備課素材：NK細(xì)胞如何識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞 高二上學(xué)期生物人教版選擇性必修1

NK細(xì)胞如何識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞2019版高中生物學(xué)選擇性必修一提到了癌癥的免疫療法：近年來(lái)，如何維持腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞活性始終是腫瘤免疫治療領(lǐng)域熱點(diǎn)問(wèn)題。隨著研究的深入，自然殺傷細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的作用正在被逐步闡明。

NK細(xì)胞在固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中都發(fā)揮關(guān)鍵作用，具有多種細(xì)胞毒作用機(jī)制，并能夠通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

那么，NK細(xì)胞是如何與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行戰(zhàn)斗的？NK免疫細(xì)胞簡(jiǎn)介

NK細(xì)胞全名“自然殺傷細(xì)胞”（NaturalKillercells），是免疫系統(tǒng)中的一類特殊細(xì)胞。與其他免疫細(xì)胞不同，可選擇性地溶解細(xì)胞，而無(wú)需事先活化，它們天生就能進(jìn)行殺傷作用。

NK細(xì)胞最早于20世紀(jì)70年代被發(fā)現(xiàn)，得名于其自然殺傷（NaturalKilling）能力。NK細(xì)胞屬于天然淋巴細(xì)胞（ILC），天然淋巴細(xì)胞作為天然免疫系統(tǒng)的一部分，其主要功能是監(jiān)測(cè)和清除異常細(xì)胞，包括病毒感染細(xì)胞、突變細(xì)胞和癌細(xì)胞等。NK細(xì)胞在抵抗感染、控制腫瘤的發(fā)展和維持免疫平衡中扮演著重要角色。NK細(xì)胞的識(shí)別和殺傷機(jī)制

NK細(xì)胞可謂是免疫系統(tǒng)的殺手锏，它們可以通過(guò)多種方式來(lái)識(shí)別和攻擊異常細(xì)胞，其中最為重要的特點(diǎn)是不需要識(shí)別特定抗原，而是通過(guò)識(shí)別細(xì)胞表面的一系列標(biāo)志來(lái)判斷目標(biāo)細(xì)胞的狀態(tài)。它們具有多種方式來(lái)識(shí)別并摧毀異常細(xì)胞。(一)識(shí)別機(jī)制“身份核驗(yàn)”——缺失MHC-I：

我們都知道，正常細(xì)胞表面都會(huì)展示MHC-I分子，以防止免疫系統(tǒng)攻擊。然而，癌細(xì)胞有時(shí)會(huì)偷偷摸摸地減少或丟失MHC-I的表達(dá)，試圖躲過(guò)免疫監(jiān)測(cè)。不過(guò)，機(jī)智的NK細(xì)胞可不會(huì)被蒙蔽，它們正是通過(guò)識(shí)別缺乏MHC-I的細(xì)胞，鎖定并攻擊癌細(xì)胞?！耙绘I激活”——激活受體和抑制受體：

NK細(xì)胞表面有許多激活受體和抑制受體。當(dāng)它們與目標(biāo)細(xì)胞接觸時(shí)，激活受體可能會(huì)被激活，而抑制受體則可能被抑制。這種平衡決定了NK細(xì)胞是否對(duì)目標(biāo)細(xì)胞發(fā)起殺傷行動(dòng)。癌細(xì)胞通常表現(xiàn)較差，從而使得NK細(xì)胞更容易發(fā)揮殺傷作用。（二）殺傷機(jī)制“穿孔投酶”——釋放穿孔素/顆粒酶：

一旦NK細(xì)胞確認(rèn)目標(biāo)細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞，它們會(huì)釋放細(xì)胞毒素和穿孔蛋白等殺傷性物質(zhì)，直接破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞膜，，穿孔素直接在靶細(xì)胞膜上形成跨膜通道，增加細(xì)胞膜通透性，釋放顆粒酶引起靶細(xì)胞裂解,從而讓腫瘤細(xì)胞凋亡?！白詺ч_關(guān)”——死亡配體途徑:

NK細(xì)胞通常表達(dá)3種死亡配體:Fas配體(FasL)、TNF配體和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)，通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)死亡受體結(jié)合引起細(xì)胞凋亡?！芭苑置谧饔谩薄?xì)胞因子途徑：

NK細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，如干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)等。（IFN-γ能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，阻斷腫瘤血管形成以及上調(diào)細(xì)胞MHC分子表達(dá)來(lái)刺激抗原提呈等;TNF-α活化靶細(xì)胞核酸內(nèi)切酶，降解DNA，引起程序性細(xì)胞死亡;IL-2刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其殺傷活性）直接殺傷——ADCC途徑:

NK細(xì)胞表達(dá)的CD16與靶細(xì)胞的IgGFc段結(jié)合，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)使其活化，進(jìn)而殺傷靶細(xì)胞。IL-2和IFN-γ明顯增強(qiáng)NK細(xì)胞的ADCC作用，而后表達(dá)Fas通過(guò)死亡配體機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?！綨K細(xì)胞是抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC）的主要效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)清除腫瘤細(xì)胞、控制細(xì)菌和病毒感染具有重要作用】NK細(xì)胞的臨床研究

科研人員進(jìn)行了大量的研究，證實(shí)NK細(xì)胞具備殺傷癌細(xì)胞的能力。2023年4月《實(shí)用腫瘤學(xué)雜志》發(fā)布了一篇關(guān)于NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1單抗殺傷結(jié)直腸癌細(xì)胞的研究。

研究方法：通過(guò)體外誘導(dǎo)外周血單個(gè)核細(xì)胞的方法培養(yǎng)NK細(xì)胞，CCK-8法檢測(cè)NK細(xì)胞及PD-1單抗+NK細(xì)胞殺傷五種結(jié)直腸癌細(xì)胞系LOVO、Caco-2、HT-29、HT-115和HRT-18的效率及效靶比，通過(guò)統(tǒng)計(jì)比較兩種效應(yīng)組對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞系的殺傷效果。

研究結(jié)果顯示：NK細(xì)胞對(duì)五種靶細(xì)胞的殺傷效率差異顯著（P＜0．01）；NK細(xì)胞對(duì)同一種靶細(xì)胞的殺傷效率在不同效靶比時(shí)差異顯著（P＜0．05）；PD-1單抗與NK細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用對(duì)Caco－2（效靶比2∶1）、HT－29（效靶比5:1和10:1）以及HT-115（效靶比0.1:1和0.5:1）細(xì)胞系的殺傷效率與單獨(dú)NK細(xì)胞相比差異顯著（P＜0.05），其余各組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

研究結(jié)論：應(yīng)用NK細(xì)胞過(guò)繼回輸治療結(jié)直腸癌時(shí)，將效靶比控制在2∶1時(shí)可能是一個(gè)安全且治療效果最好的比例；NK細(xì)胞對(duì)結(jié)直腸癌的殺傷效率與其分化程度無(wú)關(guān)；PD-1單抗可以聯(lián)合NK細(xì)胞過(guò)繼性回輸治療結(jié)直腸癌且有一定的治療意義。腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸

有些癌細(xì)胞會(huì)改變表面的MHC-I表達(dá)，以逃避被NK細(xì)胞識(shí)別；有些會(huì)釋放抑制因子，阻止NK細(xì)胞殺傷；還有些會(huì)在免疫系統(tǒng)發(fā)動(dòng)攻擊時(shí)隱藏起來(lái)，避免被發(fā)現(xiàn)。這些逃逸機(jī)制對(duì)癌癥的發(fā)展起到了推波助瀾的作用細(xì)胞免疫過(guò)繼治療

為了能夠更好地利用NK細(xì)胞的殺傷能力來(lái)對(duì)抗腫瘤，科學(xué)家也放眼于免疫過(guò)繼療法，NK細(xì)胞過(guò)繼免疫療法是指將體外激活擴(kuò)增的NK細(xì)胞回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)，從而能夠發(fā)揮直接或間接的腫瘤殺傷作用，在抗腫瘤治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，主要包括自體和同種異體NK細(xì)胞過(guò)繼免疫治療。臨床使用NK細(xì)胞過(guò)繼免疫治療安全、無(wú)毒副作用，在血液腫瘤和實(shí)體瘤均有廣泛應(yīng)用。

免疫療法已經(jīng)成為