醫(yī)學(xué)免疫學(xué)筆記

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)筆記第一章免疫學(xué)的基本內(nèi)容：掌握以下基本概念：免疫：是指機(jī)體識(shí)別和排除抗原性異物的功能，從而維持機(jī)體的生理平衡和穩(wěn)定。正常情況下，對(duì)機(jī)體是有利的；但在某些情況下，則對(duì)機(jī)體是有害的。固有性免疫應(yīng)答：固有性免疫（innateimmunity），是機(jī)體在長(zhǎng)期種系進(jìn)化過(guò)程中形成的天然防御功能。又稱(chēng)為天然免疫、先天性免疫或非特異性免疫（non-specificimmunity）□適應(yīng)性免疫應(yīng)答：適應(yīng)性免疫（adaptiveimmunity）是指機(jī)體與抗原物質(zhì)接觸后獲得的，具有針對(duì)性的免疫過(guò)程，故又稱(chēng)獲得性免疫（acquiredimmunity）或特異性免疫（specificimmunity）□掌握以下要點(diǎn)：免疫的三大功能及其表現(xiàn)：（1） 免疫防御（immunologicaldefence）正常的免疫應(yīng)答可阻止和清除入侵的病原體及其毒素等，即具有抗感染免疫的作用。（2） 免疫自穩(wěn)（immunologicalhomeostasis）指機(jī)體對(duì)自身成份的耐受、對(duì)自身衰老和損傷細(xì)胞的清除、阻止外來(lái)異物入侵并通過(guò)免疫調(diào)節(jié)達(dá)到維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的功能。（3） 免疫監(jiān)視（immunologicalsurveillance）免疫系統(tǒng)可識(shí)別、殺傷并及時(shí)清除體內(nèi)突變的細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生。表1-1免疫的功能與表現(xiàn)免疫功能正常表現(xiàn)（有利）異常表現(xiàn)（有害）免疫防御抵抗病原體的入侵及毒素作用超敏反應(yīng)、免疫缺陷病免疫穩(wěn)定對(duì)自身成分耐受、清除抗原異物免疫失調(diào)、自身免疫病免疫監(jiān)視防止細(xì)胞癌變或持續(xù)性感染腫瘤或持續(xù)性病毒感染免疫應(yīng)答的類(lèi)型及特點(diǎn)：體內(nèi)有兩種免疫應(yīng)答類(lèi)型：一是固有性免疫應(yīng)答，又稱(chēng)為非特異性免疫；二是適應(yīng)性免疫應(yīng)答，又稱(chēng)為特異性免疫。固有性免疫應(yīng)答的特征是：（1）無(wú)特異性，作用廣泛；（2）先天具備；（3）初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應(yīng)，但無(wú)記憶性；（4）可穩(wěn)定遺傳；（5）同一物種的正常個(gè)體間差異不大。非特異性免疫是機(jī)體的第一道免疫防線(xiàn)，也是特異性免疫的基礎(chǔ)。適應(yīng)性免疫應(yīng)答包括細(xì)胞免疫與體液免疫，其特征是：（1）特異性，即T、B淋巴細(xì)胞僅能針對(duì)相應(yīng)抗原表位發(fā)生免疫應(yīng)答；（2）獲得性，是指?jìng)€(gè)體出生后受特定抗原刺激而獲得的免疫；（3）記憶性，即再次遇到相同抗原刺激時(shí)，出現(xiàn)迅速而增強(qiáng)的應(yīng)答；（4）可傳遞性，特異性免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體、致敏T細(xì)胞）可直接輸注使受者獲得相應(yīng)的特異免疫力（該過(guò)程稱(chēng)為被動(dòng)免疫）。（5）自限性，可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)，使免疫應(yīng)答控制在適度水平或自限終止。免疫系統(tǒng)的組成及各自功能：免疫系統(tǒng)（ImmuneSystem）由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子構(gòu)成。（1）免疫器官根據(jù)其功能不同可分為中樞免疫器官和外周免疫器官。中樞免疫器官是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、篩選與成熟的場(chǎng)所。它包括骨髓（bonemarrow）、胸腺（thymus）及腔上囊（或法氏囊）。骨髓是造血多能干細(xì)胞所在地、人及哺乳類(lèi)動(dòng)物B細(xì)胞分化、成熟場(chǎng)所；胸腺是T細(xì)胞分化、成熟場(chǎng)所；腔上囊是禽類(lèi)特有的免疫器官，是禽類(lèi)B細(xì)胞分化、成熟場(chǎng)所。外周免疫器官是免疫細(xì)胞定居和增殖的場(chǎng)所，也是免疫細(xì)胞接受抗原刺激產(chǎn)生特異性抗體和致敏淋巴細(xì)胞等免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。它包括淋巴結(jié)、脾臟、扁桃體及皮膚粘膜淋巴相關(guān)組織等。淋巴結(jié)的免疫功能有：①濾過(guò)、清除淋巴液中抗原異物的作用。②是T、B淋巴細(xì)胞居留增殖的場(chǎng)所。③是淋巴細(xì)胞接受抗原刺激、發(fā)生特異性免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。④參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)。脾臟的功能有①濾過(guò)、清除血液中抗原異物的作用。是T、B淋巴細(xì)胞居留增殖的場(chǎng)所。③是淋巴細(xì)胞接受抗原刺激、發(fā)生特異性免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。④合成某些生物活性物質(zhì)。皮膚、粘膜相關(guān)淋巴組織的免疫功能主要可概括為①構(gòu)成機(jī)體防御外來(lái)抗原的第一道防線(xiàn)。②執(zhí)行局部特異性免疫作用。免疫細(xì)胞是指所有參與免疫應(yīng)答或與之有關(guān)的細(xì)胞(immunocyte)。根據(jù)免疫細(xì)胞在免疫應(yīng)答中的作用可概括為四類(lèi)：淋巴細(xì)胞：包括T、B淋巴細(xì)胞，由于T、B細(xì)胞可以TCR、BCR特異識(shí)別抗原故也稱(chēng)抗原特異性淋巴細(xì)胞。其分別介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫?？乖f呈細(xì)胞(APC細(xì)胞)：包括樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。能捕獲、處理并遞呈抗原的細(xì)胞，在免疫應(yīng)答過(guò)程中具有重要的遞呈抗原肽及免疫調(diào)節(jié)作用。吞噬細(xì)胞：包括單核-巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。具有吞噬和殺菌功能，在固有免疫中發(fā)揮重要作用。自然殺傷細(xì)胞:即NK細(xì)胞，可自發(fā)殺傷病毒感染細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，在固有免疫中發(fā)揮重要作用。免疫分子根據(jù)其存在的狀態(tài)可以分為膜分子及分泌性分子分泌性分子是由免疫細(xì)胞合成并分泌于胞外體液中的免疫應(yīng)答效應(yīng)分子，包括抗體分子、補(bǔ)體分子和細(xì)胞因子等。膜分子(存在細(xì)胞膜表面的抗原或受體分子)是免疫細(xì)胞間或免疫系統(tǒng)與其它系統(tǒng)(如神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等)細(xì)胞間信息傳遞、相互協(xié)調(diào)與制約的活性介質(zhì)，包括TCR、BCR、MHC分子、CD分子及細(xì)胞粘附分子(celladhesionmolecules，CAMs)等。各類(lèi)免疫分子將在其后各相應(yīng)章節(jié)闡述。第三章免疫球蛋白：。：掌握以下基本概念：1、 抗體：B淋巴細(xì)胞在有效的抗原刺激下分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生具有與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合功能的免疫球蛋白，這類(lèi)免疫球蛋白稱(chēng)為抗體。2、 免疫球蛋白：具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白統(tǒng)稱(chēng)為免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)。3、 超變區(qū)：V區(qū)內(nèi)氨基酸組成及排列順序的變化程度并不均一，其中變化最為劇烈的特定部位稱(chēng)為超變區(qū)(hypervariableregion，HVR)。4、 互補(bǔ)決定區(qū)：VL與VH均有3個(gè)HVR，它們共同組成Ig的抗原結(jié)合部位(antigen-bindingsite)，該部位因在空間結(jié)構(gòu)上可與抗原決定簇形成精密的互補(bǔ)，故超變區(qū)又稱(chēng)互補(bǔ)性決定區(qū)(complementaritydeterminingregion，CDR)。5、 單克隆抗體：由單一克隆B細(xì)胞或者雜交瘤細(xì)胞產(chǎn)生的、只作用于某一種抗原表位的高度特異性抗體稱(chēng)為單克隆抗體(monoclonalantibody，mAb)。掌握以下要點(diǎn)：1、 Ig的基本結(jié)構(gòu)：Ig由四條對(duì)稱(chēng)的多肽鏈構(gòu)成單體。Ig單體包括兩條相同的分子量較大的重鏈和兩條相同的分子量較小的輕鏈。重鏈及重、輕鏈間有二硫鍵相連，四條肽鏈于N端對(duì)齊，形成對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)。Ig分子的各條肽鏈按其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)均可分為可變區(qū)和恒定區(qū)。在Ig近N端輕鏈的1/2和重鏈的1/4(y、a、6)或1/5(隊(duì)e)范圍內(nèi)，因氨基酸組成及序列變化較大故稱(chēng)可變區(qū)。Ig近C端在L鏈的1/2及H鏈的3/4(或4/5)區(qū)域內(nèi)，氨基酸組成在同一物種的同一類(lèi)Ig中相對(duì)穩(wěn)定，稱(chēng)為恒定區(qū)。2、 Ig的功能區(qū)及其功能：Ig的H、L鏈每隔約110個(gè)氨基酸殘基即由鏈內(nèi)二硫鍵連接，經(jīng)伊片層折疊(p-sheetfold)形成一個(gè)能行使特定功能的球形單位，稱(chēng)為Ig的功能區(qū)(domain)□VH、VL:是Ig特異性識(shí)別和結(jié)合抗原的功能區(qū)。CH、CL:具有Ig部分同種異型(allotype)的遺傳標(biāo)記。IgG的CH2和IgM的CH3:具有補(bǔ)體Clq的結(jié)合點(diǎn)，與補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活有關(guān)。母體的IgG借助CH2，可主動(dòng)通過(guò)胎盤(pán)傳遞給胎兒，發(fā)揮天然被動(dòng)免疫作用。CH3/CH4:具有與多種細(xì)胞Fc受體(FcR)結(jié)合的功能，不同的Ig在結(jié)合不同的細(xì)胞時(shí)可產(chǎn)生不同的免疫效應(yīng)，如IgG的CH3與巨噬細(xì)胞IgG的Fc受體(FcyR)結(jié)合，具有促進(jìn)吞噬的免疫調(diào)理作用，而IgECH4與肥大細(xì)胞結(jié)合能引起I型超敏反應(yīng)。(5)鉸鏈區(qū)(hingeregion)：①通過(guò)鉸鏈區(qū)的彎曲伸展，促使Fab段的V區(qū)可與不同距離的抗原表位結(jié)合；②當(dāng)抗體與抗原結(jié)合時(shí)，絞鏈區(qū)可使Ig分子發(fā)生“T”一“Y”的構(gòu)型改變，從而使位于CH2功能區(qū)的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)得以暴露，為補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活提供條件。3、抗體的生物學(xué)活性：特異性結(jié)合抗原抗體本身不能直接溶解或殺傷帶有特異抗原的靶細(xì)胞，通常需要補(bǔ)體或吞噬細(xì)胞等共同發(fā)揮效應(yīng)以清除病原微生物或?qū)е虏±頁(yè)p傷。然而，抗體可通過(guò)與病毒或毒素的特異性結(jié)合，直接發(fā)揮中和病毒的作用。激活補(bǔ)體IgM、IgG1、IgG2和IgG3可通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，凝聚的IgA、IgG4和IgE可通過(guò)替代途徑激活補(bǔ)體。通過(guò)與細(xì)胞Fc受體結(jié)合發(fā)揮多種生物效應(yīng)調(diào)理作用IgG、IgM的Fc段與吞噬細(xì)胞表面的FcyR、FcgR結(jié)合，增強(qiáng)其吞噬能力，通常將抗體促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬功能的作用稱(chēng)為抗體的調(diào)理作用(opsonization)□發(fā)揮抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用當(dāng)IgG與帶有相應(yīng)抗原的靶細(xì)胞結(jié)合后，其Fc段可與NK細(xì)胞、M$細(xì)胞、單核細(xì)胞的FcyR結(jié)合，促使細(xì)胞毒顆粒的釋放，發(fā)揮抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)，導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解。IgE為親細(xì)胞抗體，其Fc段在游離狀態(tài)下即可與肥大細(xì)胞及嗜鹼性粒細(xì)胞的FceR結(jié)合，使之致敏，當(dāng)相應(yīng)抗原再次進(jìn)入機(jī)體時(shí)，可立即與上述致敏細(xì)胞表面的IgE結(jié)合、交聯(lián)，誘發(fā)I型超敏反應(yīng)。穿過(guò)胎盤(pán)和粘膜人類(lèi)IgG能借助Fc段選擇性地與胎盤(pán)微血管內(nèi)皮細(xì)胞可逆性結(jié)合，主動(dòng)穿過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血循環(huán)。此外，SIgA可經(jīng)粘膜上皮細(xì)胞進(jìn)入消化道及呼吸道發(fā)揮局部免疫作用。IgG穿過(guò)胎盤(pán)及SIgA經(jīng)初乳傳遞給嬰兒是構(gòu)成機(jī)體天然被動(dòng)免疫的重要因素。參與免疫調(diào)節(jié)抗體主要通過(guò)獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)參與體液免疫的正負(fù)調(diào)節(jié)。熟悉以下要點(diǎn)：1、 免疫球蛋白的水解片段及其功能：木瓜蛋白酶的水解作用木瓜蛋白酶(papain)使Ig在鉸鏈區(qū)重鏈間二硫鍵近N端處切斷，形成3個(gè)水解片段：兩個(gè)相同的單價(jià)抗原結(jié)合片段(fragmentofantigen-binding)簡(jiǎn)稱(chēng)Fab段；一個(gè)可結(jié)晶的片段(crystalizablefragment)簡(jiǎn)稱(chēng)Fc段。Fab段保留了特異結(jié)合抗原的功能，但是單價(jià)的結(jié)合。Fc段保留了重鏈的抗原性和Ig相應(yīng)功能區(qū)的生物活性。胃蛋白酶的水解作用胃蛋白酶(pepsin)可使Ig于鉸鏈區(qū)重鏈間二硫鍵近C端處斷開(kāi)，形成一個(gè)具有與抗原雙價(jià)結(jié)合的F(ab，)2片段和無(wú)生物活性的小分子多肽碎片(pFc，)。2、 五類(lèi)免疫球蛋白的特點(diǎn)與功能：IgG：(單體)(1)分4個(gè)亞類(lèi)：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4(2)血清含量最高(75%)，分子量最小(3)出生后3月開(kāi)始合成，半衰期長(zhǎng)21天左右(4)唯一通過(guò)胎盤(pán)的Ig(5)丙種球蛋白的主要成分(6)抗感染抗體、參與自身免疫、超敏反應(yīng)IgM：(五聚體或單體)五聚體IgM：分子量最大，存在于血流中，抗敗血癥(2)合成最早、半衰期短，用于早期診斷、產(chǎn)前診斷(3)具有強(qiáng)大的調(diào)理、激活補(bǔ)體及殺菌作用(4)血型抗體主要為IgM(5)參與自身免疫、超敏反應(yīng)單體IgM：SmIgM為B細(xì)胞最早出現(xiàn)的重要表面標(biāo)志IgA：血清型IgA:單體，存在于血清中，免疫作用弱分泌型IgA：雙體、三體及多體（1）存在于乳汁、唾液及外分泌液中（2）局部免疫、激活補(bǔ)體（替代途徑）、ADCCIgD：（1）血清含量低（1%）（2）為B細(xì)胞的分化受體（3）防止免疫耐受的發(fā)生IgE：（1）正常時(shí)含量極低（0.002%）（2）兩類(lèi)Fc受體一高親和力受體：與I型超敏反應(yīng)有關(guān)低親和力受體：與ADCC有關(guān)第四章補(bǔ)體系統(tǒng)：二、基本概念及要點(diǎn)：：1、 補(bǔ)體：是存在于人和脊椎動(dòng)物血清與組織液中一組具有經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。2、 攻膜復(fù)合物（MAC）：是指在補(bǔ)體活化過(guò)程的終末階段由C5b、C6、C7、C8、C9形成的鑲嵌于細(xì)胞膜并形成孔道樣結(jié)構(gòu)的C5b6789復(fù)合物，最終導(dǎo)致細(xì)胞溶解。3、 過(guò)敏毒素：補(bǔ)體裂解產(chǎn)生的小片段C3a、C4a和C5a作為配體與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合后，激發(fā)細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺之類(lèi)的血管活性介質(zhì)，引起血管擴(kuò)張、通透性增加、平滑肌收縮、支氣管痙攣等癥狀。掌握以下要點(diǎn)：1.補(bǔ)體活化經(jīng)典途徑的激活過(guò)程：（1） 識(shí)別階段：當(dāng)抗體與抗原結(jié)合后，抗體構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出位于Fc段上的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)，Clq便與之結(jié)合。繼而激活Clr、C1s。（2） 活化階段：活化的C1s依次酶解C4、C2,形成具有酶活性的C3轉(zhuǎn)化酶，后者進(jìn)一步裂解C3，形成C5轉(zhuǎn)化酶。（3） 膜攻擊階段：在C5轉(zhuǎn)化酶的作用下，C5被裂解成C5a和C5b。繼而作用于后續(xù)的其他補(bǔ)體成分，形成C5b6789攻膜復(fù)合體（membraneattackcomplex,MAC），最終導(dǎo)致細(xì)胞膜受損，細(xì)胞裂解。補(bǔ)體活化替代途徑的激活過(guò)程：在經(jīng)典途徑中產(chǎn)生的或自發(fā)產(chǎn)生C3b可與B因子結(jié)合，血清中D因子裂解B因子產(chǎn)生Ba和Bb。小片段Ba進(jìn)入液相，而具有酯酶活性的大片段Bb與C3b結(jié)合，形成C3bBb，此即為替代途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶。C3bBb易于衰變，但當(dāng)與P因子結(jié)合后便穩(wěn)定。C3bBb可裂解C3生成C3a和C3b，后者沉積在顆粒表面并與C3bBb結(jié)合形成C3bnBb，即C5轉(zhuǎn)化酶，裂解C5，引起相同的末端效應(yīng)。三類(lèi)補(bǔ)體激活途徑的主要異同點(diǎn)：經(jīng)典途徑MBL途徑替代途徑。激活物IgG1-3或IgM與抗原MBL與病原體結(jié)合細(xì)菌內(nèi)毒素、酵母多糖、。形成的免疫復(fù)合物凝聚的IgA、IgG4。參與補(bǔ)體成分C1、C4、C2、C3、C4、C2、C3、C5-9C3、B因子、D因子、。和激活順序C5-9P因子、C5-9。所需離子Ca2+、Mg2+Ca2+、Mg2+Mg2+。C3轉(zhuǎn)化酶C4b2bC4b2bCC3bBb。C5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bnBb作用參與特異性體液免疫參與非特異性免疫參與非特異性免疫在感染晚期發(fā)揮作用在感染早期發(fā)揮作用在感染早期發(fā)揮作用補(bǔ)體的生物學(xué)作用：（1） 溶菌和溶細(xì)胞作用：補(bǔ)體系統(tǒng)激活后，可在靶細(xì)胞表面形成膜攻擊復(fù)合物，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解。（2） 調(diào)理作用：補(bǔ)體的調(diào)理作用是通過(guò)免疫復(fù)合物中的補(bǔ)體裂解片段與吞噬細(xì)胞表面相應(yīng)的補(bǔ)體受體的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的。調(diào)理作用主要由C3b、iC3b和C3b裂解片段（C3d,C3dg）介導(dǎo)。C4b也能調(diào)理病原體，但是由于數(shù)量遠(yuǎn)少于C3b，所起作用不大。（3） 引起急性炎癥反應(yīng)：補(bǔ)體裂解產(chǎn)生的小片段C3a、C4a和C5a通過(guò)與受體相互作用產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)類(lèi)似過(guò)敏性休克的反應(yīng)，其中以C5a的作用最強(qiáng)。所以它們又稱(chēng)為過(guò)敏毒素（anaphylotoxins）。主要表現(xiàn)為：血管通透性增加和平滑肌收縮；此外，C5a還是中性粒細(xì)胞的趨化因子。（4） 清除免疫復(fù)合物：結(jié)合在免疫復(fù)合物中抗體分子上的C3b通過(guò)與紅細(xì)胞上的CR1和CR3結(jié)合，被紅細(xì)胞帶至肝臟而被清除。補(bǔ)體還能抑制免疫復(fù)合物的形成，并使巳形成的免疫復(fù)合物解離。（5） 免疫調(diào)節(jié)作用第五章細(xì)胞因子基本要求。二.基本概念細(xì)胞因子：由活化的免疫細(xì)胞和某些基質(zhì)細(xì)胞（如骨髓基質(zhì)細(xì)胞）分泌的具有高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)。干擾素（IFNs）:由病毒或干擾素誘生劑刺激人或動(dòng)物有核細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白。具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)的作用。白細(xì)胞介素（ILs）:指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。在T、B細(xì)胞的活化、增殖與分化及炎癥反應(yīng)中起重要作用。集落刺激因子（CSFs）:指能刺激骨髓前體細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化的細(xì)胞因子,也稱(chēng)造血生長(zhǎng)因子。腫瘤壞死因子（TNFs）:能使腫瘤發(fā)生出血、壞死的細(xì)胞因子。三、問(wèn)題與提示1、 細(xì)胞因子的共同特征：（1）均為低分子量的多肽或糖蛋白（2）大多數(shù)是細(xì)胞受抗原或絲裂原等刺激活化后產(chǎn)生，以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用。3）一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，同一種細(xì)胞也可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。（4）通過(guò)與受體結(jié)合發(fā)揮作用（5）具有高效性、多效性、網(wǎng)絡(luò)性（6） 主要參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)2、 細(xì)胞因子的分類(lèi)：（1）干擾素（IFNs）（2）白細(xì)胞介素（ILs）（3）集落刺激因子（CSFs）（4）腫瘤壞死因子（TNFs）。（5）趨化因子（6）生長(zhǎng)因子3、 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性1）介導(dǎo)和調(diào)節(jié)天然免疫（IFN，TNF，etal）2）介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫（IL-2，4，5，etal）3）參與炎癥反應(yīng)（IL-1，8，TNF，趨化因子，etal）4）刺激造血細(xì)胞生成和分化（CSF，EPO，etal）5）誘導(dǎo)凋亡4、 細(xì)胞因子受體的特點(diǎn)1）細(xì)胞因子受體分膜型、分泌型兩種2）細(xì)胞因子受體胞外區(qū)與細(xì)胞因子結(jié)合3）不同細(xì)胞因子受體常共用信號(hào)傳導(dǎo)鏈5、細(xì)胞因子受體的分類(lèi)1）細(xì)胞因子受體超家族（造血因子受體超家族）:2）干擾素受體超家族：胞外區(qū)含有2-4個(gè)FNIII型功能區(qū)3）免疫球蛋白受體超家族:胞外區(qū)含有C2型功能區(qū)4）蛋白酪氨酸激酶受體超家族:胞內(nèi)區(qū)含有PTK功能區(qū)5）腫瘤壞死因子受體超家族：胞外區(qū)含有4個(gè)富含Cys的功能區(qū)6）G蛋白偶聯(lián)受體超家族：7次跨膜蛋白7）IL-8及趨化因子的受體第六章主要組織相容性復(fù)合體一、基本要求1）主要組織相容性復(fù)合體（MHC）:脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖基因群HLA抗原：即人類(lèi)的主要組織相容性抗原，其分布在人體所有有核細(xì)胞表面，但因該抗原首先在白細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的，并且白細(xì)胞是進(jìn)行此類(lèi)抗原研究的最適宜材料來(lái)源，故稱(chēng)之為人白細(xì)胞抗原（HLA）。3） HLA復(fù)合體：即人類(lèi)的MHC,為編碼HLA的一組緊密連鎖的基因群。4） 抗原肽轉(zhuǎn)移體基因TAP（transporterofantigenicpeptides）：MHC-II類(lèi)基因，參與內(nèi)源性抗原的遞呈，將抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。5） 巨大多功能蛋白酶體LMP（largemultifunctionalproteasome）or低分子量多肽（lowmolecularweightpolypeptide）：MHC-II類(lèi)基因，參與內(nèi)源性抗原的遞呈，起降解抗原肽的作用。6） MHC限制性：CTL與靶細(xì)胞間、Th與M$間、Th與B細(xì)胞間相互作用時(shí)，TCR不僅要識(shí)別抗原決定簇，還需識(shí)別靶細(xì)胞或MgB細(xì)胞表面的MHC分子，這一現(xiàn)象稱(chēng)為MHC限制性。三、問(wèn)題與提示1、 HLA復(fù)合體的基因組成即分區(qū)HLA復(fù)合體共有3600bp，224個(gè)基因座位中128個(gè)有功能，其特點(diǎn)包括：1）免疫功能相關(guān)基因最集中、最多2）基因密度最高3）多態(tài)性最豐富4）與疾病關(guān)聯(lián)最密切2、 HLA復(fù)合體分區(qū)（遺傳特點(diǎn)）：HLA復(fù)合體可分為三個(gè)區(qū)，分別編碼I、II、III類(lèi)基因：1） HLA-I類(lèi)基因區(qū)：位于HLA復(fù)合體遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，該區(qū)存在多達(dá)數(shù)十個(gè)I類(lèi)基因座位，根據(jù)編碼產(chǎn)物分布、功能及多態(tài)性不同，又可分為：0經(jīng)典HLA-I類(lèi)基因：HLA-A、HLA—B、HLA-C0非經(jīng)典HLA-I類(lèi)基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G2） HLA-II類(lèi)基因區(qū)：位于HLA復(fù)合體著絲粒端0經(jīng)典的HLA-II類(lèi)基因：HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP0抗原加工提呈相關(guān)基因：*低分子量多肽基因或巨大多功能蛋白酶體基因（LMP）*抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因或抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（TAP）*HLA-DM*HLA-DO3） HLA-m類(lèi)基因區(qū):位于HLA-I、II類(lèi)基因之間4、HLA-I、II分子的分布與結(jié)構(gòu)：（1） HLA分子的組織分布：0HLA-I類(lèi)分子表達(dá)在絕大多數(shù)有核細(xì)胞表面，包括血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞，但神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典的HLA-I類(lèi)分子。0HLA-II類(lèi)分子主要表達(dá)在APC（MgDC、成熟B細(xì)胞等）、胸腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及激活的T細(xì)胞表面。（2） HLA分子的結(jié)構(gòu):0HLA-I類(lèi)分子的結(jié)構(gòu)：HLA-I類(lèi)分子是由由a鏈和陽(yáng)m組成經(jīng)非共價(jià)鍵連接成的異二聚體。分為多肽結(jié)合區(qū)、免疫球蛋白樣區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)：肽結(jié)合區(qū)（al、a2區(qū)）：容納8-10aa組成的短肽，具有多態(tài)性，是T細(xì)胞識(shí)別部位免疫球蛋白樣區(qū)（a3）：與Tc細(xì)胞表面CD8分子結(jié)合b2m:增強(qiáng)I類(lèi)抗原的表達(dá)和穩(wěn)定性 跨膜區(qū)：錨定HLA-I類(lèi)分子 胞內(nèi)區(qū)：參與跨膜信號(hào)的傳遞0HLA-II類(lèi)分子的結(jié)構(gòu)：HLA-II類(lèi)分子是由a鏈、P鏈以非共價(jià)鍵連接的異二聚體。分為肽結(jié)合區(qū)（al、b1區(qū)）：容納10-15aa組成的短肽，具有多態(tài)性免疫球蛋白樣區(qū)（b2區(qū)）：與Th細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)5、 MHC分子的功能：（1）參與抗原加工和提呈外源性抗原：如胞外菌 內(nèi)源性抗原：如病毒包膜蛋白、腫瘤抗原（2） 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答0抗原肽-MHC-TCR三分子復(fù)合體啟動(dòng)免疫應(yīng)答0MHC是協(xié)同刺激分子0MHC限制性：CTL與靶細(xì)胞間、Th與M$間、Th與B細(xì)胞間相互作用時(shí)，TCR不僅要識(shí)別抗原決定簇，還需識(shí)別靶細(xì)胞或M^、B細(xì)胞表面的MHC分子，這一現(xiàn)象稱(chēng)為MHC限制性。0對(duì)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱的影響（3） 與T細(xì)胞分化過(guò)程（4） 誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答6、 HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)：1） 單元型遺傳2） 共顯性遺傳+復(fù)等位基因一高度多態(tài)性3） 連鎖不平衡7、 MHC肽結(jié)合槽的特點(diǎn)MHC基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，造成不同MHC分子結(jié)構(gòu)上的差異，這些差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性。MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為復(fù)合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC-I分子的肽槽由MHC-Ia鏈的al和a2結(jié)構(gòu)域組成，而MHC—II分子的肽槽由MHC-IIa鏈的al和MHC-IIb鏈的bl結(jié)構(gòu)域組成。前者的兩端處于封閉狀，而后者的兩端則較為開(kāi)放°MHC-I分子只能接納9肽，而MHC-II分子則能接納較長(zhǎng)的肽段。8、 MHC分子-抗原肽復(fù)合物的特征1） MHC分子抗原結(jié)合凹槽與抗原肽結(jié)合的特點(diǎn)與MHC結(jié)合成復(fù)合物的抗原肽往往帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上的關(guān)鍵氨基酸（錨著殘基，anchorresidue）專(zhuān)司和MHC分子肽結(jié)合槽中的多肽結(jié)合基序相結(jié)合，二者具有一定的特異性。2） MHC分子提呈抗原肽的相對(duì)選擇性3） MHC分子對(duì)抗原肽識(shí)別和遞呈的包容性MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非嚴(yán)格的專(zhuān)一性，而是一種MHC分子可識(shí)別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。9、 HLA的生物學(xué)功能1） 對(duì)蛋白質(zhì)抗原的處理與加工0HLA-I類(lèi)分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子0HLA-II類(lèi)分子：外源性抗原的遞呈分子2） 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答?形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，啟動(dòng)免疫應(yīng)答-在TCR特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽過(guò)程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細(xì)胞激活的信號(hào)?MHC限制性：免疫細(xì)胞間相互作用時(shí)，除細(xì)胞受體識(shí)別相應(yīng)抗原決定簇外，細(xì)胞間還必須識(shí)別相應(yīng)的MHC分子MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子：CD4----MHCII、CD8----MHCI ?調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱3）參與T細(xì)胞的分化 4）誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答第七章粘附分子二、基本概念白細(xì)胞分化抗原：血細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及細(xì)胞活化過(guò)程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子。CD（clusterofdifferentiation）:應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原歸為一個(gè)分化群稱(chēng)CD。粘附分子（CellAdhesionMolecule,CAM）：泛指一類(lèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞間，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）間相互結(jié)合，起粘附作用的膜表面糖蛋白。三、問(wèn)題與提示1、粘附分子的共同特點(diǎn)?成對(duì)存在-糖蛋白-結(jié)合無(wú)特異性，無(wú)TcR、MHC樣的多態(tài)性-主要介導(dǎo)細(xì)胞間粘附，也起信號(hào)傳導(dǎo)作用 -同時(shí)作用：一種細(xì)胞同時(shí)表達(dá)多種CAM，多種CAM共同參與同一類(lèi)細(xì)胞間的粘附2、粘附分子的主要種類(lèi)0選擇素超家族0整合素家族0免疫球蛋白超家族0鈣粘素超家族（1）參與細(xì)胞發(fā)育、分化、附著及移動(dòng)0參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育：0要是Cadherin參與細(xì)胞間的粘附0Intergrin參與細(xì)胞與基質(zhì)間的附著0粘附分子參與細(xì)胞的移動(dòng)（2） 參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答：T、B細(xì)胞活化的條件：雙信號(hào)、多種粘附分子對(duì)（3） 參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子間的相互作用是白細(xì)胞通過(guò)粘附和穿越血管內(nèi)皮，向炎癥部位滲出的分子基礎(chǔ)第八章非特異性免疫的組成細(xì)胞及其功能基本概念特異性免疫亦稱(chēng)固有免疫，是生物體在長(zhǎng)期種系發(fā)育和進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成的一系列防衛(wèi)機(jī)制。非特異性免疫在個(gè)體出生時(shí)就具備，可對(duì)外來(lái)病原體迅速應(yīng)答，產(chǎn)生非特異抗感染免疫作用，同時(shí)在特異性免疫應(yīng)答過(guò)程中也起重要作用。特異性免疫是在非特異性免疫基礎(chǔ)上建立的，該種免疫是個(gè)體在生命過(guò)程中接受抗原性異物刺激后主動(dòng)產(chǎn)生或接受免疫球蛋白分子（抗體）后被動(dòng)獲得的，具有特異的針對(duì)性，又稱(chēng)適應(yīng)性或獲得性免疫。M細(xì)胞是散布于腸道或粘膜上皮細(xì)胞之間的一種特化的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞。M細(xì)胞不表達(dá)MHC—II類(lèi)分子，胞質(zhì)內(nèi)溶酶體很少，病原體等抗原物質(zhì)能以吞飲泡的形式被轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)內(nèi)，可在未經(jīng)降解情況下，穿過(guò)M細(xì)胞進(jìn)入粘膜下結(jié)締組織，被位于該處的巨噬細(xì)胞攝取，將抗原攜帶至派氏集合淋巴結(jié)，引起免疫應(yīng)答。自然殺傷細(xì)胞（NK）主要分布于外周血和脾臟，不表達(dá)特異性抗原受體，表面標(biāo)志為CD3-、CD56+、CD16+（FcrRIII）的內(nèi)含大型嗜天青顆粒的淋巴細(xì)胞。NK細(xì)胞具有抗感染的抗腫瘤作用，可直接殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞，也可通過(guò)ADCC效應(yīng)對(duì)上述靶細(xì)胞產(chǎn)生定向非特異性殺傷作用。此外NK細(xì)胞還可通過(guò)釋放IFN—y、TNF—a和GM—CSF等細(xì)胞因子，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生免疫作用。NK細(xì)胞ADCC效應(yīng)NK細(xì)胞表面可表達(dá)低親和性lgGFc受體（CD16、FcrRIII），當(dāng)lgG抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)表位特異性結(jié)合后，可通過(guò)其Fc段與NK細(xì)胞表面FcrRIII結(jié)合，而使NK細(xì)胞對(duì)上述IgG抗體結(jié)合的靶細(xì)胞產(chǎn)生定向非特異性殺傷作用，此即抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。目前巳知除NK細(xì)胞外，某些吞噬細(xì)胞也可產(chǎn)生ADCC效應(yīng)。三、 問(wèn)答題與提示（一） 非特異生免疫和特異性免疫的主要特點(diǎn)非特異性免疫特異性免疫 固有免疫、先天性免疫適應(yīng)性或獲得性免疫。細(xì)胞組成粘膜和上皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞 NK細(xì)胞第九章T淋巴細(xì)胞與特異性細(xì)胞免疫二.概念要點(diǎn)與提示（一）T細(xì)胞表面分子及其作用1.TCR-CD3復(fù)合物①TCR-CD3復(fù)合物是T細(xì)胞識(shí)別抗原和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的主要單位°TCR特異識(shí)別是由MHC分子提呈的抗原肽，CD3是轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞活化的第一信號(hào)。TCR是T細(xì)胞特有的表面標(biāo)志，屬I(mǎi)gSF成員。根據(jù)TCR異二聚體的不同組成，可將其分為T(mén)CR邱和TCRyS兩種類(lèi)型。CD3由五種肽鏈組成，即y5sZ和n，均能轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR的信號(hào)(胞漿區(qū)內(nèi)均有ITAM)。CD4和CD8分子CD4和CD8分子屬T細(xì)胞輔助受體(co-receptor),IgSF成員。分別與MHCII類(lèi)和MHC-I類(lèi)分子非多態(tài)區(qū)結(jié)合，這既加強(qiáng)了T細(xì)胞與APC或者與靶細(xì)胞的相互作用，又參與了抗原刺激TCR-CD3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，參與T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育成熟及分化。協(xié)同(輔助)信號(hào)分子最重要的是CD28與B7結(jié)合后由CD28轉(zhuǎn)導(dǎo)為第二活化信號(hào)。CTLA—4(CD152)由活化的T細(xì)胞表達(dá)，其結(jié)構(gòu)與CD28分子高度同源，CD28和CTLA—4的天然配體均為CD80(B7.1)和CD86(B7.2)。CTLA—4與CD80/CD86的親和力顯著高于CD28，因其胞漿內(nèi)區(qū)有ITIM，給予巳活化T細(xì)胞抑制信號(hào)。CD40L(CD154)屬I(mǎi)I型跨膜蛋白，主要表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，其配體為CD40；功能：①作為協(xié)同信號(hào)參與對(duì)B細(xì)胞的應(yīng)答，參與TD—Ag誘發(fā)的免疫應(yīng)答；②誘導(dǎo)記憶性B細(xì)胞形成；③參與B細(xì)胞的陰性和陽(yáng)性選擇。LFA—1配體是ICAM—1、2、3,主要功能是促進(jìn)T細(xì)胞與靶細(xì)胞或其他細(xì)胞間的相互結(jié)合，從而增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫效應(yīng)。LFA—2即CD2分子，又名綿羊紅細(xì)胞(SRBC)受體。人類(lèi)95%成熟T細(xì)胞、50%?70%胸腺細(xì)胞以及部分NK細(xì)胞表面可表達(dá)CD2分子。配體為L(zhǎng)FA—3(CD58)、CD59和CD48。CD2分子既能介導(dǎo)T細(xì)胞旁路激活途徑，又能介導(dǎo)效應(yīng)階段激活途徑。絲裂原受體絲裂原與T細(xì)胞表面相應(yīng)膜分子上特定的糖基交聯(lián)后，可直接使靜止?fàn)顟B(tài)的T細(xì)胞活化、增殖、轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞。PHA和ConA為最常用的T細(xì)胞。T細(xì)胞亞群1.特有標(biāo)志TCR，重要的表面標(biāo)志還有CD3、CD28、CD2、CD4、CD8分子。細(xì)胞亞群(1)CD4+T細(xì)胞亞群和CD8+亞群①CD4+T細(xì)胞識(shí)別由13~17個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽，并受自身MHCII類(lèi)分子限制。這類(lèi)細(xì)胞只表達(dá)TCR邱，而不表達(dá)TCRSyo②CD8+T細(xì)胞識(shí)別8~10個(gè)氨基酸組成的抗原肽，并受經(jīng)典MHC遺傳性限制。TCRap細(xì)胞和TCRyST細(xì)胞TCR邱細(xì)胞和TCRyST細(xì)胞特性的比較 特性TCR邱細(xì)胞TCRyST TCR多態(tài)性顯著較少多態(tài)性 分布外周血60%?70%5%?15% 組織上外周淋巴組織上粘膜上皮 表型CD3+CD2+100%100% CD4+CD8-60%?65%<1%。 CD4-CD8+30%?50%20%?50% CD4+CD8-<5%>50% 輔助細(xì)胞Th細(xì)胞殺傷細(xì)胞Tc細(xì)胞Tc細(xì)胞(3)Th、Tc、Ts和TDTH、細(xì)胞Th細(xì)胞根據(jù)分泌的細(xì)胞因子不同中，將其分為T(mén)ho、Thl和Th2三個(gè)亞型，近年來(lái)又報(bào)道了Th3亞型。Tc細(xì)胞根據(jù)CD+Tc細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子不同，分為T(mén)cl和Tc2兩種亞型。Tcl細(xì)胞主要分泌IFN-yTc2細(xì)胞則主要分泌IL-4、IL-5和IL-10OTs細(xì)胞具有免疫抑制功能。④TDTH細(xì)胞指介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)的T細(xì)胞，主要為CD4+Thl，但CD8+T細(xì)胞也有作用。通過(guò)釋放一系列細(xì)胞因子和直接破壞靶細(xì)胞而清除抗原。⑤初始T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞表達(dá)CD45RO，而初始T細(xì)胞表達(dá)CD45RA。⑥NK1.1+T細(xì)胞廣泛分布于骨髓、肝、脾、胸腺和淋巴結(jié)中，在皮膚粘膜和外周血中也有少量存在。絕大多數(shù)為T(mén)CR邱型，少數(shù)為y5型，大多數(shù)是CD4-、CD8-T細(xì)胞，少數(shù)為CD4-T細(xì)胞。NK1.1+T細(xì)胞的TCR識(shí)別的抗原是由CD1分子提呈的脂類(lèi)和糖脂類(lèi)抗原。（三）T細(xì)胞功能T細(xì)胞在機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫誘導(dǎo)中均有重要作用。T細(xì)胞作為免疫效應(yīng)細(xì)胞主要行使TDTH細(xì)胞介導(dǎo)DTH反應(yīng)和Tc細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞。T細(xì)胞又是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，具有輔助其他免疫細(xì)胞分化和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答（促進(jìn)和抑制）的功能。CD4+輔助性和T細(xì)胞Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-y，與TDTH細(xì)胞和Tc細(xì)胞的增殖、分化、成熟有關(guān)，因細(xì)胞可促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，它與B細(xì)胞增殖、成熟和促進(jìn)抗體生成有關(guān)，才可增強(qiáng)搞體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。能夠活化MgNK細(xì)胞，增強(qiáng)它們吞噬或殺傷功能。CD8+殺傷性T細(xì)胞（CTL）主要作用是特異性直接殺傷靶細(xì)胞，且在殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程中自身不受損傷，可反復(fù)殺傷靶細(xì)胞。其殺傷機(jī)制為：（1） 細(xì)胞裂解CTL通過(guò)釋放空孔素（Perforin,Pf），類(lèi)似補(bǔ)體C9,在細(xì)胞膜上形成親水性小孔，靶細(xì)胞漲裂而壞死。（2） 細(xì)胞凋亡激活內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶而導(dǎo)致的生理死亡。主要依賴(lài)于兩種機(jī)制：①CTL活化后大量表達(dá)FasL,經(jīng)Fas/FasL途徑引起細(xì)胞凋亡。②CTL釋放的顆粒酶，引發(fā)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使靶細(xì)胞凋亡。Ts細(xì)胞既可表達(dá)CD4+也可表達(dá)CD8+標(biāo)志。如CD4+Th2細(xì)胞可通過(guò)釋放IL-10和TGF-B發(fā)揮TS細(xì)胞的功能，阻遏由Thl介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答；而Thl釋放IFN-y，可抑Tho向Th2分化而下調(diào)體液免疫。遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞主要為T(mén)hl，次要為CTL。前者分泌多種淋巴因子，作用于單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)；后者直接破壞靶細(xì)胞。NK1.1+T細(xì)胞通過(guò)TCR識(shí)別APC或胃腸道粘膜上皮細(xì)胞表面CD1分子所提呈的抗原而被激活?；罨蟮墓δ馨ǎ孩虐咀饔茫孩偻ㄟ^(guò)分泌穿孔素使靶細(xì)胞溶解；②在胸腺可通過(guò)Fas/FasL途徑誘導(dǎo)CD4+、CD8+雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞凋亡。⑵免疫調(diào)節(jié)作用：①在某些抗原刺激時(shí)，如寄生蟲(chóng)感染，NK1.1+T細(xì)胞分泌大量IL-4，可誘導(dǎo)活化的Tho細(xì)胞分化為T(mén)h2細(xì)胞，參與體液免疫應(yīng)答或誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生特異性IgE；②在病毒抗原作用下，可產(chǎn)生IFN-y，與IL-12共同作用，可使Tho轉(zhuǎn)向Thl細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答。簡(jiǎn)答題及提示1.（NKR.PIC）T細(xì)胞NK1.1+是指表達(dá)NKR.PIC（NK1.1）的TCR—CD3的T細(xì)胞。它廣泛分布于骨髓、肝、脾、胸腺和淋巴結(jié)中，在皮膚粘膜和外周血中也有少量存在。NK1.1+T細(xì)胞絕大多數(shù)為T(mén)CRaP型，少數(shù)為y§型，大多數(shù)是CD4-、CD8-T細(xì)胞，少數(shù)為CD4+細(xì)胞。NK1.1+T細(xì)胞的TCR識(shí)別的抗原帥CD1分子提呈的脂類(lèi)和糖脂類(lèi)抗菌素原。表達(dá)TCRyS—CD3復(fù)合物的T細(xì)胞稱(chēng)為y5T細(xì)胞。該種細(xì)胞主要分布于粘膜和上皮細(xì)胞組織中，是上皮細(xì)胞間淋巴細(xì)胞的重要組成成分。在粘膜免疫過(guò)程中可能起重要作用。是T細(xì)胞抗原受體與一組CD3分子以非共價(jià)健結(jié)合而形成的復(fù)合物，是T細(xì)胞識(shí)別抗原一轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的主要單位。TCR有a^YS四種肽鏈，根據(jù)TCR異二聚體的不同組成，可將其分為T(mén)CRaP和TCRy^G兩種類(lèi)型。CD3是T細(xì)胞的重要分子，它有五種肽鏈，即y、S、e、Z和n，五種肽鏈均能轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR的信號(hào)。b）T細(xì)胞的亞群及分類(lèi)依據(jù)a）按CD分子不同T細(xì)胞分為CD4+T和CD8+T兩大亞群；b）按TCR類(lèi)型不同分為T(mén)CRap（TCRII型）和TCRyS（TCRI型）T細(xì)胞；c）按功能不同分為輔助性T細(xì)胞（Th）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL或Tc）或抑制性T細(xì)胞（Ts）；d）按對(duì)抗原的應(yīng)答不同，分為初給T細(xì)胞、活化的T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。e）NK1.1+T細(xì)胞需要指出的是，T細(xì)胞表型和功能之間雖有一定的聯(lián)系，但兩者并不完全一致，因而不能簡(jiǎn)單地按表型來(lái)確定其功能。c）CTL的主要作用是特異性直接殺傷靶細(xì)胞。CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制有：a） 細(xì)胞裂解作用過(guò)程分三個(gè)時(shí)相：①接觸相：CTL通過(guò)TCR特異性地識(shí)別靶細(xì)胞表面的抗原肽：MHC分子復(fù)合物，其中有粘附分子LFA—1與LFA—2（CD2）與LFA—3及Mg2+參與。②分泌相：CTL和靶細(xì)胞緊密接觸，通過(guò)顆粒胞吐釋放穿孔素可插入靶細(xì)胞膜內(nèi)，類(lèi)似補(bǔ)體C9在細(xì)胞膜上構(gòu)筑小孔。③裂解相：靶細(xì)胞胞膜上出現(xiàn)大量小孔，膜內(nèi)外滲透壓的明顯反差，使水分通過(guò)小孔進(jìn)入細(xì)胞漿，靶細(xì)胞漲裂而死。b） CTL介導(dǎo)的靶細(xì)胞凋亡主要領(lǐng)帶于兩種機(jī)制：①CTL活化后大量表達(dá)FasL（配體），F(xiàn)asL和靶細(xì)胞表面的Fas分子（受體）結(jié)合，通過(guò)Fas分子胞內(nèi)段的死亡結(jié)構(gòu)域，激活一系列caspase,，引起死亡信號(hào)的逐漸轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終激活內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶，使小核斷裂，并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)毀損，細(xì)胞死亡。②CTL顆粒胞吐釋放的顆粒酶，可借助穿孔構(gòu)筑的小孔穿越細(xì)胞膜，激活另一個(gè)caspase10，引發(fā)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使靶細(xì)胞凋亡。c） 近來(lái)發(fā)現(xiàn)CTL殺死靶細(xì)胞的第三種物質(zhì)，是顆粒中含有顆粒溶解素（granulysin），它通過(guò)穿孔素形成的孔道進(jìn)入靶細(xì)胞，引起瘤細(xì)胞溶解直接殺死胞內(nèi)致病菌，達(dá)到清除胞內(nèi)病原體的目的，而不破壞宿主細(xì)胞。第十章B淋巴細(xì)胞與特異性體液免疫應(yīng)答：掌握以下基本概念：1、 BCR復(fù)合體：B細(xì)胞的抗原受體（BCR）是成熟B細(xì)胞膜表面的IgM和IgD。IgM和IgD與另外兩條鏈Iga和Igb一起組成BCR復(fù)合體。即一個(gè)BCR復(fù)合體包含一個(gè)BCR與兩對(duì)Iga-Igb異二聚體。2、BCR協(xié)同受體（或活化輔助受體）：BCR的協(xié)同受體包括CD19、CD21（CR2）、CD81（TAPA-1）、Leu-13四種膜分子，它們?cè)贐細(xì)胞膜上與BCR直接接觸。BCR協(xié)同受體能夠促進(jìn)通過(guò)BCR-Iga-Igb產(chǎn)生的活化信號(hào)。掌握以下基本要點(diǎn)：1、 B細(xì)胞表面主要膜分子：（1） BCR和BCR復(fù)合體BCR：B細(xì)胞SmIg，F(xiàn)ab段與抗原結(jié)合*外周血中多數(shù)B細(xì)胞同時(shí)攜帶SmIgM、SmIgD*由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)組成，胞內(nèi)區(qū)較短*SmIg是B細(xì)胞的特征性標(biāo)志Iga（CD79a）和Igp（CD79b）*二者組成兩對(duì)異二聚體與BCR形成復(fù)合體*胞漿內(nèi)末端區(qū)含有ITAM，可啟動(dòng)B細(xì)胞活化過(guò)程的信號(hào)傳導(dǎo)（2） B細(xì)胞膜輔助分子CD19、CD21-活化輔助受體*CD19一胞外區(qū)短，胞內(nèi)區(qū)長(zhǎng)，有傳導(dǎo)信號(hào)的作用。*CD21（CR2）一胞外區(qū)長(zhǎng)，能與結(jié)合在BCR的抗原表面的C3dg結(jié)合，增強(qiáng)BCR與抗原的結(jié)合，同時(shí)把信號(hào)傳遞給CD19。CD40一協(xié)同刺激受體*CD40表達(dá)在B細(xì)胞及其它APC細(xì)胞表面*配體為CD40L，表達(dá)在活化T細(xì)胞表面*CD40與CD40L的結(jié)合，為B細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號(hào)，使B細(xì)胞充分活化。（3） 補(bǔ)體受體①CD35（CR1）:與免疫黏附有關(guān)②CD21（CR2）:是B細(xì)胞活化輔助受體的一個(gè)組分，也是B細(xì)胞上的EB病毒受體。2、 B細(xì)胞亞群：B細(xì)胞的亞群:按表面標(biāo)志、功能分 B-1細(xì)胞B-2細(xì)胞 發(fā)育地腹腔等骨髓 發(fā)生時(shí)間早晚分布外周血、淋巴外周血、淋巴 器官少（5-10%）器官多 表面標(biāo)志SmIgM、CD5SmIgM、SmIgD補(bǔ)充更新自我更新骨髓前體B細(xì)胞更新 針對(duì)抗原TI-Ag、自身抗原TD-Ag 產(chǎn)生抗體IgMIgM、IgG功能抗感染、維持自身穩(wěn)定負(fù)責(zé)體液免疫 再次應(yīng)答無(wú)有3、B細(xì)胞的功能：(1)產(chǎn)生抗體，參與體液免疫：(2)遞呈抗原，為T(mén)細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號(hào) ①受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用②胞飲作用分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)第十一章淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別受體的編碼基因及多樣性的產(chǎn)生［重要概念］Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換：在抗體應(yīng)答過(guò)程中，抗原激活B細(xì)胞后，膜上表達(dá)和分泌的Ig類(lèi)別會(huì)從IgM轉(zhuǎn)換成IgG、IgA、IgE等其他類(lèi)別或亞類(lèi)的Ig的現(xiàn)象，也稱(chēng)為同種型轉(zhuǎn)換。同種型排斥：指B細(xì)胞中編碼BCR或Ig的兩種輕鏈基因之間的排斥，一個(gè)BCR和Ig分子只能表達(dá)其中的一種，或是K鏈，或是入鏈。重組信號(hào)序列：是位于抗原受體基因片段之間的一種特殊的核苷酸序列結(jié)構(gòu)。包括一種七核苷酸的七聚體和一種九核苷酸的九聚體，七聚體和九聚體之間還間隔了非保守的間隔序列，為12或23堿基對(duì)。重組信號(hào)序列和各基因片段的組合連接密切相關(guān)。N區(qū)插入：抗原受體基因片段VJ或VDJ組合連接形成CDR3時(shí)，可以通過(guò)不需模板的末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶的方式將核苷酸加到DNA斷端。因?yàn)檫@些加入的核苷酸是非模板編碼的(non—templateencoded)，故稱(chēng)為N一核苷酸(N—nucleotides)，這個(gè)N一核苷酸區(qū)稱(chēng)為N區(qū)。在BCR重鏈和TCR邱鏈的基因中都有N區(qū)插入，從而顯著增加CDR3的多樣性。［重要問(wèn)題］BCR基因表達(dá)的特點(diǎn)(1)等位排斥和同種型排斥：一個(gè)B細(xì)胞克隆只表達(dá)一種BCR，只分泌一種抗體。類(lèi)別轉(zhuǎn)換：在抗體應(yīng)答過(guò)程中，抗原激活B細(xì)胞后，膜上表達(dá)和分泌的Ig類(lèi)別會(huì)從lgM轉(zhuǎn)換成IgG，IgA，IgE等其他類(lèi)別或亞類(lèi)的Ig，類(lèi)別轉(zhuǎn)換和重鏈C區(qū)有關(guān)，因此不影響抗體的特異性，但效應(yīng)會(huì)隨著同種型的改變而變化。(3)有膜型和分泌型兩種形式。BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制組合造成的多樣性：包括眾多V區(qū)基因片段的組合和輕重鏈的組合。由于有眾多的V、D、J基因片段，而重排時(shí)每種片段中只能取一個(gè)，因而在重排過(guò)程中就可以有各種組合。在人免疫球蛋白基因的重排中.就人而言有65個(gè)VH基因片段，27個(gè)DH基因片段，6個(gè)JH基因片段，這樣就有65X27X6=10530種VH；人的k輕鏈約有40個(gè)功能性Vk基因片段，5個(gè)Jk基因片段，就有200種不同的Vk；對(duì)入輕鏈而言，約有30個(gè)V入片段和4個(gè)玖，組合起來(lái)有120種不同的V入；加起來(lái)人共有320種。輕重鏈之間的組合將產(chǎn)生更大的多樣性，可達(dá)2.5X108種不同的特異性。然而實(shí)際上這種源自組合的多樣性可能比計(jì)算出來(lái)的要少，因?yàn)椴皇撬械腣基因片段被使用的幾率都一樣，而且并非所有的VH都能和所有的VL合適配對(duì)。連接造成的多樣性：CDR3區(qū)位于V、J或V、D、J片段連接處，兩個(gè)片段之間的連結(jié)可以丟失或加人數(shù)個(gè)核苷酸，從而顯著增加了CDR3的多樣性，增加了抗原識(shí)別受體多樣性的數(shù)目。N插入就是一種加入核苷酸的方式，它是通過(guò)不需模板的末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)將核苷酸加到DNA斷端。這些加入的核苷酸稱(chēng)為N一核苷酸，因?yàn)樗鼈兪欠悄０寰幋a的，這個(gè)N一核苷酸區(qū)稱(chēng)為N區(qū)。N一核苷酸的插人只在重鏈可變區(qū)基因V和D、D和J基因片段之間，也即VNDNJ的方式；在輕鏈基因的VJ之間沒(méi)有N一核苷酸的插入。這些插入的N一核苷酸在分辨不同B細(xì)胞克隆時(shí)是十分有用的標(biāo)志。體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有裕涸斐蛇@種多樣性的機(jī)制和前面兩種不一樣，前兩種都是源自B細(xì)胞在發(fā)生時(shí)重排中產(chǎn)生的，是作用在種系基因片段上的。而這種是作用在巳成熟B細(xì)胞的重排過(guò)的V基因上，而且突變頻率高，稱(chēng)為體細(xì)胞高頻突變，它只發(fā)生在抗原刺激以后，而且只在次級(jí)淋巴器官的生發(fā)中心中，主要的方式是點(diǎn)突變，并且只發(fā)生在重排過(guò)的V基因上，但并非完全隨機(jī)。在輕重鏈V區(qū)的三個(gè)CDR區(qū)大多是替代突變，因而和抗體的結(jié)合能力改變有關(guān)。突變后其中有些分子的親和力會(huì)優(yōu)于原先的分子，因此在抗原免疫后會(huì)產(chǎn)生抗體親和力成熟的現(xiàn)象，也即在抗體應(yīng)答過(guò)程中，特別在再次免疫后有親和力逐漸提高的現(xiàn)象，這是在生發(fā)中心中抗原對(duì)高頻突變細(xì)胞選擇的結(jié)果。TCR多樣性和BCR多樣性的差異造成TCR多樣性的機(jī)制和BCR基本類(lèi)似，它們也具有組合造成的多樣性，連接造成的多樣性，N一核苷酸的插入等，但它也有不同于BCR的特點(diǎn)：(1)沒(méi)有體細(xì)胞高頻突變：相對(duì)BCR而言，其CDRl，CDR2的變化仍限于種系基因中不同V基因片段的變化。⑵N區(qū)插人多于BCR：在BCR中只有重鏈有N一核苷酸插入，而在TCR邱中，其a鏈基因和P鏈基因都有N區(qū)插人，也即在a鏈的V—J片段和P鏈V—D、D—J之間都有N區(qū)插入。(3)TCRV區(qū)基因發(fā)生有效重排機(jī)會(huì)較多：TCRV及J基因片段多于BCR，如發(fā)生V、D、J無(wú)效重排后，還有機(jī)會(huì)再行重排，從而增加了有效重排的機(jī)會(huì)。BCR中CDR3多樣性明顯高于CDRl和CDR2的原因BCR的抗原結(jié)合部位由重鏈和輕鏈各三個(gè)CDR組成，重鏈的CDR3是三種基因片段VH—DH一JH組合的產(chǎn)物，輕鏈V區(qū)的CDR3則是兩種片段Vk—Jk或V入一V入組合的產(chǎn)物，而B(niǎo)CR的CDRl、CDR2是由一個(gè)胚系基因片段編碼的。從基因片段組合的多樣性來(lái)看，BCR重鏈的CDR3,V、D和D、J之間由于有N區(qū)插入，使之變化更多。第十二章造血干細(xì)胞及免疫細(xì)胞的生成［主要概念］定向干細(xì)胞：是多能造血干細(xì)胞最初分化形成的定向干細(xì)胞，包括淋巴樣干細(xì)胞(或稱(chēng)淋巴樣祖細(xì)胞)和髓樣干細(xì)胞(或稱(chēng)髓樣祖細(xì)胞)。前者在一定條件下可繼續(xù)增殖分化，最終發(fā)育為成熟的子代細(xì)胞，即T、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和部分樹(shù)突狀細(xì)胞；后者繼續(xù)增殖分化，最終發(fā)育為成熟的子代細(xì)胞，即嗜中性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核一巨噬細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板和樹(shù)突狀細(xì)胞。造血干細(xì)胞：是存在于造血器官組織中的一種原始造血細(xì)胞