嬰兒痙攣癥治療的中國(guó)專家共識(shí)最終版

嬰兒痙攣癥治療的中國(guó)教授共識(shí)現(xiàn)狀與意義發(fā)病率約：0.2~0.5/1000活產(chǎn)兒危害：死亡（1/3在3歲前，1/2在10歲前）視聽(tīng)障礙（1/3-1/2）MR（71-90%）精神障礙（28%）1年內(nèi)其他類(lèi)型癲癇（50-60%）lranJChildNeurol.2023SummerVol8No3臨床現(xiàn)狀：激素、氨己烯酸、雷帕霉素...治療選擇的變異度（2023ANS調(diào)查）

激素治療ACTH、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍

歐美：因ATCH的經(jīng)濟(jì)承擔(dān)2023,QuertcorInc,increasethecostofACTHargetintheUnitedStatesfromApproximately$2023to$80,000fora1-monthtreatmentcourseintravenousmethylprednisolone$200中國(guó)：ACTH斷貨與供貨不足問(wèn)題

TheNeurologist2023;16;69-75激素治療ACTH:42%-87%Corticosteroids：29%-70%約三分之一的患者治療后會(huì)再次痙攣發(fā)作再次的激素治療仍可能起效治療判斷：腦電圖的變化可作為IS治療效果評(píng)估的主要指標(biāo)之一，將治療后的腦電圖的變化和痙攣發(fā)作控制情況相結(jié)合來(lái)評(píng)估將更有利于對(duì)預(yù)后的判斷Epilepsia.2023;51;2175-2189激素治療---ACTH對(duì)于原發(fā)性或隱源性的IS患兒，ACTH作為一線用藥優(yōu)于其他用藥劑量預(yù)療程：全世界沒(méi)有一種統(tǒng)一的原則20~150U/㎡.d,或者25~40U/d,療程可達(dá)2周~12周2023年Cochrane協(xié)作網(wǎng)公布了有關(guān)IS治療的最新系統(tǒng)評(píng)價(jià)經(jīng)過(guò)Meta分析三個(gè)有關(guān)ACTH治療IS的RCT得出：不論是痙攣控制、癲癇發(fā)作率還是高峰節(jié)律紊亂緩解率，高劑量與低劑量組ACTH均無(wú)差別TheCochraneLibrary2023(6);1-69.ACTH日不同劑量的療效與安全性探討納入患兒數(shù)：200（2023-2023年）劑量療效比較：（1）73.9%（2-4IU/kg/day）52.7%（1.1-1.9IU/kg/day）23.5%（1 IU/kg/day）（p<0.01）（2）74.7%（2-3IU/kg/day）70%（3.1-4IU/kg/day）（p=0.78）二組副反應(yīng)無(wú)差別ACTH增到28天改善24%EffectivenessandSafrtyofDifferentOnce-DailyDosesofAdrenocorticotropicHormoneforinfantile

激素治療---ACTH推薦意見(jiàn)推薦ACTH作為IS治療首選一線用藥推薦ACTH的治療劑量為25-40IU/dACTH提議療程為2周，根據(jù)臨床治療反應(yīng)情況可延長(zhǎng)至4周提議治療開(kāi)始后2~3周進(jìn)行治療效果評(píng)估，內(nèi)容應(yīng)涉及痙攣控制和高度率的改善假如治療2~3周后不能使痙攣發(fā)作和高度失率改善或消失，則應(yīng)考慮換藥或加藥結(jié)束ACTH治療后，應(yīng)予以口服潑尼松1.5~2mg/kg,頓服，逐漸減量，激素總療程2~3月定時(shí)檢測(cè)激素治療的可能性副反應(yīng)，如：電解質(zhì)紊亂，高血壓，骨質(zhì)疏松，感染等激素治療---其他激素沒(méi)有證據(jù)表白潑尼松龍與ACTH療效相同目前覺(jué)得激素（e.g.ACTH，潑尼松龍）療效高于VGBUKISS2023潑尼松龍（40mg/d）與ACTH治療效果相當(dāng)，并優(yōu)于氨己烯酸，而且其激素的副作用明顯降低高劑量靜脈注射甲基潑尼松龍（20mg/kg.d）與ACTH、氨己烯酸治療效果相當(dāng)JchildNeurol,2023,27(10);1284-1288.中-高劑量潑尼松龍VS低-中劑量的ACTH療效：隨機(jī)、單盲、平行試驗(yàn)（SLCTR/2023/010）（早期評(píng)價(jià)及長(zhǎng)久評(píng)價(jià)）2月-2歲：ACTH40-60IU/dVS潑尼松龍40-60mg/d2周：潑尼松龍（10.45+/-2.65）VSACTH（3045+/-2.67）（p<0.01）

3月：潑尼松龍（64.6%）VSACTH（38.8%）（p=0.01）6月：潑尼松龍（58.3%）VSACTH（44.9%）（p=0.19）

12月：潑尼松龍（56.2%）VSACTH（40.8%）（p=0.13）12月時(shí)的復(fù)發(fā)率無(wú)差別（p=0.1）PedialNeurol2023PedialNeurol2023高劑量VS一般劑量潑尼松龍：開(kāi)放性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT01575639）63人，隨機(jī)分配，治療第14天評(píng)價(jià)潑尼松龍（4mg/kg/day）VS（2mg/kg/day）高劑量VS一般劑量（51.6%vs25%，p=0.03）副反應(yīng)無(wú)差別

EpilepsyRes2023中國(guó)小朋友高劑量的潑尼松的有效性和耐受性研究期限：2023-2023年：20例強(qiáng)的松：40mg/day，2周16例（80.0%）2周時(shí)痙攣完全控制；13例（65.0%）7周痙攣完全控制12例高度失率完全緩解；7例部分緩解2-14月隨訪：最短11天-最長(zhǎng)14月的痙攣控制（spasm-freeinterval）6例復(fù)發(fā)（35.3%）副反應(yīng)Cushing征：15例（75.0%），激素8例（40.0%），昏睡3例（15.0%），高血壓3例（15.0%），感染8例（40.0%）Zhong,Jian-Min-etalBrainDev2023激素治療---其他激素推薦意見(jiàn)當(dāng)無(wú)ATCH提供時(shí)，應(yīng)選用其他皮質(zhì)激素替代，涉及口服潑尼松或潑尼松龍以及以及甲基潑尼松龍靜脈注射推薦劑量：潑尼松或潑尼松龍4mg/kg.d,分2次服用，2周后緩減；甲基潑尼松龍20mg/kg.d靜脈滴注，連續(xù)三天后改口服潑尼松激素總療程;2~3個(gè)月內(nèi)逐漸減停治療效果應(yīng)于開(kāi)始治療2~3周內(nèi)進(jìn)行評(píng)估，涉及痙攣控制和高度失律的改變假如治療2~3周后不能使痙攣發(fā)作和高度失率改善或消失，則應(yīng)考慮換藥或加藥定時(shí)檢測(cè)激素治療的可能性副反應(yīng)，如：電解質(zhì)紊亂，高血壓，骨質(zhì)疏松，感染等抗癲癇藥---氨己烯酸VGB:Europesincethelate1980s:Canadasince1994:2023FDA批準(zhǔn)用于治療ISFDAapprovedVGBforuseininfantilespasmsandasadd-ontherapyforrefractoryseizures.國(guó)外多種指南及教授共識(shí)推薦為治療IS的一線用藥，尤其是對(duì)于結(jié)節(jié)性硬化的患者，氨己烯酸則為首選用藥ACTHVSACTH+VGB:隨機(jī)、多中心、開(kāi)放試驗(yàn)102醫(yī)院（Australia[3],Germany[11],NewZealand[2],Switzerland[3],UK[83]）,377例早期診療的患兒，入組前不超出7天強(qiáng)的松龍10mg4次/天或肌注tetracosactidedepot0.5mg（40IU）onalternatedayswithorwithoutVGB100mg/kg/天Safetyandefffectivenessofhormonaltreatmentversushormonaltreatmentwithvigabatrinforinfantilespasms(ICISS);arandomised,multicentre,open-labeltrialLancetNeurol2023ACTHVSACTH+VGB:隨機(jī)、多中心、開(kāi)放試驗(yàn)

激素+VGB（186），激素（191）治療14-42天無(wú)痙攣發(fā)作；激素+VGB133（72%）；激素108（57%）（difference15.0%,95%CL5.1-24.9,p=0.002）嚴(yán)重副反應(yīng)需要住院33例（16例激素；17例激素+VGB）癲癇性藥物治療證據(jù)不充分：VPA,NZP,LEV,ZNS,TPM等（LevelU）2023ANS研究：1個(gè)meta分析，9個(gè)RCT,21個(gè)前瞻性研究，24個(gè)回憶性研究妥泰、左乙拉西坦、唑尼酰胺、丙戊酸、苯二胺族類(lèi)作為IS的潛在治療藥物ClinNeuropharmacol2023EfficacyofTreatmentforInfantileSpasms;ASystematicReview癲癇藥物---推薦意見(jiàn)抗癲癇藥（如：托吡脂、左乙拉西坦、丙戊酸等）可作用于激素治療無(wú)效的IS,或作為前期激素治療的序貫治療托吡脂用于痙攣控制的劑量能夠超出常規(guī)推薦劑量，根據(jù)個(gè)體治療反應(yīng)逐漸滴定，超出常規(guī)治療量時(shí)，應(yīng)做好家庭知情告知苯二氮卓類(lèi)（如氯硝西泮）可作為其他治療方案無(wú)效的IS的備選治療或添加治療其他藥物---維生素B6可能經(jīng)過(guò)影響谷氨酸脫羧酶進(jìn)而增進(jìn)GABA合成，也可能參加5-羥色胺，多巴胺，膽堿能系統(tǒng)而達(dá)成治療作用大多數(shù)報(bào)道的文件起源于日本詳細(xì)藥物劑量跨度范圍非常大：10~300mg/kg/d2023年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)和小朋友神經(jīng)病學(xué)會(huì)的IS治療提議中明確提出維生素B6的有效率與自然緩解率一致國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)覺(jué)，維生素B6對(duì)于治療IS有效，且對(duì)于維生素B6治療反應(yīng)的患者預(yù)后很好BrainDev,2023,33(9);783-789Epilepsia,2023,45(2);103-108.Neurology,2023,62(10):1668-1681.其他藥物---維生素B6推薦意見(jiàn)一旦考慮診療IS，在激素治療準(zhǔn)備過(guò)程中，提議予以靜脈維生素B6100mg/kg/d治療，3-5天如治療有效，應(yīng)進(jìn)一步做病因評(píng)估，并按攝影應(yīng)病因做進(jìn)一步處理如治療無(wú)效，應(yīng)盡早使用激素等相應(yīng)方案其他藥物---mTOR拮抗劑雷帕霉素可克制TORC1/PS6通路的體現(xiàn)，從而降低痙攣的發(fā)作評(píng)率及減輕認(rèn)知損傷雷帕霉素對(duì)于痙攣的控制呈劑量依賴性，而且對(duì)于認(rèn)知功能有保護(hù)作用，盡管克制該通路并不能減輕其他癲癇發(fā)作類(lèi)型在隱源性IS模型中雷帕霉素對(duì)于痙攣的控制無(wú)效，證明了雷帕霉素治療癥狀性IS的獨(dú)特作用，以及IS與其他癲癇類(lèi)型不同的發(fā)病機(jī)制Neurobiologyofdisease.2023.43(2);322-329CurrNeurolNeurosciRep,2023,12(4);410-418其他藥物---mTOR拮抗劑推薦意見(jiàn)提議mTOR拮抗劑（如雷帕霉素）僅作為結(jié)節(jié)性所致嬰兒痙攣的輔助治療雷帕霉素、依維莫司是標(biāo)簽外用藥，提議使用前做好知情告知提議在有血藥濃度檢測(cè)條件下考慮使用，用藥同步做血藥濃度檢測(cè)雷帕霉素推薦劑量：1mg/d/㎡負(fù)荷量3mg/d/㎡，每天一次，推薦有效血藥濃度范圍為5~10mg/ml依維莫司推薦劑量：2.5mg-10mg/d,每天一次，常規(guī)劑量：5mg/d/㎡定時(shí)檢測(cè)mTOR克制劑治療的有關(guān)副作用：口炎、感染、皮疹、非感染性肺炎等

其他藥物---ACTH+MgSO4OneClassIIIrandomized,open-labelstudy(n=38)ACTH+MgSO4vsACTH(63.2%vs42.1,p=0.003)推薦意見(jiàn)鑒于目前沒(méi)有可反復(fù)性的試驗(yàn)或臨床大宗使用的證據(jù)，不作為常規(guī)使用，但對(duì)于常規(guī)治療方案無(wú)效的患兒，僅可作為嘗試ZoulPetalClinicalTherapeutics2023,32(4);692-700生酮飲食約64%的IS患兒開(kāi)始生酮治療6個(gè)月后，其痙攣發(fā)作頻繁降低達(dá)50%以上，但1/3的患兒出現(xiàn)了不同程度的治療有關(guān)副作用，Lee等研究發(fā)覺(jué)KD可將對(duì)于氨己烯酸和妥泰耐藥的IS患兒治療有效率提升了10%約翰霍普金斯醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)始針對(duì)初始的IS患兒進(jìn)行KD治療。Kossoff教授研究發(fā)覺(jué)，經(jīng)過(guò)生酮飲食治療TSC患者6個(gè)月，可使92%患者的發(fā)作降低50%以上，67%患者的作作能降低90%以上，42%的患者能完全控制發(fā)作BrainDev,2023,35(8);821-826.Neuroligist,2023,16(2);69-75KD對(duì)高難治性癲癇性痙攣的治療有限性高難治性癲癇性痙攣highlyrefractoryepilepticspasms22例：痙攣起病年齡中位值5.2月（IQR2.0-9.0），開(kāi)始KD治療的中位年齡起病后24.6月（12.5-38.7）

僅2例對(duì)KD完全反應(yīng)(Limitedefficacy)Seizure2023KD早期治療的益處回憶性分析：115例(GroupA58例；GroupB57例Infants<1.5years(GroupA)children>1.5years(GroupB)無(wú)發(fā)作率：GroupAvsGroupB（3月：34.5%vs19%）；（6月：32.7%vs17.5%）；（12月：30.6%vs3.9%）<9月（n=42）,6,12無(wú)發(fā)作率和保持率更高Theketogenicdietininfants-AdvantagesofearlyuseEpilepsyRws2023KD治療難治性癲癇痙攣前瞻性病例研究20例：15例病因未明，3例HIE，，1例無(wú)腦回，1例STXBP1突變3月治療緩解，70%（95%CL48-86）降低>50%;降低>90%20%（95%CL7-42）在3月；22%（95%CL8-46）在6月，（95%CL17-59）在12月治療3月全部照顧者均反應(yīng)生活質(zhì)量的提升；94%在6月，82%在12月KetogenicdietefficacyinthetreatmentofintractableepilepticspasmsPediatrNeurol2023生酮飲食---推薦意見(jiàn)對(duì)于ATCH和AED治療失敗的IS應(yīng)盡早進(jìn)行生酮飲食評(píng)估當(dāng)ACTH不可取得時(shí)或患者拒絕接受激素、AEDs治療時(shí)，也可選用KD治療根據(jù)患兒詳細(xì)情況選擇經(jīng)典生酮或改良Atkins飲食方案判斷KD無(wú)效至少需要觀察3~6個(gè)月，對(duì)無(wú)痙攣發(fā)作者應(yīng)至少維持KD二年，然后逐漸降低脂肪百分比并過(guò)渡至正常飲食定時(shí)親密隨訪，檢測(cè)生酮飲食治療的可能有關(guān)副作用外科手術(shù)術(shù)式涉及：皮質(zhì)切除、病灶切除、大腦半球切除、功能性纖維離斷術(shù)、迷走神經(jīng)電刺激等。有文件報(bào)道，耐藥性IS的外科手術(shù)治療有效率可達(dá)65%，而且顱內(nèi)埋藏電極腦電圖（iEEG）能使IS手術(shù)療效明顯提升Evidenceoffocality[J].Epilepsia,2023,58(5);882-892外科手術(shù)---推薦意見(jiàn)

對(duì)于激素、AED或生酮飲食治療無(wú)效的IS,應(yīng)早期進(jìn)行外科手術(shù)前評(píng)估，尤其是有局部病灶的患兒，外科評(píng)估應(yīng)先于生酮飲食評(píng)估術(shù)前評(píng)估應(yīng)有資質(zhì)的癲癇中心進(jìn)行IS治療流程圖

確診IS維生素B6，100mg/d,3~5day,同期進(jìn)行ACTH輸注前準(zhǔn)備

有效繼續(xù)治療無(wú)效ACTH治療兩周，若為T(mén)SC，可首選氨己烯酸，若無(wú)ACTH，應(yīng)考慮其他激素強(qiáng)的松+其他AED序貫治療

生酮治療手術(shù)治療

治療有效

治療無(wú)效IS的質(zhì)量控制與長(zhǎng)久管理IS醫(yī)療質(zhì)量指標(biāo)：對(duì)近年來(lái)的指南，教授共識(shí)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)以及近幾十年P(guān)ubMed、psycINFO、ERIC、GoogleScholar等數(shù)據(jù)庫(kù)文件復(fù)習(xí)后，按照修正式德菲法提出21條指標(biāo)設(shè)計(jì)IS的病因、診療、治療與隨訪等方面，其中8條關(guān)鍵指標(biāo)均與診療和治療有關(guān)，對(duì)生活質(zhì)量和健康結(jié)局有主要影響Journalofchildneurology,2023,28(1);13-20t21條IS醫(yī)療質(zhì)量指標(biāo)（8條關(guān)鍵）Table1theeightquality-of-careindicatorsthatwereregardedasmostimportantintheDelphiprocessperformedbyWangetal.[32]IndicatornumberAreaofmannagementIndicator1DiagnosisAllchildrenwithconcernforinfantilespasmsbytheprimarycarephysicianshouldbeevaluatcedbyaphysicianwithexpertiseinthecareofinfantswithscizureswithin2weeks2DiagnosisAnEEGshouldbeconducteswithin2weeksfollowingtheconcermforspasmsbytheprimarycarephysician4DiagnosisPriortoadiagnosisofinfantilespasms,allinfantsshouldhaveanEEGdemonstratinghypsarrhythmia,modifiedhypsarrhythmia,orictalmanifestationsofinfantilespasms89101819TreatmentTreatmentTreatmentTreatmentTreatmentFollowingconfirmationofthediagnosisofinfantilespasms,treatmentshould