制劑新技術(已打印,藥劑學)

第六章制劑新技術Dr.MeirongHuohuomeirong156@

1包合技術

inclusioncompounds固體分散技術

soliddispersions

微型包囊技術

microcapsules123本章內容2掌握包合物、固體分散物、微囊的概念和特點熟悉包合材料和包合方法、固體分散體的載體材料、制備方法及速釋、緩釋原理、微囊的制備技術了解包合物、固體分散體的驗證

學習目標3Chapter1InclusionCompounds第一節(jié)包合技術41.定義

一種主分子（host

molecule）（具有空穴結構）包合另一客分子（guestmolecule）（藥物）形成包合物（分子囊molecular

capsules）的技術。2.特點一、概述

提高藥物溶解度、溶出度、生物利用度提高藥物穩(wěn)定性

液體藥劑固體化（穩(wěn)定性、制劑開發(fā)范圍的擴大）防揮發(fā)

掩蓋不良氣味、降低藥物刺激性等53.分類：多分子包合物單分子包合物大分子包合物1）包合物結構硫脲、尿素、去氧膽酸、對苯二酚、苯酚等環(huán)糊精葡聚糖凝膠、沸石、硅膠、纖維素、蛋白質等6管狀包合物籠狀包合物層狀包合物2）包合物幾何形狀管狀籠狀層狀尿素、硫脲、環(huán)糊精、去氧膽酸等對苯二酚粘土、石墨、某些表面活性劑等7環(huán)糊精膽酸鹽蛋白質核酸淀粉纖維素衍生物等二、包合材料8（一）

環(huán)糊精（Cyclodextrin，CD，CYD）環(huán)糊精αβγ溶解度（%）14.51.8523.29

CD空穴內徑適合藥物包合前列腺素F2α三種不同的包合狀態(tài)10β-CD最為常用包合性好（空間結構決定）隨溫度升高溶解度增加（80℃達18.3%）毒性小，易代謝、吸收（可水解成葡萄糖）口服、注射，緩釋作用11（二）β-環(huán)湖精衍生物羥丙基甲基磺酸基葡萄糖基乙基丙基苯基1）親水性衍生物2）疏水性衍生物水溶性藥物的包合材料水溶性藥物的溶解度↓，緩釋性。難溶性藥物的包合材料難溶性藥物的溶解度↑121.物理作用力包合，多為單分子包合（等摩爾）2.客體分子（藥物）要求：碳原子數>5、稠環(huán)數<5、100～400分子量溶解度<1%、低熔點<250℃無機物不宜三、環(huán)糊精及其衍生物包合作用特點133.疏水性或非離解型藥物易進入CD疏水性空穴內包合物溶解度較?。粯O性藥物可嵌在CD空穴口的親水區(qū)包合物溶解度大。4.分子型易包合（比離子型）締合物難包（先解締合后包合）包合有競爭性（平衡時，藥物、溶劑等）14四、常用包合技術

飽和水溶液法

研磨法

冷凍干燥法

噴霧干燥法151.飽和水溶液法（大生產）一般制備工藝：即得CD飽和水溶液客分子藥物攪拌混合30min以上沉淀過濾有機溶劑洗凈除去未包合藥物溶劑應合適，否則包合率↓難溶藥物→少量溶劑溶解再加入弱酸弱堿藥物→pH調節(jié)

較高溫度制備CD包合溶液及包合，再冷卻，可促使析出包合物沉淀水中溶解度大的客分子，形成的包含物仍溶解在溶液中，加入一種有機溶劑，促使析出包合物沉淀162.研磨法（小試）一般制備工藝：如：維A酸、尼莫地平等干燥即得β-CD2～5倍量水混合研勻研磨至糊狀有機溶劑洗凈加藥物（可少量有機溶劑溶解）

低溫干燥干燥即得β-CD2～5倍量水混合研勻研磨至糊狀有機溶劑洗凈加藥物（可少量有機溶劑溶解）

低溫干燥173.冷凍干燥法一般制備工藝：包合物水溶液→冷凍干燥→有機溶劑洗滌→干燥

適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。184.噴霧干燥法一般制備工藝：

包合物水溶液→噴霧干燥→有機溶劑洗滌→干燥適用于難溶性、疏水性藥物19溶解度和溶出度測定（藥劑學）熱分析法（DSC，峰位移或消失）X-衍射（結晶性分析）四大光譜測定（FTIR、NMR等)五、包合物確證方法（手段）20DSC圖譜舉例

ibuprofenPhysicalmixtureofibuprofenandβ-CDβ-CD

ibuprofen-CDinclusioncomplex21Chapter2SolidDispersions

第二節(jié)固體分散技術221.定義

一、概述固體分散技術：將難溶性藥物高度分散（分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)）在另一固體載體（水溶性、難溶性、腸溶材料）中的新技術。232.特點：比表面↑↑→溶出速率和溶出度↑→吸收↑，AUC↑，F↑水溶性載體→溶出度↑（速釋）難溶性載體→釋放度↓（緩釋）腸溶載體→腸溶降低毒副作用（分散度高），提高穩(wěn)定性（包裹性）可進一步制備為片劑、膠囊等243.固體分散體類型固體溶液分子型共沉淀物

膠態(tài)或無定型簡單低共熔混合物微晶態(tài)

25無毒、無致癌性不與藥物發(fā)生反應、不影響主藥的化學穩(wěn)定性不影響藥效與含量測定能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、價廉易得。水溶性難(不)溶性腸溶性

二、載體材料理想條件分類26（一）水溶性載體材料1.聚乙二醇(PEG)熔點低55-60℃，具有良好的水溶性，溶于有機溶劑

PEG4000，6000，200002.聚維酮(PVP)無定形高分子聚合物，熔點較高，易溶于水和多種有機溶劑PVPK30，15，90

3.表面活性劑類多含聚氧乙烯基，可溶于水和有機溶劑

泊洛沙姆188(PluronicF68)

274.有機酸類易溶于水，不溶于有機溶劑，不適用于對酸敏感的藥物。枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等。

5.糖類與醇類水溶性強，分子中有多個羥基，可與藥物以氫鍵結合生成固體分散體，適合劑量小、熔點高藥物糖類：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等；醇類：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。

28（二）難溶性載體材料1.纖維素EC2.聚丙烯酸樹脂類EudragitE、RL、RS型等3.其他脂質材料：膽固醇、谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等

水微溶或慢溶的表面活性劑：硬脂酸鹽29（三）腸溶性載體材料1.纖維素類CAP、HPMCP（HP-50、HP-55）、CMEC2.聚丙烯酸樹脂類

Eudragit

L100（>pH6溶解）（II號）

Eudragit

S100（>pH7溶解）（III號）30（一）熔融法1.基本工藝

藥物用有機溶劑溶解→加入熔融載體→除溶劑→固化，稱為溶劑-熔融法。

三、常用制備技術高過飽和態(tài)，多個膠態(tài)晶核迅速形成，藥物高度分散劇烈攪拌下迅速冷卻固化或不銹鋼板驟冷固化2.特點：工藝簡單、方便、經濟；藥物：對熱穩(wěn)定載體：熔點低、不溶于有機溶劑，如PEG、枸櫞酸、糖類等載體→熔融→加藥物(粉碎)載體+藥物(粉碎)→加熱熔融

→一定溫度下放置變脆→粉碎過篩31（二）溶劑法1.基本工藝

載體+藥物+溶劑→加熱溶解→蒸去溶劑（突然冷卻效果好）→藥物載體同時析出→粉碎過篩氯仿、95％乙醇、無水乙醇、丙酮、異丙醇等2.特點藥物：對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)載體：能溶于水或多種有機溶劑、熔點高、對熱不穩(wěn)定，如PVP、半乳糖、甘露醇、膽酸類等。溶劑殘留，工藝較煩瑣、成本高、易轉晶等除去溶劑若采用噴霧（冷凍）干燥法，則稱溶劑-噴霧（冷凍）干燥法32（三）

研磨法1.基本工藝：借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵結合，形成固體分散體。

2.特點：載體：MCC、PVP、PEG、乳糖等研磨一定時間長短因藥物而異機械損耗大，分散體不均勻，效率差33制備過程中需注意事項：1）宜用于劑量小的藥物一般載體材料的質量應為藥物的5-20倍，即藥物質量占5％-20％

；分散體中液態(tài)組分一般<10%載體量↑→藥物分散以微晶→無定型→分子型存在；2）貯存過程易發(fā)生“老化”→溶出度↓→AUC↓→F↓主要原因：轉晶或晶體長大（粗化）一般采用加速“老化”（40～50℃放置5～7天）后定質標34

藥劑學方法：溶解度和溶出度測定

電鏡觀察

分析手段：熱分析X-衍射I