藥理學(xué)課件抗癲癇藥

第十六章抗癲癇藥和抗驚厥藥

AntiepilepticDrugsandAnticonvulsants癲癇(epilepsy)

是一組由大腦局部病灶的神經(jīng)元異常放電并向周圍正常組織擴(kuò)散所引起的反復(fù)發(fā)作的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，呈現(xiàn)短暫的運(yùn)動、感覺或精神異常。發(fā)作本身成為特定治療對象。病因特點(diǎn)(1)不明或遺傳原因。全球1%(2)部分病例是因?yàn)槎喾N腦損傷所致。發(fā)作時(shí)多伴有腦電圖異常。病灶異常放電向周圍擴(kuò)散，造成更廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作。EEG(electroencephalogram)大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動性發(fā)作癲癇發(fā)作時(shí)EEG異常變化

分類發(fā)作的類型特征不足發(fā)作單純不足發(fā)作意識不消失，局部痙攣

復(fù)雜不足發(fā)作意識消失,也叫精神運(yùn)動性發(fā)作

全身性發(fā)作失神性發(fā)作小發(fā)作，多見于小朋友，忽然意識,短暫消失

強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作大發(fā)作，意識消失,全身強(qiáng)直、陣攣性抽搐肌陣攣性發(fā)作忽然、短暫、迅速的肌肉收縮癲癇連續(xù)狀態(tài)指大發(fā)作連續(xù)狀態(tài),反復(fù)抽搐，連續(xù)昏迷癲癇的分類一．全身性發(fā)作（非不足開始的發(fā)作）1.大發(fā)作（強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作）忽然意識喪失，全身強(qiáng)直-陣攣性抽搐，CNS功能克制，連續(xù)數(shù)分鐘。

癲癇發(fā)作類型一．全身性發(fā)作2.小發(fā)作（失神發(fā)作）：多見于小朋友，忽然意識喪失，兩眼凝視，動作停止，連續(xù)30秒以內(nèi)，自然恢復(fù)。每日可發(fā)作數(shù)十次甚至百余次。醒后無記憶。3.肌陣攣性發(fā)作：全部肌肉規(guī)律性強(qiáng)直陣攣性收縮，失去知覺。4.癲癇連續(xù)狀態(tài):反復(fù)抽搐—連續(xù)昏迷，危及生命。癲癇發(fā)作類型二．不足發(fā)作（部分性發(fā)作）1.單純不足發(fā)作（局灶性發(fā)作）運(yùn)動性發(fā)作：意識清醒，一側(cè)手、足、面抽動感覺性發(fā)作：身體感覺異常2.復(fù)合不足發(fā)作（精神運(yùn)動性發(fā)作）精神癥狀突出，30s-2min。病灶在顳葉、額葉。主要體現(xiàn)：沖動性精神失常，視物變形、機(jī)械地反復(fù)某種動作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至能夠出現(xiàn)游走、奔跑、傷人等癥狀。癥狀發(fā)作時(shí)，對語言不反應(yīng)，對環(huán)境接觸不良，發(fā)作后無記憶。癲癇發(fā)作類型自發(fā)癲癇動物用于抗癲癇藥作用的研究癲癇發(fā)病機(jī)制離子通道功能和構(gòu)造異常病因基因神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)元異常放電癲癇發(fā)作30-40%與遺傳有關(guān)，可繼發(fā)于感染、腫瘤、腦損傷等。突觸后神經(jīng)元的電活動變化多種病因基因體現(xiàn)異常神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)異常引起離子通道構(gòu)造和功能異常離子異常跨膜運(yùn)動神經(jīng)元異常放電神經(jīng)元間的擴(kuò)布引起癲癇的發(fā)作經(jīng)過藥物對病灶神經(jīng)元的作用，減弱或預(yù)防異常放電作用于病灶周圍正常腦組織，預(yù)防異常放電的擴(kuò)散既有抗癲癇藥的作用：機(jī)制:1增強(qiáng)腦內(nèi)GABAA受體功能2.克制電壓依賴性鈉離子通道3克制T-型電壓依賴型鈣離子通道抗癲癇藥歷史

發(fā)展較慢，自1923年發(fā)覺苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)覺苯妥英鈉。兩種老式藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)覺了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了諸多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。常用的抗癲癇藥物：苯妥英鈉苯巴比妥卡馬西平丙戊酸鈉乙琥胺地西泮苯妥英鈉(phenytoinsodium)1.阻滯Na+通道，降低Na+內(nèi)流2.克制Ca2+通道，克制Ca2+內(nèi)流3.對鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響，克制鈣調(diào)素激酶的活性，影響突觸傳遞功能。作用機(jī)制：克制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP），PTP對異常放電的擴(kuò)散起易化作用；不克制病灶高頻放電，阻止放電向正常組織擴(kuò)散,對正常低頻放電無影響。強(qiáng)直后增強(qiáng)(PTP)突觸前末梢在接受一短串刺激后，突觸后電位發(fā)生明顯增強(qiáng)，增強(qiáng)可連續(xù)60s。機(jī)制：強(qiáng)直刺激使突觸前膜游離Ca2+增高，使遞質(zhì)釋放增長。TetanicstimulationPresynapticactionpotentials(mV)Poten-tiationPosttetanicpotentiationPostsynapticmembranepotentials(mV)2.51.0+400突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)現(xiàn)象（PTP）PTP產(chǎn)生的原因是因?yàn)橥挥|前多種Ca2+緩沖短暫飽和，造成Ca2+的一過性增長，經(jīng)過Ca2+依賴的信號傳遞系統(tǒng)，如Ca2+／鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶，使蛋白磷酸化，增長囊泡的釋放量。苯妥英鈉克制PTP：克制鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)、鈣通道的阻斷抗癲癇:大發(fā)作首選藥不足發(fā)作、精神運(yùn)動性發(fā)作亦有效小發(fā)作無效，有時(shí)甚至使病情惡化。中樞性疼痛綜合征:三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛?？剐穆墒С?室性，尤其強(qiáng)心苷過量中毒所致心律失常（首選藥）【作用和用途】【體內(nèi)過程】口服吸收慢而不規(guī)則，不宜肌內(nèi)注射（堿性）不同制劑的F明顯不同，有明顯的個(gè)體差別經(jīng)肝藥酶代謝為無活性的代謝產(chǎn)物排出，是肝藥酶誘導(dǎo)劑。消除速率與血漿濃度關(guān)系親密低于10μg/ml，一級動力學(xué)消除，t1/2約6～24h高于10μg/ml，零級動力學(xué)消除，t1/2延長至20~60h苯妥英鈉的劑量mg/day400800血漿藥物濃度

g/ml1020治療范圍

【不良反應(yīng)】與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)：靜脈注射：易引起靜脈炎、心律失常；口服：血藥濃度>20μg/ml眼球震顫；>30μg/ml共濟(jì)失調(diào)；>40μg/ml精神錯(cuò)亂；>50μg/ml昏睡、昏迷。2.長久慢性毒性反應(yīng)：齒齦增生（部分藥物從唾液排出刺激膠原組織增生）、低鈣血癥（加速VitD代謝）、巨幼細(xì)胞性貧血（葉酸代謝障礙）3.過敏反應(yīng)皮疹，粒細(xì)胞缺乏，血小板降低，再障等。4.其他妊娠早期服藥偶致畸胎。久用驟停可使癲癇癥狀加重，甚至誘發(fā)癲癇連續(xù)狀態(tài)。苯妥英鈉-作用特點(diǎn)起效慢；一次給藥后約12h血漿達(dá)峰濃度，6-10d達(dá)有效穩(wěn)態(tài)濃度（10-20μg/ml)。個(gè)體差別大，吸收慢且不規(guī)則，制劑F明顯不同。有條件最佳在臨床藥物監(jiān)控下給藥，劑量個(gè)體化。在治療量下，不產(chǎn)生中樞克制（與巴比妥不同），過量可致興奮，治療期間不影響病人學(xué)習(xí)工作。不影響智力發(fā)育?？R西平【藥理作用】：廣譜作用機(jī)制與苯妥英鈉相同，治療濃度能阻滯Na＋通道，抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電，提升腦內(nèi)GABA濃度增強(qiáng)其克制作用?！九R床應(yīng)用】1.大發(fā)作和單純局限發(fā)作的首選藥之一，精神運(yùn)動性療效很好，小發(fā)作較差。2.治療神經(jīng)痛：療效優(yōu)于苯妥英鈉。3.抗躁狂：有一定療效，用于治療鋰鹽無效的躁狂癥。苯巴比妥【藥理作用】既克制病灶內(nèi)細(xì)胞的異常放電，又限制向周圍組織的擴(kuò)散；增長GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流，造成膜超級化。阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，降低Ca2+依賴性的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放?！九R床應(yīng)用】起效快，療效好、毒性低1.大發(fā)作及癲癇連續(xù)狀態(tài)2.單純不足發(fā)作及精神運(yùn)動性發(fā)作有效3.小發(fā)作無效。

1.小朋友用藥4-6d達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。2.克制T型Ca2＋通道-克制丘腦神經(jīng)元異常放電3.應(yīng)用：僅對小發(fā)作有效，常為首選藥，對其他型癲癇無效。乙琥胺1.新型廣譜抗癲癇藥，多種類型癲癇有效。失神小發(fā)作：>乙琥胺，但有肝毒性。非經(jīng)典小發(fā)作：<氯硝西泮大發(fā)作：<苯妥英鈉和卡馬西平精神運(yùn)動型發(fā)作：療效相同卡馬西平。大發(fā)作合并小發(fā)作：首選藥2.機(jī)制：不克制病灶高頻放電，阻止放電擴(kuò)散。（1）克制Na+通道，降低膜興奮性：（2）克制GABA代謝，增長合成，GABA升高。3.不良反應(yīng)：常見胃腸道癥狀，有肝毒性（40％），孕婦禁用（致畸）。丙戊酸鈉苯二氮?類

靜注地西泮用于癲癇連續(xù)狀態(tài)的治療。硝西泮（nitrazepam)主要用于癲癇小發(fā)作，尤其是肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣。氯硝西泮（clonazepam)抗癲癇譜廣（但患者易對本品產(chǎn)生耐受性）?？拱d癇藥應(yīng)用的一般原則一、正確選藥大發(fā)作——苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等癲癇連續(xù)狀態(tài)——地西泮首選（iv）精神運(yùn)動性發(fā)作——卡馬西平、苯妥英鈉等小發(fā)作——乙琥胺（首選）、丙戊酸鈉、硝西泮等。二、長久、規(guī)律用藥

抗癲癇病藥物治療，目前仍是一種對癥治療，用藥時(shí)可控制癥狀，停藥后癥狀復(fù)發(fā)，甚至惡化，造成癲癇連續(xù)狀態(tài)。大發(fā)作減藥過程至少需要1年，失神性發(fā)作6個(gè)月，有少數(shù)病人需終身用藥，要長久規(guī)律服藥，以確保有效藥物濃度。三、劑量個(gè)體化抗癲癇藥物的有效劑量個(gè)體差別很大，一般先由小量開始，逐漸加量，直至完全控制發(fā)作而無毒性反應(yīng)為止。在急診情況下，開始可用負(fù)荷量。因?yàn)樵S多抗癲癇藥需要連用數(shù)日才干達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，故增量不宜太急。根據(jù)血藥濃度和臨床指征每隔1周調(diào)整一次劑量。四、有關(guān)停藥換藥癲癇治療過程中，不宜隨便更換藥物，如因藥物毒副作用需更換時(shí)，應(yīng)采用逐漸過渡的措施，先在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，而后逐漸降低原藥至完全停用，以免出現(xiàn)癲癇連續(xù)狀態(tài)。五、有關(guān)毒副作用大多數(shù)抗癲癇藥物在長久應(yīng)用中，可致粒細(xì)胞降低，注意定時(shí)查血象，有少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，肝、腎損害等，在治療過程中，要仔細(xì)觀察，及時(shí)處理。驚厥：是中樞神經(jīng)過分興奮所致,體現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮硫酸鎂(magnesiumsulfate)鎂是細(xì)胞內(nèi)主要的陽離子，在神經(jīng)沖動的傳遞和神經(jīng)肌肉應(yīng)激性的維持方面基本上是一克制性離子。血漿中Mg2+低于正常值時(shí)，出現(xiàn)神經(jīng)及肌肉組織的興奮性升高，而Mg2+濃度升高時(shí)，可致中樞克制和肌肉松弛。Mg2+的這種作用可被Ca2+所對抗?？贵@厥藥1.Po不吸收，為瀉藥利膽作用。2.靜注：克制CNS和外周神經(jīng)系統(tǒng)（Mg2+競爭Ca2+，影響ACh釋放--骨骼肌松弛；拮抗Ca2+--克制心臟、舒張血管--降壓）用途：①抗驚厥用于子癇、破傷風(fēng)驚厥②用于高血壓危象。3.過量，克制延髓呼吸中樞和血管運(yùn)動中樞解救：緩慢注射氯化鈣、葡萄糖酸鈣硫酸鎂作用：1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：克制中樞2.抗驚厥作用：阻斷神經(jīng)-肌肉接頭的傳遞