抗菌藥物相關(guān)性腹瀉及艱難梭菌感染的治療

抗菌藥物相關(guān)性腹瀉及艱難梭菌感染的治療1目錄2

疾病概述01

分類與發(fā)病機(jī)制02臨床表現(xiàn)及診斷03

治療對策04WHO的調(diào)查報(bào)告顯示:我國住院患者抗菌藥物使用率高達(dá)80%聯(lián)合使用兩種以上抗生素占58%抗菌藥物使用量占藥品總量30%~50%國外30%我國每年約8萬人直接或間接死于濫用抗菌藥物我國抗菌藥物的使用現(xiàn)狀頒布《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》后，已得到明顯改善，但仍存在較多問題：抗菌藥物的使用率較高盲目聯(lián)合使用抗菌藥物圍術(shù)期抗菌藥物的不合理使用抗菌藥物選擇不合理對抗菌藥物的認(rèn)識度不夠我國抗菌藥物的使用現(xiàn)狀王雯,閻玉梅.我國抗菌藥物管理現(xiàn)狀與政策研究現(xiàn)狀[J].中醫(yī)藥管理雜志,2018,26(21):13-14.抗菌藥物相關(guān)性腹瀉（antibioticassociateddiarrhea，AAD）：是伴隨抗菌藥物的使用而發(fā)生的，無法用其他原因解釋的腹瀉。屬于藥物相關(guān)性腹瀉的一種。住院接受抗生素治療的病人中，AAD的發(fā)生率為5%-39%。概述薛冬梅,馬明華,余自成.抗生素相關(guān)性腹瀉治療新進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2014(7):435-438.頭孢克肟15%-20%，克拉維酸10%-25%，氨芐西林5%-10%，其他頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、為2%-5%。引起AAD的常見抗菌藥物：EBergogne-Bérézin.Treatmentandpreventionofantibioticassociateddiarrhea[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2000,16(4).CarolineS.Zeind,MichaelG.Carvalho.AppliedTherapeutics:TheClinicalUseofDrugs[M].Eleventhedition,WoltersKluwer,2018.常見：頭孢菌素、克林霉素、氨芐西林、氟喹諾酮類藥物較常見：紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、其他青霉素、甲氧芐啶磺胺甲惡唑少見：氨基糖苷類、利福平、四環(huán)素、萬古霉素、甲硝唑、抗腫瘤藥物按照是否有致病菌參與分類：非感染性感染性按病理生理學(xué)的機(jī)制：動力性滲透性分泌性滲出性分類與發(fā)病機(jī)制薛冬梅,馬明華,余自成.抗生素相關(guān)性腹瀉治療新進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2014(7):435-438.抗菌藥物直接作用：增加胃腸道動力，引起腸蠕動改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣和嘔吐，如大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的毒性作用引起腸粘膜損害和腸上皮纖毛萎縮，抑制細(xì)胞內(nèi)酶活性，導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙非感染性AAD主要發(fā)病機(jī)制：薛冬梅,馬明華,余自成.抗生素相關(guān)性腹瀉治療新進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2014(7):435-438.應(yīng)用抗菌藥物導(dǎo)致腸道正常菌群破壞：正常的腸道內(nèi)有400多種優(yōu)勢菌群的原籍菌、共棲的條件致病菌、過路菌腸道菌群主要功能：拮抗致病菌生長、生物屏障、構(gòu)建和調(diào)節(jié)免疫、營養(yǎng)代謝功能。菌群改變導(dǎo)致糖酵解減少，引起腸道內(nèi)多糖增加，腸道滲透性增高。具有去羥基作用的細(xì)菌數(shù)量減少，引起二羥膽酸代謝障礙，刺激腸道分泌增加。非感染性AAD主要發(fā)病機(jī)制：薛冬梅,馬明華,余自成.抗生素相關(guān)性腹瀉治療新進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2014(7):435-438.應(yīng)用抗生素導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，正常菌群被破壞，條件致病菌過度增殖，導(dǎo)致嚴(yán)重程度不同的腹瀉發(fā)生。常見的感染性AAD致病菌為艱難梭菌。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，艱難梭菌導(dǎo)致的AAD占10%-15%。感染性AAD主要發(fā)病機(jī)制：BartlettJG.Antibiotic-associateddiarrhea[J].ClinicalInfectiousDiseases,1992,15(4):573-579.按病理生理學(xué)機(jī)制：1212臨床表現(xiàn)AAD發(fā)生時間可為應(yīng)用抗菌藥物初期至停用2-6周內(nèi)，臨床表現(xiàn)差異較大。非感染性AAD較常見，但臨床表現(xiàn)較輕，大多僅有腹瀉，全身癥狀少見。感染性AAD臨床表現(xiàn)較重，特別是艱難梭菌感染的腹瀉，除腹瀉外，可存在發(fā)熱、腹痛、腹脹、嘔吐、低蛋白血癥、WBC升高等結(jié)腸炎及全身感染表現(xiàn)。朱承睿,馬曉春.抗生素相關(guān)腹瀉識別與處理[J].中國實(shí)用外科雜志,2016,36(02):168-171.1313臨床表現(xiàn)假膜性腸炎是艱難梭菌致AAD的嚴(yán)重表現(xiàn)形式，結(jié)腸鏡檢查可見腸粘膜上存在黃色或綠色突起樣假膜。其他病原體引起的特異表現(xiàn)：產(chǎn)酸克雷伯桿菌致AAD可有血水樣便、腹部痙攣；金黃色葡萄球菌致AAD常排綠色稀水樣便。朱承睿,馬曉春.抗生素相關(guān)腹瀉識別與處理[J].中國實(shí)用外科雜志,2016,36(02):168-171.年齡≥65歲，禁食，使用抑酸劑，白蛋白≤30g/L，侵襲性操作，入住ICU，住院天數(shù)≥10d，使用抗生素種類≥3種，抗生素用藥時間≥10d都是AAD的危險(xiǎn)因素毛婷,李吉瑩,王勝紅,etal.我國成人患者抗生素相關(guān)性腹瀉危險(xiǎn)因素的Meta分析[J].中國藥房,2018,29(20):114-119.AAD發(fā)生的危險(xiǎn)因素1515艱難梭菌

艱難梭菌(Clostridiumdifficile，CD)，又稱難辨棱狀芽孢桿菌，屬厭氧性細(xì)菌，一般寄生在人的腸道內(nèi)。粗長桿菌，能運(yùn)動或不能運(yùn)動，運(yùn)動性菌株為周毛菌。芽胞為卵圓形，位于菌體次極端，無莢膜，革蘭染色陽性，但培養(yǎng)2天后有轉(zhuǎn)為革蘭陰性的趨向。EBergogne-Bérézin.Treatmentandpreventionofantibioticassociateddiarrhea[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2000,16(4).艱難梭菌通過產(chǎn)腸毒素及細(xì)胞毒素致病。1616艱難梭菌腹瀉（CDI）

臨床表現(xiàn)：主要是在24h內(nèi)有3次或以上的未成形大便；糞便中檢測到艱難梭菌毒素或產(chǎn)生毒素的梭狀芽孢桿菌；腸鏡檢查或病理學(xué)檢查提示假膜性結(jié)腸炎；大部分患者有8周內(nèi)應(yīng)用抗菌藥物或抗腫瘤藥物治療史。流行病學(xué)：CDI常在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中流行，住院患者易感。CD無癥狀定植率在新生兒和小于1歲的嬰幼兒中最高，在ICU的成年患者中是7%-26%，而在長期住院成年患者是5%-7%，在健康成人中較少見主要通過糞-口途徑傳播。EBergogne-Bérézin.Treatmentandpreventionofantibioticassociateddiarrhea[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2000,16(4).1717病原學(xué)診斷艱難梭菌感染檢測：糞便培養(yǎng)，腸毒素（毒素A）、細(xì)胞毒素（毒素B）的酶免疫測定以及谷氨酸脫氫酶（GDH）的檢測等。GDH為艱難梭菌的特異產(chǎn)物，但產(chǎn)毒素型及非產(chǎn)毒素型菌可產(chǎn)生，特異性較差，一般作為篩查試驗(yàn)。細(xì)胞毒素測定被認(rèn)為是艱難梭菌檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床主要使用腸毒素及細(xì)胞毒素聯(lián)合檢測法來進(jìn)行艱難梭菌感染的病原學(xué)診斷。SurawiczCM,BrandtLJ,BinionDG,etal.GuidelinesforDiagnosis,Treatment,andPreventionofClostridiumdifficileInfections[J].AmericanJournalofGastroenterology,2013,108(4):478-498.非感染性AAD治療：停用抗生素或更換應(yīng)用致AAD風(fēng)險(xiǎn)較低的抗生素，如氨基糖苷類、四環(huán)素類等。使用微生態(tài)制劑，恢復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境。支持治療：對癥補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡、多器官功能支持等。AAD的治療對策LynneV.McFarland.Evidence-basedreviewofprobioticsforantibiotic-associateddiarrheaandClostridiumdifficileinfections[J].Anaerobe,2009,15(6).感染性AAD治療：針對病原菌使用對應(yīng)的抗菌藥物。慎用抑制腸道蠕動的止瀉劑。止瀉劑會影響腸腔內(nèi)病原體及毒素排出，導(dǎo)致AAD臨床癥狀加重。AAD的治療對策LynneV.McFarland.Evidence-basedreviewofprobioticsforantibiotic-associateddiarrheaandClostridiumdifficileinfections[J].Anaerobe,2009,15(6).初次、輕中度：甲硝唑500mg/次，3次/d，連續(xù)使用10-14d。（A-Ⅰ）甲硝唑無效或出現(xiàn)禁忌癥或?qū)紫踹蚰褪軙r，選擇萬古霉素125mg/次，4次/d，連續(xù)10-14d。（B-Ⅰ）復(fù)雜的重度感染：口服萬古霉素（發(fā)生腸梗阻則經(jīng)直腸灌腸用藥）聯(lián)合靜脈注射甲硝唑。（C-Ⅲ）萬古霉素500mg/次，4次/d萬古霉素500mg+100mlNS灌腸治療，1次/6h甲硝唑500mg/次靜脈注射q8h艱難梭菌AAD的治療賈天野,湯一葦,曲芬.美國艱難梭菌感染臨床診治相關(guān)指南摘要[J].傳染病信息,2015,28(04):193-196.復(fù)發(fā)：初次復(fù)發(fā)治療同前。多次復(fù)發(fā)及需要長期治療者不推薦甲硝唑；應(yīng)使用萬古霉素作為首選方案。萬古霉素125mg/次，4次/d，連續(xù)10-14d；之后降為2次/d，持續(xù)7d；再降為1次/d，持續(xù)7d；最后每2-3天1次，持續(xù)2-8周，結(jié)腸切除術(shù)：通常用于伴有結(jié)腸穿孔或急腹痛的巨結(jié)腸患者，也可用于由敗血癥引起的休克或器官功能衰竭患者。但注意血清乳酸水平≥5mmol/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50000mm3時，手術(shù)失敗率達(dá)75%。因此應(yīng)首先監(jiān)測血清乳酸水平和外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)。艱難梭菌AAD的治療賈天野,湯一葦,曲芬.美國艱難梭菌感染臨床診治相關(guān)指南摘要[J].傳染病信息,2015,28(04):193-196.2222微生態(tài)制劑的治療微生態(tài)制劑又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑原籍菌制劑：菌株來源于人體腸道原籍菌群，服用后可以直接補(bǔ)充原籍菌，發(fā)揮作用，如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、糞鏈球菌等。共生菌制劑：菌株來源于人體腸道以外，與人體原籍菌有共生作用，服用后能夠促進(jìn)原籍菌的生長與繁殖，或直接發(fā)揮作用，如芽孢桿菌、枯草桿菌等。真菌制劑：如布拉氏酵母菌。2323微生態(tài)制劑的分類2424微生態(tài)制劑的治療國內(nèi)外研究認(rèn)為，使用益生菌能有效減少AAD發(fā)病率，目前治療AAD的益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌、芽胞桿菌等?！吨袊牢⑸鷳B(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用專家共識》（2016）抗菌藥物相關(guān)性腹瀉患者可在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用枯草桿菌、腸球菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊（500mg，3次/d，服用至癥狀控制后2周。——《腸道微生態(tài)制劑老年人臨床應(yīng)用中國專家共識》（2019）2525微生態(tài)制劑治療的注意事項(xiàng)推薦與食物同服，但食物溫度不能過熱；布拉氏酵母菌基本不受食物影響。益生菌為活菌，應(yīng)避免與抗菌藥物同時服用，如需同時應(yīng)用，應(yīng)錯開服藥時間，最好間隔2-3h以上。布拉氏酵母菌、酪酸菌、芽孢桿菌制劑對抗菌藥物敏感性相對較低，可與抗菌藥物同時使用。除地衣芽孢桿菌、酪酸梭菌、凝結(jié)芽孢桿菌、枯草桿菌制劑可常溫保存外，其他腸道微生態(tài)制劑需低溫保存，注意避光、密封。中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會微生態(tài)學(xué)分會.中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用專家共識(2016版)[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2016,28(10):621-631.26糞菌移植治療糞菌移植(fecalmicrobiotatransplantation，F(xiàn)MT)是將健康人糞便中的功能菌群通過一定方式移植至患者腸道內(nèi)，從而調(diào)節(jié)紊亂的腸道菌群，重建具有正常功能的腸道微生態(tài)系統(tǒng)。目前FMT主要用于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療。2019年6月13日，F(xiàn)DA近日發(fā)出警告，糞便移植微生物群（FMT）治療可能會傳播多重耐藥菌，導(dǎo)致嚴(yán)重感染，繼而危及生命。談路軒,李超,張振玉.歐洲《糞菌移植臨床應(yīng)用和操作共識報(bào)告》介紹[J].胃腸病學(xué),2017(10).27AAD預(yù)防限制濫用和過度使用抗菌藥