第二十章 緩控釋給藥系統(tǒng)

第二十章緩釋、控釋給藥系統(tǒng)

Chapter20Sustainedreleaseandcontrolledreleasedrugdeliverysystem

掌握緩釋與控釋制劑的概念、特點、類型、常用輔料及緩釋、控釋方法;熟悉緩釋與控釋制劑的組成和設(shè)計原理;熟悉緩釋與控釋制劑制備的骨架型技術(shù)、膜控技術(shù)、滲透泵技術(shù)及生物粘附技術(shù);了解口服緩釋、控釋固體制劑的體內(nèi)外試驗方法。掌握微丸的概念、特點、常用輔料;熟悉微丸的制備、影響因素、質(zhì)量評價；了解微丸的釋藥機理。掌握微囊的概念、特點、常用載體材料。熟悉微囊常用制備方法、質(zhì)量評價。熟悉口服定時給藥系統(tǒng)和口服定位給藥系統(tǒng)的概念和類型。熟悉植入劑的概念、類型。

第一節(jié)

概

述

一、緩釋、控釋制劑的概念與分類緩釋制劑(Sustained-ReleasePreparations)

控釋制劑(Controlled-ReleasePreparations)二、緩釋、控釋制劑的特點

優(yōu)點：①對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便；②使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用；③可以減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達到最大療效。

問題：①在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立刻停止治療；②往往是基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)而設(shè)計，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；③制備所涉及的設(shè)備和工藝費用較常規(guī)制劑昂貴。四、緩釋、控釋制劑的處方設(shè)計

（一）藥物的選擇（二）藥物劑量的設(shè)計（三）安全性第二節(jié)緩釋、控釋制劑的設(shè)計原理及

釋藥機制

一、骨架型緩釋、控釋制劑

（一）不溶性骨架片

指由不溶于水的高分子材料與藥物制成的骨架片。

1．常用的不溶性骨架材料

2．釋藥機理

藥物的釋放速度將決定于藥物的擴散速率而與藥物的溶解速率無關(guān)（二）蠟質(zhì)骨架片

指由蠟質(zhì)材料與藥物制成的緩釋骨架片。1.常用的蠟質(zhì)骨架材料(1)硬脂酸與硬脂醇(2)巴西棕櫚蠟(3)單硬脂酸甘油酯2.釋藥機理（三）親水凝膠骨架片1.常用的親水凝膠骨架材料(1)羥丙甲纖維素(2)海藻酸鈉(3)Carbopol(4)羧甲基纖維素鈉(5)聚氧乙烯

2.釋藥機理二、膜控型緩釋、控釋制劑

指通過包衣膜來控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和行為的一類釋藥系統(tǒng)。多指包衣片劑和包衣小丸劑，將包衣顆?；虬滦⊥鑴┨畛溆诳招哪z囊制成膠囊劑，亦屬于膜控型緩釋、控釋制劑。

(一)包衣膜處方組成1.常用的成膜材料

(1)醋酸纖維素

(2)乙基纖維素(3)聚丙烯酸樹脂

①甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）共聚物：②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物：③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：2.包衣溶劑

3.增塑劑

4.致孔劑5．抗粘劑6．其他（二）膜控型緩釋、控釋制劑的釋藥機理（三）膜控型緩（控）制劑的種類

1．微孔膜包衣片2．膜控釋小片3．腸溶膜控釋片4．膜控釋小丸（四）膜控型緩釋、控釋制劑的制備方法三、滲透泵型控釋制劑

（一）單室滲透泵片

（二）雙層或雙室滲透泵片

第三節(jié)緩釋、控釋制劑的體內(nèi)外評價方法

一、體外評價

（一）體外釋放度試驗1．實驗裝置轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法2．釋放介質(zhì)

(1)介質(zhì)種類(2)體積(3)pH值(4)溫度與粘度

(5)離子及離子強度(6)表面活性3．?dāng)嚢?．取樣（二）藥物釋放曲線的比較二、體內(nèi)評價三、體內(nèi)外相關(guān)性評價

第四節(jié)

微丸（pellets）亦為小丸，為球形或類球形，基本上都是基質(zhì)骨架實體，一般是藥物溶解、分散在球形或類球形骨架中或吸附在骨架上的實體小球，直徑通常為0.25～2.5mm，主要用于口服。特點①能將一個劑量的藥物分散在千百個微小圓形隔室內(nèi)，用藥后藥物質(zhì)點廣泛分布在胃腸道粘膜表面，使藥物吸收完全，從而提高生物利用度；②通過幾種不同釋藥速率的小丸組合，可獲得理想的釋藥速率，對治療窗狹窄的藥物尤為適用；③釋藥行為是組成一個劑量的多個小丸釋藥行為的總和，個別小丸制備上的缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，釋藥重現(xiàn)性和一致性好；④由于粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響小，所以藥物在體內(nèi)很少受到胃排空功能變化的影響，在體內(nèi)的吸收具有良好的重現(xiàn)性；⑤可由不同藥物分別制成微丸而組成復(fù)方制劑，可增加藥物的穩(wěn)定性；⑥在微丸表面包衣制成緩釋或定向釋放制劑的工藝比在片劑表面包衣易行可靠，可避免片劑等包衣不均勻而引起藥物沖漏等危險；⑦微丸的粒徑均勻，流動性好，不易壓碎；⑧能掩蓋某些藥物的不適味道。骨架型pellets制備方法旋轉(zhuǎn)－滾動制丸法擠壓－滾圓制丸法離心－流化制丸法流化床制丸法其他類型制丸法

包衣pellets分類親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不同pH可溶解的薄膜衣、微孔膜包衣制備流化包衣、鍋法包衣、干法包衣Pellets質(zhì)量評價粒徑圓整度堆密度脆碎度含水量釋放度第五節(jié)

微囊與微球

一、概述

微囊（microcapsules）:

微球（microspheres）特點

（1）掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?。?）提高藥物的穩(wěn)定性，囊壁能夠在一定程度上隔絕光線、濕度和氧的影響，一些不穩(wěn)定藥物制成微囊，防止了藥物降解。（3）防止藥物在胃腸道內(nèi)失活，減少藥物對胃腸道的刺激性（4）使液態(tài)藥物固態(tài)化，便于制劑的生產(chǎn)、貯存和使用（5）減少藥物的配伍變化

（6）緩釋或控釋藥物，采用緩釋、控釋材料將藥物微囊化后，可以延緩藥物的釋放，延長藥物作用時間，達到長效目的（7）使藥物濃集于靶區(qū)（8）將活細(xì)胞或活性生物材料包囊，從而使其具有很好的生物相容性和穩(wěn)定性。

二、囊心物和囊材

（一）囊心物（二）囊材1．天然高分子囊材2．半合成高分子囊材

在一定pH條件下溶解的材料

羧甲基纖維素鹽(陰離子型)

醋酸纖維素酞酸酯(CAP)

乙基纖維素（EC）甲基纖維素（MC）羥丙甲纖維素（HPMC）3．合成高分子囊材三、

微囊的制備方法

Microcapsules制備技術(shù)

物理化學(xué)法物理機械法化學(xué)法Microspheres制備技術(shù)

Microcapsules制備技術(shù)

－－－物理化學(xué)法液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，相分離法（phaseseperation）步驟：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉積、固化分類

單凝聚法(simplecocervation)

復(fù)凝聚法(complexcocervation)

溶劑－非溶劑法改變溫度法液中干燥法（乳化溶劑揮發(fā)法）單凝聚法Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶性固體或液體藥物的微囊化，常用的凝聚劑有強親水性電解質(zhì)(如硫酸鈉或硫酸銨的水溶液)和強親水性的非電解質(zhì)(如乙醇或丙酮)等。

復(fù)凝聚法用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。Solvent-nonsolvent在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離