項達(dá)上述程度者即可診斷為重度介紹：慢性病毒性肝炎的臨床分型20介紹：乙肝實驗室檢查異常程度參考指標(biāo)項目輕度中度重度ALT(IU/L)≤3×ULN3-10×ULN＞10×ULNBIL(

mol/L)17.1-34.234.2-85.5＞85.5ALB(g/L)≥3533-34≤32A/G1.5-1.31.2-1.0≤0.9

EP(%)≤2122-25＞26PTA(%)79-7170-6160-4021HBV血清學(xué)檢測-

HBV血清學(xué)標(biāo)志包括：HBsAg、抗-HBs、

HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc

IgM-

HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBsAg轉(zhuǎn)陰的同時抗-HBs轉(zhuǎn)陽-

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg轉(zhuǎn)陰的同時抗-HBe轉(zhuǎn)陽六、實驗室檢查22HBVDNA、基因型和變異檢測-

HBVDNA定性和定量檢測：反映病毒復(fù)制的情況-

HBV基因分型-

HBsAg耐藥突變株檢測六、實驗室檢查23可對肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行B超、電子計算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別

診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病

情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病

變?nèi)鏗CC等七、影像學(xué)診斷24慢性乙型肝炎肝組織病理學(xué)特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死(PN)肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化八、病理學(xué)診斷25介紹：H

&

E染色病理切片中度慢性乙型肝炎肝腺泡內(nèi)炎癥較明顯，

界面炎癥向腺泡內(nèi)發(fā)展

成P-P橋和P-V-P橋肝小葉PPV中央靜脈肝細(xì)胞索門管區(qū)26介紹：慢性肝炎炎癥活動度(G)分級標(biāo)準(zhǔn)級匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)HAI積分0無炎癥無炎癥01匯管區(qū)炎癥

變性及少數(shù)壞死灶1-32輕度碎屑樣壞死變性，點、灶狀壞死4-83中度碎屑樣壞死變性，壞死重，或見橋形壞死9-124重度碎屑樣壞死橋形壞死范圍廣累及多個小葉，小葉結(jié)構(gòu)失常13-1827介紹：慢性肝炎纖維化程度(S)分期標(biāo)準(zhǔn)期纖維化程度HAI積分0無01匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維化12匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留23纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化34肝硬化428慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關(guān)鍵九、治療的總體目標(biāo)29抗病毒治療的一般適應(yīng)證：①HBVDNA≥105拷貝/ml；HBeAg(-)者HBVDNA≥104拷貝/ml

②ALT≥2×ULN；如IFN治療，ALT≤10×ULN，TBIL＜2×ULN③ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死具有①并有②或③患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性且ALT異常也應(yīng)考慮抗病毒治療十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證30單項應(yīng)答-

病毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBVDNA檢測不到(PCR法)或

低于檢測下限，或較基線下降≥2log10-

血清學(xué)應(yīng)答：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)

換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換-

生化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT和AST水平恢復(fù)正常-

組織學(xué)應(yīng)答：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程

度改善達(dá)到某一規(guī)定值十一、抗病毒治療應(yīng)答31時間順序應(yīng)答-

初始或早期應(yīng)答：治療12周時的應(yīng)答-

治療結(jié)束時應(yīng)答：治療結(jié)束時的應(yīng)答-

持久應(yīng)答：治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上，

療效維持不變，無復(fù)發(fā)-

維持應(yīng)答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBVDNA檢

測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常十一、抗病毒治療應(yīng)答32時間順序應(yīng)答-

反彈：達(dá)到初始應(yīng)答，但在未更改治療情況下，

HBV-DNA

水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽

性，可有或無

ALT

升高。有時也指ALT和AST復(fù)常

后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除

由其他因素引起的ALT和AST升高-

復(fù)發(fā)：達(dá)到治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后

HBV-DNA

重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦指ALT和AST在停藥后再

度升高，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT和AST升高十一、抗病毒治療應(yīng)答33聯(lián)合應(yīng)答-

完全應(yīng)答(CR)：

HBeAg陽性慢性乙肝患者--治療后ALT恢復(fù)正常，

HBV-DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

HBeAg陰性慢性乙肝患者--治療后ALT恢復(fù)正常，

HBV-DNA檢測不出(PCR法)-

部分應(yīng)答(PR)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間-

無應(yīng)答(NR)：未達(dá)到以上應(yīng)答者十一、抗病毒治療應(yīng)答34干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素-

有下列因素可取得較好療效：①治療前高

ALT

水平；②HBV-DNA＜2×108

拷貝/ml；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝纖維化程度輕；⑦對治療依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染者。十二、干擾素治療35重組干擾素：IFN1b、IFN2a、IFN2b復(fù)合干擾素：C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成IFN)長效干擾素：PegIFN

-2a、(PegIFN

-2b)-

聚乙二醇化技術(shù)的優(yōu)點：保護(hù)以減少抗體、阻止

蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期-

派羅欣?(40KD)：有限分布，固定單一劑量給藥

佩樂能?(12KD)：廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量介紹：用于慢性乙型肝炎治療的干擾素36干擾素治療的監(jiān)測和隨訪-

治療前應(yīng)檢查：①生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；③病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基線狀態(tài)或者水平；④對中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓；⑤排除自身免疫性疾??；⑥尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測以排除妊娠十二、干擾素治療37干擾素治療的監(jiān)測和隨訪-

治療過程中應(yīng)檢查：

①開始治療后的第一個月應(yīng)每1-2周檢查

1

次血常規(guī)，以后每月檢查

1

次直至治療結(jié)束；②生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每

3

個月

1

次；③病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每

3

個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；④其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；⑤應(yīng)定期評估精神狀態(tài)

十二、干擾素治療38干擾素的不良反應(yīng)及其處理-

流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等-

一過性骨髓抑制：外周血中白細(xì)胞和血小板減少

如NEU絕對計數(shù)≤0.75×109/L，PLT＜30×109/L，應(yīng)停藥-

精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等癥狀-

干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病-

其他少見不良反應(yīng)：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等

十二、干擾素治療39干擾素治療的禁忌證-

絕對禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、

未戒斷的酗酒

/

吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性

疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療

前NEU計數(shù)＜1.0×109/L和PLT計數(shù)＜50×109/L-

相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、

既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血

壓、TBIL＞51

mol/L特別是以間接膽紅素為主者

十二、干擾素治療40拉米夫定(lamivudine)-

隨用藥時間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)-

在較大劑量時有一定腎毒性，主要為血清肌酐升

高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測恩替卡韋(entecavir)