抗生素與健康

抗生素與健康2023年3月，北京一著名醫(yī)院收治了一名一般的咳嗽患者，盡管醫(yī)生給他用了多種類(lèi)型的抗生素，依然沒(méi)能挽回他年輕的生命。細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)覺(jué)，病人體內(nèi)感染的病菌對(duì)多種抗生素均耐藥。醫(yī)生分析，這是因?yàn)殚L(zhǎng)久不合理使用抗生素造成的后果——因?yàn)樗幸环N尤其的生活習(xí)慣。患者每天在單位食堂吃飯，顧慮單位食堂不潔凈，可能會(huì)有某些細(xì)菌在里面，所以每次吃完飯都要吃?xún)闪？股兀刻斐?，日積月累，最終就出了問(wèn)題。耐藥性國(guó)內(nèi)每年有20萬(wàn)人死于藥物不良反應(yīng)其中的40％死于抗生素濫用講課內(nèi)容抗生素定義抗生素發(fā)展歷程抗生素的分類(lèi)及作用機(jī)制抗生素的污染現(xiàn)狀抗生素的健康危害

抗生素定義抗生素（antibiotics）是由微生物（涉及細(xì)菌、真菌、放線菌屬）或高等動(dòng)植物在生活過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類(lèi)次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)液中提取物以及用化學(xué)措施合成或半合成的化合物。用途簡(jiǎn)介抗生素此前被稱(chēng)為抗菌素，實(shí)際上它不但能殺滅細(xì)菌而且對(duì)霉菌、支原體、衣原體等其他致病微生物也有良好的克制和殺滅作用，近年來(lái)一般將抗菌素改稱(chēng)為抗生素。對(duì)由病毒引起的炎癥無(wú)效。微生物原核細(xì)胞型真核細(xì)胞型非細(xì)胞型病毒真菌細(xì)菌螺旋體支原體立克次體衣原體放線菌多數(shù)為非致病微生物，少數(shù)為致病性微生物真菌構(gòu)造圖鄧叔群真菌青霉菌細(xì)菌構(gòu)造圖艾滋病毒抗生素的發(fā)展歷程瘟疫、戰(zhàn)爭(zhēng)與災(zāi)荒——人類(lèi)生存的三大威脅。瘟疫——強(qiáng)烈致病微生物引起。大災(zāi)后必有大疫。曹植《說(shuō)疫氣》：癘氣流行，家家有僵尸之痛，室室有號(hào)泣之哀。或闔門(mén)而殪yì，或覆族而喪。王粲在《七哀詩(shī)》：“……出門(mén)無(wú)所見(jiàn)，白骨蔽平原。路有饑婦人，抱子棄草間。顧聞號(hào)泣聲，揮涕獨(dú)不還?！粗硭捞帲文軆上嗤?？’驅(qū)馬棄之去，不忍聽(tīng)此言。……”1.像羊群一樣地死亡著—雅典大瘟疫—1/4居民死亡2.多種瘟疫集體暴發(fā)——安東尼瘟疫—死亡500萬(wàn)3.世界第一次大規(guī)模鼠疫——查士丁尼瘟疫4.肆虐三百年，死亡近兩億——?dú)W洲黑死病5.史上最大的種族殺——滅絕印第安人的天花6.肆虐兩個(gè)世紀(jì)的——黃熱病7.無(wú)法估計(jì)的損失——霍亂橫行（19世紀(jì)）8.20世紀(jì)人類(lèi)的噩夢(mèng)——西班牙大流感—4000萬(wàn)9.戰(zhàn)爭(zhēng)的幫兇——俄國(guó)斑疹傷寒—300萬(wàn)人10.仍在肆虐的瘟疫——瘧疾—全球100萬(wàn)人人類(lèi)歷史上十大傳染病死亡事件20世紀(jì)40年代此前，人類(lèi)一直未能掌握一種能高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物。當(dāng)初若某人患了肺結(jié)核，那么就意味著此人不久就會(huì)離開(kāi)人世。科研人員進(jìn)行了長(zhǎng)久探索。抗生素的發(fā)展歷程1928年9月15日，英國(guó)著名細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明發(fā)覺(jué)青霉素,成為醫(yī)藥領(lǐng)域最偉大的貢獻(xiàn)之一?？股氐陌l(fā)展歷程英國(guó)病理學(xué)家弗洛里和生物化學(xué)家錢(qián)恩分離提純青霉素。

1945年三者共同榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這種新的藥物對(duì)控制傷口感染非常有效。到1944年，藥物的供給已經(jīng)足夠治療第二次世界大戰(zhàn)期間全部參戰(zhàn)的盟軍士兵。青霉素與傷口感染一戰(zhàn)：生病和負(fù)傷死亡>

戰(zhàn)死人數(shù);蘇俄的國(guó)內(nèi)戰(zhàn)爭(zhēng)：紅軍戰(zhàn)死30萬(wàn)，生病而亡138萬(wàn)；二戰(zhàn)：戰(zhàn)死人數(shù)>

生病死和負(fù)傷死人數(shù)。1944年瓦克斯曼(Waksman)發(fā)覺(jué)鏈霉素，1952年取得諾貝爾獎(jiǎng)。金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等。抗生素的發(fā)展歷程抗生素迅速崛起，對(duì)人體的安全性不斷提升—藥物發(fā)展的神話1958年，謝漢(N.C.Sheehan)合成了6-氨基青霉烷酸，于是開(kāi)辟了生產(chǎn)半合成抗生素的道路。經(jīng)過(guò)一二十年的發(fā)展，頭孢菌素一代、二代、三代出現(xiàn)，如今，以青霉素、頭孢菌素為主體的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素已成為最主要的化學(xué)治療劑?？股氐陌l(fā)展歷程抗菌藥物的分類(lèi)及作用機(jī)理RNA合成克制喹諾酮類(lèi)利福霉素類(lèi)核酸合成克制胞質(zhì)膜克制多粘菌素

BDNA合成克制磷霉素頭孢菌素類(lèi)頭霉素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

麥迪霉素

紅霉素氯霉素蛋白質(zhì)合成克制細(xì)胞壁合成克制四環(huán)素類(lèi)氨基糖苷類(lèi)

青霉素類(lèi)

氨芐青霉素

鄰氯青霉素抗菌藥物的作用機(jī)制喹諾酮類(lèi)萬(wàn)古霉素利福平大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素四環(huán)類(lèi)、大觀霉素、氨基糖苷類(lèi)多粘菌素類(lèi)磺胺類(lèi)甲氧芐啶美國(guó)醫(yī)事總署1979年刊登一項(xiàng)主要申明說(shuō)：我們對(duì)傳染病的研究總算能夠告一段落了。目前最主要的事就是好好地研究癌癥和心血管疾病。一醫(yī)用二畜用及水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)三制藥工業(yè)廢水抗生素的污染現(xiàn)狀近5年的不完全統(tǒng)計(jì)，上海、武漢、杭州、重慶、成都等大城市每年藥物使用的總費(fèi)用中，抗生素約占30%～40%，一直居全部藥物的首位。上述城市抗生素的使用費(fèi)用達(dá)成了1.4億～1.7億元不等；1999年我國(guó)喹諾酮類(lèi)抗生素產(chǎn)量為2547噸；德國(guó)1994年的醫(yī)用抗生素總用量約為1831噸，其中青霉素約624噸；我國(guó)目前的抗生素用量是美國(guó)抗生素用量的100倍。一醫(yī)用抗生素污染臨床抗生素的濫用相當(dāng)嚴(yán)重?fù)?jù)WHO調(diào)查顯示，目前我國(guó)住院患者抗生素藥物使用率高達(dá)80%，其中使用廣譜抗生素和聯(lián)合使用兩種以上抗生素的占58%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%的國(guó)際水平。而家庭自備抗生素的也已達(dá)80%。據(jù)報(bào)道，廣州一早產(chǎn)兒對(duì)頭孢、泰能、馬斯平、復(fù)興達(dá)等七種抗生素都有耐藥性；我國(guó)約有5

000萬(wàn)～8

000萬(wàn)殘疾人，1/3是聽(tīng)力殘疾，其中60%～80%的致聾原因與使用過(guò)氨基糖苷類(lèi)抗生素有關(guān)。臨床抗生素的濫用相當(dāng)嚴(yán)重在全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾病、感染性腹瀉、麻疹、艾滋病、結(jié)核病占85%以上，而引起這些疾病的病原體對(duì)一線藥物的耐藥性幾乎是100%。濫用抗生素諸多現(xiàn)象中醫(yī)務(wù)人員對(duì)使用抗生素缺乏正確認(rèn)識(shí)是不可忽視的一方面。適應(yīng)征掌握不嚴(yán)，選用廣譜抗菌藥物偏多；聯(lián)合用藥過(guò)多；預(yù)防性用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)；不注重病原學(xué)檢驗(yàn)，藥敏試驗(yàn)過(guò)少；不了解藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在給藥劑量、途徑、間隔時(shí)間等不規(guī)范操作等。濫用抗生素諸多現(xiàn)象中醫(yī)務(wù)人員對(duì)使用抗生素缺乏正確認(rèn)識(shí)是不可忽視的一方面?！窨股厥褂靡⒁鈩┝亢线m，療程應(yīng)足夠劑量過(guò)小—輕易產(chǎn)生耐藥性劑量過(guò)大—毒副作用療程過(guò)短—易使疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為慢性療程過(guò)長(zhǎng)—易產(chǎn)生菌群失調(diào)，繼發(fā)真菌感染使用抗生素的普遍原則根據(jù)2023年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年消耗的抗生素總量中，有90%被用于食用動(dòng)物，每年約有12000噸和900噸抗生素分別被用于食用動(dòng)物的飼料添加劑和治療用藥；我國(guó)每年有6000噸抗生素用于飼料添加劑，占全球抗生素飼料添加劑使用量的50%；二畜用及水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)利用于水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的抗生素主要有磺胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素、甲砜氯霉素、氟甲喹、氟苯尼考和制霉菌素等；中國(guó)每年生產(chǎn)的諾酮類(lèi)抗生素，其中有二分之一被蟹場(chǎng)、蛇場(chǎng)、烏龜場(chǎng)、黃鱔場(chǎng)等養(yǎng)殖業(yè)用掉。水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用的抗生素至少有75%會(huì)進(jìn)入水體并在底泥中形成蓄積性污染；二畜用及水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)抗生素被動(dòng)物吸收后,可分布于體內(nèi)各個(gè)部分，也可經(jīng)過(guò)泌乳、產(chǎn)蛋而進(jìn)入乳、蛋中,而在肉、蛋、乳等動(dòng)物產(chǎn)品中殘留,殘留的抗生素經(jīng)過(guò)一般的食品烹飪措施不能完全使其分解,從而對(duì)人產(chǎn)生毒副作用。二畜用及水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)二畜用及水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)多寶魚(yú)風(fēng)波為何抗生素被大量利用

于畜牧業(yè)和水產(chǎn)業(yè)？減弱胃腸內(nèi)有害微生物，克制、殺死致病菌，增強(qiáng)抗病能力，以防禽畜病瘟；使動(dòng)物腸壁變薄，有利于養(yǎng)分的滲透和吸收，提升飼料利用率；增進(jìn)食欲，同步刺激動(dòng)物腦下垂體分泌激素，增進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育，從而加緊增重速率。經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使二畜用及水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)牛奶的抗生素殘留及危害目前我國(guó)一般奶牛場(chǎng)中奶牛乳腺炎的患病率在30%左右局部用藥肌肉或靜脈注射抗生素的殘留長(zhǎng)久以來(lái)，中外治療奶牛乳腺炎的藥物只有青霉素、鏈霉素等抗生素抗生素的劑量增大，殘留越來(lái)越多造成抗生素治療效果降低針對(duì)牛奶中抗生素殘留的措施及存在問(wèn)題歐美國(guó)家數(shù)年前即以法規(guī)禁止抗生素殘留超限量的牛奶上市（對(duì)青霉素類(lèi)藥物殘留的限量為千萬(wàn)分之4-10左右）2023年9月我國(guó)農(nóng)業(yè)部公布了《無(wú)公害食品生鮮牛乳》行業(yè)原則：抗生素不得檢岀。2023年上六個(gè)月的一項(xiàng)檢測(cè)顯示，目前我國(guó)市場(chǎng)上居然有50%左右的牛奶存在抗生素殘留超標(biāo)。檢測(cè)儀器的敏感度限制監(jiān)管部門(mén)未注重，抗生素危害宣傳有待加強(qiáng)利益驅(qū)動(dòng)，往往在奶牛生病服藥期間依舊給牛奶企業(yè)送奶美國(guó)每年因奶牛患乳腺炎造成的損失達(dá)20億美元，全世界每年的損失達(dá)100億美元，更有學(xué)者估計(jì)全世界損失高達(dá)350億美元。成藥過(guò)程所產(chǎn)生的廢水具有多種難降解的生物毒性物質(zhì)和較高濃度的活性抗生素，它們對(duì)廢水生化處理中微生物的生長(zhǎng)有很強(qiáng)的克制作用；生產(chǎn)過(guò)程中廢水排放的不連續(xù)性及濃度波動(dòng)較大等特點(diǎn)，使抗生素生產(chǎn)廢水極難降解。三醫(yī)院、制藥工業(yè)廢水一般毒性作用過(guò)敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)細(xì)菌耐藥性菌群失調(diào)健康危害一般毒性作用磺胺類(lèi)藥物可引起腎損害；氯霉素能夠造成再生障礙性貧血;鏈霉素、慶大霉素能夠引起藥物性耳聾等；當(dāng)牙齒在發(fā)育礦化期間應(yīng)用了四環(huán)素類(lèi)藥物造成牙齒顏色變化或伴有程度不同的牙釉質(zhì)發(fā)育障礙。過(guò)敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)某些抗菌藥物能使易感的個(gè)體出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，這些藥物涉及青霉素、四環(huán)素、磺胺類(lèi)藥物以及某些氨基糖苷類(lèi)抗生素等（青霉素過(guò)敏）。它們具有抗原性,刺激機(jī)體內(nèi)抗體的形成,造成過(guò)敏反應(yīng),嚴(yán)重者可引起休克，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)血壓下降、皮疹、喉頭水腫、呼吸困難等嚴(yán)重癥狀。菌群失調(diào)在正常條件下，人體腸道內(nèi)的菌群因?yàn)樵跀?shù)年共同進(jìn)化過(guò)程中與人體能相互適應(yīng)，不同菌群相互制約而維持菌群平衡，某些菌群能合成B族維生素和維生素K以供機(jī)體使用。平衡紊亂，菌群失調(diào)，從而造成長(zhǎng)久的腹瀉、引起維生素缺乏、繼發(fā)感染等反應(yīng)，造成對(duì)人體的危害。

應(yīng)用抗菌藥物治療細(xì)菌感染性疾病時(shí)，病原菌對(duì)抗菌藥物由敏感變?yōu)椴幻舾校率汞熜Ы档突蛑委熓〉默F(xiàn)象。細(xì)菌耐藥性

細(xì)菌耐藥性日本、美國(guó)、德國(guó)、法國(guó)和比利時(shí)學(xué)者研究證明,在乳、肉和動(dòng)物臟器中都存在耐藥菌株。當(dāng)這些食品(如肉餡、牛肉調(diào)味醬等)被人食用后,耐藥菌株就可能進(jìn)入消費(fèi)者消化道內(nèi)。耐藥因子的轉(zhuǎn)移是在人的體內(nèi)進(jìn)行的,但至今為止,具有耐藥性的微生物怎樣經(jīng)過(guò)動(dòng)物性食品遷移到人體內(nèi)而對(duì)人體健康產(chǎn)生危害的問(wèn)題還未得到處理。1943年—青霉素大規(guī)模上市第四年—耐藥菌：金黃色葡萄球菌。1950年代—?dú)W美發(fā)生耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染—世界大流行—5000萬(wàn)人感染—死亡50多萬(wàn)。青霉素耐藥：1994年—6.6％的患者對(duì)青霉素治療完全沒(méi)有反應(yīng)；1992年—13300人死于耐抗生素菌株的感染。2023年—加州，鏈球菌性肺炎的痰液進(jìn)行細(xì)菌敏感性試驗(yàn)—抵抗青霉素細(xì)菌達(dá)成30%—耐藥菌群中的30%為高度耐藥。青霉素非敏感型肺炎鏈球菌（PNSP）耐藥率為20%-80%—造成頭孢菌素活性喪失—增長(zhǎng)了氟喹喏酮類(lèi)的使用—肺炎鏈球菌對(duì)氟喹喏酮類(lèi)耐藥的增長(zhǎng)。喹諾酮類(lèi)耐藥率已經(jīng)達(dá)60%-70%。

全球關(guān)注的高耐藥多重耐藥菌

多重耐藥結(jié)核分枝桿菌MDR-TB

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MRSA

萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌VRSA

萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌VRE（VREF）（萬(wàn)古霉素耐藥屎腸球菌）青霉素耐藥肺炎鏈球菌PRSP

三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科陰性桿菌樣本編號(hào)耐熱大腸菌群密度（cfu/100ml）分離菌株數(shù)耐藥菌株數(shù)（耐藥率％）多重耐藥菌株數(shù)（多重耐藥率％）12.8×10699（100）9（100）22.8×1061515（100）15（100）32.4×1061515（100）15（100）43.6×10499（100）9（100）52.1×1031414（100）14（100）不同水樣分離菌株耐藥與多重耐藥情況細(xì)菌為何會(huì)產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌產(chǎn)生抗生物質(zhì)人類(lèi)提取這種抗生物質(zhì)制成抗生素細(xì)菌被抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生滅活酶或變化代謝途徑以求生存人類(lèi)開(kāi)發(fā)新抗生素細(xì)菌不斷受到選擇壓力抗生素與細(xì)菌不斷在新基礎(chǔ)上相互作用細(xì)菌自我保護(hù)自然界抗生現(xiàn)象抗生素治療細(xì)菌感染發(fā)揮抗菌作用細(xì)菌對(duì)所接觸抗生素產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌不斷發(fā)生基因突變發(fā)展耐藥性細(xì)菌發(fā)展為高耐藥菌與多重耐藥菌

細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶滅活抗生素。細(xì)菌降低外膜通透性阻止或降低抗生素進(jìn)入菌體。細(xì)菌增強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)把進(jìn)入菌體的抗生素泵出菌體外。細(xì)菌變化靶位蛋白，如產(chǎn)生親和力極低的青霉素結(jié)合蛋白（PBP-2a）不與抗生素結(jié)合?？股啬褪苄缘暮蠊l(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)在感染的檢驗(yàn)成果出來(lái)之前，“猜測(cè)最合用”的治療措施會(huì)失敗，以致病人的情況惡化；某些感染沒(méi)有抗生素治療；更多的衛(wèi)生保健費(fèi)用需要更多的調(diào)查和研究；需要使用愈加昂貴的，有毒副作用的抗菌藥；昂貴的隔離衣保護(hù)下護(hù)理，隔離病人，各項(xiàng)程序等。治療的費(fèi)用超出某些第三世界國(guó)家的支付能力治療的費(fèi)用超出了貧困階級(jí)的承受范圍十年此前，在印度新德里，傷寒能用三種便宜的藥物治愈。十年此前，志賀氏細(xì)菌性痢疾的流行能用很便宜地磺胺甲基異惡唑控制。治療一種因多重耐藥性細(xì)菌感染的肺結(jié)核患者的費(fèi)用是一般細(xì)菌感染的患者的一百倍。在20世紀(jì)90年代早期，紐約市需要花費(fèi)近10億美元來(lái)控制多重耐藥性細(xì)菌性肺結(jié)核的流行。肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥調(diào)查；廣州17%，高于國(guó)內(nèi)15%的平均水平；廣州小朋友耐藥率更高達(dá)50%。小朋友是濫用抗生素最大受害者肝臟功能的損害氨基糖苷類(lèi)—耳聾和腎損害喹諾酮類(lèi)—小朋友軟骨氯霉素—骨髓克制和小朋友灰色綜合征正常菌群的破壞—降低小朋友機(jī)體抵抗力—二重感染增長(zhǎng)引起人體過(guò)敏的機(jī)會(huì)—小朋友哮喘病的增多小朋友是濫用抗生素最大受害者

加速耐藥性出現(xiàn)的社會(huì)原因貧困地域藥物的不足量使用造成了耐藥性的發(fā)展病人支付不起全程的藥物治療低原則的和偽劣的藥物缺乏治療效果富裕國(guó)家濫用藥物造成了耐藥性的發(fā)展病人提出，而衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)都會(huì)立即滿足食品生產(chǎn)中抗菌藥的過(guò)量使用全球化，旅游和貿(mào)易的增長(zhǎng)使得耐藥性的細(xì)菌譜系不久傳播到各個(gè)角落，也愈加增進(jìn)了耐藥性的發(fā)展。醫(yī)院：用高檔抗生素“撒大網(wǎng)撈小魚(yú)”藥店：賣(mài)處方藥不用看處方患者：頭痛腦熱都會(huì)自用抗生素藥廠：一窩蜂生產(chǎn)抗生素其他原因抗生素使用誤區(qū)病毒引起的炎癥—病毒性感冒麻疹、腮腺炎、傷風(fēng)、流感等咽喉炎、上呼吸道感染者誤區(qū)一：抗生素=消炎藥誤區(qū)二：越貴的抗生素越能“殺”細(xì)菌每種抗生素都有本身的特征，優(yōu)勢(shì)劣勢(shì)各不相同；紅霉素：軍團(tuán)菌和支原體感染的肺炎；碳青霉烯類(lèi)和三代頭孢菌素對(duì)此無(wú)效。藥種類(lèi)越多不良反應(yīng)發(fā)生率越高；合用5種藥物為4.2%；6-10種為7.4%；11-15種為24.2%；16-20種為40.0%；21種以上為45.0%。誤區(qū)三：抗生素用的種類(lèi)越多，越有效誤區(qū)四：廣譜抗生素優(yōu)于窄譜抗生素原則：能用窄譜的不用廣譜，能用低檔的不用高級(jí)的，用一種能處理問(wèn)題的就不用兩種，輕度或中度感染一般不聯(lián)合使用抗生素。在沒(méi)有明確病原微生物時(shí)能夠使用廣譜抗生素，假如明確了致病的微生物最佳使用窄譜抗生素。誤區(qū)