第五章醫(yī)藥及其中間體-課件-

第五章醫(yī)藥及其中間體ppt課件第五章醫(yī)藥及其中間體ppt課件1第五章藥物及其中間體

考核要求：掌握藥物分類、作用機(jī)理——受體學(xué)說。掌握抗生素類藥物及其中間體合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程，解熱鎮(zhèn)痛類物質(zhì)化學(xué)治療藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物中間體的合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程。教學(xué)基本內(nèi)容：藥物的性質(zhì)、分類、作用機(jī)理——受體學(xué)說?？股仡愃幬锛捌渲虚g體合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程。解熱鎮(zhèn)痛類物質(zhì)、化學(xué)治療藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物中間體的合成原理、合成方法、生產(chǎn)工藝過程。

第五章藥物及其中間體考核要求：掌握藥物分類、作用機(jī)理—2第五章藥物及其中間體

參考書目1、《精細(xì)化工產(chǎn)品的合成及應(yīng)用》.程侶伯主編，北京：北京化學(xué)工業(yè)出版社。2、《抗生素工藝學(xué)》.鄔行彥、熊宗貴、胡章助主編，北京：化學(xué)工業(yè)出版社.第五章藥物及其中間體參考書目3主要內(nèi)容有第一節(jié)、概述第二節(jié)、抗生素類藥物及其中間體第三節(jié)、解熱止痛藥物及其中間體第四節(jié)、化學(xué)治療藥物及其中間體第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體第六節(jié)、抗腫瘤藥物及其中間體主要內(nèi)容有4第一節(jié)概述

一、藥物的定義

藥物是用以預(yù)防、治療和診斷人類或動物疾病的物質(zhì)的總稱，是有機(jī)化學(xué)工業(yè)中一類重要的精細(xì)化工產(chǎn)品。通常將用以預(yù)防、治療和診斷動物疾病的藥物稱為獸藥。而我們通常意義上的藥物都是針對人類疾病而言的，醫(yī)藥是人類用以同疾病作斗爭的過程中，不斷積累起來的一些對疾病具有預(yù)防、治療和診斷作用的物質(zhì)。第一節(jié)概述一、藥物的定義5第一節(jié)概述二、藥物的發(fā)展簡史

在古代，草藥即被用來治療疾病，我國有“神農(nóng)嘗百草”的傳說。著于公元1到2世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》收載365種藥物，經(jīng)過歷代不斷實踐總結(jié)至1587年明代李時珍的《本草綱目》集歷代藥物之大成，收載2000多種植物、動物和礦物藥，方劑萬余種?，F(xiàn)已被譯為英、法、德、俄、日等文字出版，成為世界藥學(xué)名著。第一節(jié)概述二、藥物的發(fā)展簡史6第一節(jié)概述19世紀(jì)開始，人們已經(jīng)能逐漸應(yīng)用化學(xué)方法提取植物藥中的有效成分，例如，從阿片中提取嗎啡(Morphine)，從顛茄中提取阿托品(Atropine)，從金雞納樹皮中提取奎寧(Quinine)，從古柯葉中提取古柯堿，從茶葉中提取咖啡因(Caffeine)等。由于生物化學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)的進(jìn)展，人類逐漸了解到一些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了某些類型藥物呈現(xiàn)藥效的基本結(jié)構(gòu)，提出了藥效團(tuán)(Pharmacophore)的概念。第一節(jié)概述19世紀(jì)開始，人們已經(jīng)能逐漸應(yīng)用化7第一節(jié)、概述并在此理論指導(dǎo)下，通過簡化改造天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。發(fā)展了作用相似，結(jié)構(gòu)簡單的合成藥物。例如，對古柯堿的結(jié)構(gòu)改造，1890年發(fā)現(xiàn)苯佐卡因(對氨基苯甲酸乙酯)的局麻作用，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造導(dǎo)致普魯卡因的發(fā)現(xiàn)，由奎寧導(dǎo)致合成解熱鎮(zhèn)痛藥氨替比林(Antipyrine)等。19世紀(jì)末，有機(jī)化學(xué)合成方法的進(jìn)步，使染料工業(yè)和化學(xué)工業(yè)興起，這一時期合成藥物成為主要方向。

第一節(jié)、概述并在此理論指導(dǎo)下，通過簡化改造天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)8第一節(jié)概述

Earlich于1891年用一種稱為亞甲藍(lán)(MethyleneBlue)的染料治療瘧疾，構(gòu)效關(guān)系的研究導(dǎo)致后來撲瘧奎(Plasmoqune,1926年)、阿的平(Atabrine,1932年)等合成抗瘧藥的發(fā)現(xiàn)。1907年發(fā)現(xiàn)錐蟲紅(Trypanred)具有殺錐蟲的作用，1910年合成了胂凡納明(Salvarsan,又名606)用于治療梅毒等疾病，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新概念。第一節(jié)概述Earlich于1891年用9第一節(jié)概述Earlish進(jìn)一步發(fā)展了1878年Langley提出的受體(Receptor)概念，認(rèn)為哺乳動物細(xì)胞中存在受體，藥物與其受體結(jié)合后才能發(fā)揮藥效。在此之后，受體學(xué)說的發(fā)展，解釋了許多藥物的作用機(jī)理，促進(jìn)了新藥的發(fā)展。這一時期在解熱鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、麻醉藥、消毒殺菌藥等均有新的發(fā)現(xiàn)。1935年Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌和葡萄球菌有抑制作用，對其構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的研究導(dǎo)致發(fā)展了磺胺類抗菌藥，并創(chuàng)立了抗代謝學(xué)說。第一節(jié)概述Earlish進(jìn)一步發(fā)展了1878年L10第一節(jié)概述青霉素是在1929年英國細(xì)菌學(xué)家Fleming發(fā)現(xiàn)的，1940年以后用于臨床，在此之后，由于藥物化學(xué)、酶學(xué)、微生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，許多種抗生素相繼發(fā)現(xiàn)并用于臨床，新的抗生素、半合成青霉素、頭孢菌素的發(fā)展常興不衰。20世紀(jì)30年代以來，藥物化學(xué)取得了長足的進(jìn)展，在30-40年代發(fā)現(xiàn)磺胺類和抗生素類之后，50-60年代之間抗精神失常藥和甾體激素類藥物；60-70年代間β受體阻滯劑類心血管藥物和H2受體阻滯劑類抗?jié)儾∷幬铮?0-80年代間鈣通道拮抗劑和前列腺素類藥物，免疫調(diào)節(jié)劑及各種酶抑制劑等取得了突破性進(jìn)展。

第一節(jié)概述青霉素是在1929年英國細(xì)菌學(xué)家Fle11第一節(jié)概述近年來，各種內(nèi)源性微量生理活性物質(zhì)，例如，各種生長因子、細(xì)胞因子、活性肽、神經(jīng)遞質(zhì)和激素作為先導(dǎo)化合物以及用基因工程和其它生物技術(shù)以及計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計等發(fā)展新藥都取得了很大進(jìn)展。目前已有約6000種化學(xué)實體用于疾病的防治，多種疾病均已得到控制，但尚有心腦血管疾病、惡性腫瘤、免疫缺損、精神和遺傳性疾病、老年病等尚沒有或缺少有效藥物，因此醫(yī)藥與制藥工業(yè)仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

第一節(jié)概述近年來，各種內(nèi)源性微量生理活性物質(zhì)12第一節(jié)概述三、藥物的來源藥物共有五大來源，即1、微生物發(fā)酵法2、化學(xué)合成法3、動物臟器提取法4、生化及植物提取法5、礦物及海洋提取法

從產(chǎn)品的價值來看，發(fā)酵可能是最重要的。而從噸位來看，則化學(xué)合成法占統(tǒng)治地位。第一節(jié)概述三、藥物的來源13第一節(jié)概述發(fā)酵法可以制造抗菌素，諸如青霉素、鏈霉素、四環(huán)素以及甾核的改良。通過化學(xué)合成法可以制造精神治療藥物、抗組胺藥物等。從動物內(nèi)臟中提取藥物，是第三個來源，此法可提供各種各樣的激素。肝臟萃取物常用來治療貧血癥。第一節(jié)概述發(fā)酵法可以制造抗菌素，諸如青霉素、鏈霉素、四環(huán)14第一節(jié)概述用生化方法可以得到有價值的疫苗和血清，如天花和白喉免疫苗。植物提取物，從中可獲得甾類化合物及生物堿等，如奎寧、阿托品和紫衫醇。此外還有礦物及海洋提取法。據(jù)統(tǒng)計目前常用的原料藥有1500-2000個左右，占全部銷售總額的60%。第一節(jié)概述用生化方法可以得到有價值的疫苗和血清，如天花和15第一節(jié)概述四、藥物的分類1、按生產(chǎn)角度分為：原料藥的生產(chǎn)和制劑的加工兩大類。2、按原料藥的來源分為：天然藥物和化學(xué)藥物。3、按生產(chǎn)方式分為：天然提取藥物；生物合成藥物；化學(xué)合成藥物。4、按其用途功能藥理分為：抗生素、心血管藥、抗精神病藥物、鎮(zhèn)痛藥物、抗腫瘤藥物（抗癌藥物）激素、維生素、消化系統(tǒng)藥、循環(huán)系統(tǒng)藥等。第一節(jié)概述四、藥物的分類16第一節(jié)概述五、藥物作用的機(jī)制（機(jī)理）1、什么是藥物的作用是指藥物對機(jī)體的作用，包括藥物對寄生蟲及病原微生物（如細(xì)菌、病毒等）的作用，也就是使機(jī)體原有的生理生化功能發(fā)生改變。2、藥物的作用機(jī)制是藥效學(xué)研究的主要內(nèi)容，是指引起機(jī)體反應(yīng)的內(nèi)在過程的規(guī)律。就可為臨床用藥提供可靠的理論依據(jù)，也為開發(fā)新藥提供方向和線索。第一節(jié)概述五、藥物作用的機(jī)制（機(jī)理）17第一節(jié)概述3、最簡單的藥物作用理論—“受體學(xué)說”

目前最簡單的藥物作用理論是“受體學(xué)說”，由“六O六”的發(fā)現(xiàn)者埃利希在用含砷化合物治療梅毒時首先提出的?！笆荏w”是細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿中的一些特殊分子（蛋白質(zhì)），或稱為“作用點(diǎn)”。它們能選擇性地識別和結(jié)合特異的化學(xué)信息，即和藥物中的互補(bǔ)功能性基團(tuán)結(jié)合，從而引起一系列生化反應(yīng)。按照“受體學(xué)說”，藥物本身必須帶有互補(bǔ)功能性基團(tuán)，它們可以是氮原子、芳香環(huán)、羥基第一節(jié)概述3、最簡單的藥物作用理論—“受體學(xué)說”18第一節(jié)概述等。實際上，有機(jī)化學(xué)中的任一基團(tuán)都可能是這種互補(bǔ)功能基團(tuán)。然而，化合物只帶有這些基團(tuán)是不夠的，它必須呈一定的構(gòu)形才有藥效。即藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括基本骨架、立體構(gòu)形、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長短等都可影響藥理效應(yīng)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，能與同一受體或酶結(jié)合，引起相似的作用（稱擬似藥）或相反的作用（稱拮抗藥）。例如與乙酰膽堿(1)結(jié)構(gòu)相似的氨甲酰膽堿(2)有擬膽堿作用，而溴化丙胺太林（普魯本辛）(3)則為抗膽堿藥。第一節(jié)概述等。實際上，有機(jī)化學(xué)中的任一基團(tuán)都可能是這19第一節(jié)概述化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的化學(xué)異構(gòu)體，因含有不對稱碳原子，立體構(gòu)形匹配等因素導(dǎo)致其兩個對映體中只有一個能與受體結(jié)合，故多數(shù)藥物左旋體有藥理作用，而右旋體則無作用。例如左旋腎上腺素有藥理作用，而右旋體的藥理活性很低。當(dāng)然，藥物在人體內(nèi)被吸收的臟器部位，藥物在體內(nèi)的被氧化、羥基化、還原、脫氫、或在O、N、S等原子上烷基化等作用過程，藥物的新陳代謝作用等，都與藥物的作用效果緊密相聯(lián)系，也是我們研究藥物作用機(jī)制中不可缺少的。第一節(jié)概述化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的化學(xué)異構(gòu)體，因含20第一節(jié)概述4、影響藥效的因素包括藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)：基本骨架、立體構(gòu)形、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長短等都可影響藥理效應(yīng)。此外藥物在機(jī)體中的溶解度、吸收性、代謝能力、介質(zhì)的酸堿性等。一般是通過試驗發(fā)現(xiàn)其藥效，只有這樣才能確定其作用的大小藥效的高低。第一節(jié)概述4、影響藥效的因素21第一節(jié)概述六、藥物的性質(zhì)要求1、理想藥物的性質(zhì):

根據(jù)藥物作用機(jī)制的不同以及藥物作用效果的不同，不同藥物能夠治療的疾病范圍有限。而且，藥物還可以產(chǎn)生不利于機(jī)體的作用即不良反應(yīng)，包括副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。因此，大夫必須對藥物的性質(zhì)有充分的了解，同時藥物研究的目標(biāo)是要發(fā)現(xiàn)“理想藥物”?！袄硐胨幬铩钡男再|(zhì)可歸納為如下幾點(diǎn)：第一節(jié)概述六、藥物的性質(zhì)要求22第一節(jié)概述（1）、應(yīng)該沒有毒性，而且沒有副反應(yīng)毒性反應(yīng)主要是指用藥劑量過大或時間過長，所發(fā)生的機(jī)體損害性反應(yīng)，有時也可因醫(yī)療差錯或意外事故而發(fā)生。所有的藥物或多或少都有些毒性或副作用，這就要求某些限制性規(guī)定，但各國規(guī)定不盡相同。例如氯霉素(Chloramphenicol)是一種既便宜又有效的廣譜抗菌素。但在臨床實踐中表明，每五萬人中會有一例引起危險的再生障礙性貧第一節(jié)概述（1）、應(yīng)該沒有毒性，而且沒有副反應(yīng)23第一節(jié)概述血。但目前，在美國和英國氯霉素仍是治療傷寒熱唯一有效的備用藥品。毒性試驗：急性中毒試驗、慢性中毒試驗、亞慢性中毒試驗。急性中毒試驗：常用LD50表示該化合物的毒性高低。第一節(jié)概述血。但目前，在美國和英國氯霉素仍是治療傷寒熱唯24第一節(jié)概述極大（毒性）LD50:<1mg/Kg；<50mg大毒LD50：1-50mg/Kg；5-10g中等毒性LD50:50-500mg/Kg；20-30g小毒性LD50:500-5000mg/Kg；200-300g極小毒性LD50:5000-15000mg/Kg；500g基本無害LD50:﹥15000mg/Kg第一節(jié)概述極大（毒性）LD50:<1mg/Kg；25第一節(jié)概述（2）使用（食用、服用）方便，藥效長任何一種藥物的服用劑量應(yīng)該容易被患者接受，不應(yīng)該要求病人在長時間內(nèi)頻繁地服藥。病人忘記服藥是一個重要的醫(yī)療問題。大多數(shù)人能夠記住每天服用一片，然而很少人能記住每隔三小時服用四片。因此，長效藥物易受到病人的歡迎。第一節(jié)概述（2）使用（食用、服用）方便，藥效長26第一節(jié)概述（3）藥物儲存穩(wěn)定性好藥物必須是穩(wěn)定的，即使在極端惡劣的氣候條件下也應(yīng)該能夠長期儲存而不變質(zhì)的。（4）服用或使用后藥效穩(wěn)定藥物的效果不應(yīng)受到體液、滲出物、血清蛋白或組織酶的嚴(yán)重影響；反而有所增加。例如，紅霉素、胰島素等藥物通過口服治療時在人體吸收之前就已經(jīng)被口中和胃酶等的破壞作用，因此，就必須改變成注射劑型等，這就涉及到有關(guān)的劑型技術(shù)。第一節(jié)概述（3）藥物儲存穩(wěn)定性好27七、制藥工業(yè)的特點(diǎn)1、生產(chǎn)批量小、產(chǎn)值高、利潤大，但研究費(fèi)用也多。2、合成過程復(fù)雜，生產(chǎn)操作繁瑣，產(chǎn)品純度高。3、多采用間歇式操作，以保證質(zhì)量。4、技術(shù)密集要求高、銷售費(fèi)用也大，成本高。5、競爭激烈。七、制藥工業(yè)的特點(diǎn)28第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體一、微生物及致病微生物自然界中的微生物有成千上萬種，種類大約10萬多種。但并不是所有微生物都會引起人類產(chǎn)生疾病的。其中引起人體疾病的微生物稱為致病微生物，包括有細(xì)菌、霉菌、病毒、原蟲等微生物。例如細(xì)菌、霉菌和病毒（瘋牛病病毒、艾滋病病毒、流感病毒及SARS病毒等能侵入體內(nèi)，大量生長繁殖而引起細(xì)胞裂解的病毒）。直到1965年發(fā)現(xiàn)磺胺藥物之前，細(xì)菌性疾病一直是致人類死亡的主要原因。至今抗菌藥物仍是消費(fèi)量最高的一類藥物。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體一、微生物及致病微生物29第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體面對如此眾多的微生物，我們又是如何分門別類的。通常采用顯微觀察法，利用顯微鏡對微生物細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、組織形態(tài)、生長及繁殖狀態(tài)、顏色、大小等方面來觀察微生物而進(jìn)行分類的。其方法有1、直接涂片法：壓滴法、懸滴法。2、染色觀察法：單染色法、復(fù)染色法。由于不同性質(zhì)的細(xì)菌，其染色后得性質(zhì)狀況也不同。在醫(yī)學(xué)上主要采用革蘭氏染色法。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體面對如此眾多的微生物，我們又30第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體把成千上萬種的細(xì)菌，被革蘭氏分為兩類：1）革蘭氏陽性細(xì)菌G+，即能被革蘭氏試劑(結(jié)晶紫及碘)染為藍(lán)色；2）革蘭氏陰性細(xì)菌G-，即對革蘭氏試劑沒有反應(yīng)或呈紅至粉紅色。其中革蘭氏陰性細(xì)菌比革蘭氏陽性細(xì)菌多一層含脂多糖的膜壁，能阻止殺菌劑進(jìn)入細(xì)胞膜，因而難以殺死。3、革蘭氏染色法具體操作如下：先用甲基紫或龍膽紫染液處理試樣液后，經(jīng)媒染劑（碘溶液）作用，再用酒精脫色。再用番紅或石碳酸復(fù)紅復(fù)染。如果不被脫色呈紫色的細(xì)菌叫做革蘭氏陽性菌G+。如果被酒精脫色復(fù)染成紅色叫做革蘭氏陰性菌G-。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體把成千上萬種的細(xì)菌，被革蘭氏31第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體二、抗生素及抗菌素1、什么是抗生素（定義）抗生素是生物（微生物、動物、植物）在其生命的活動過程中產(chǎn)生的或用化學(xué)、生物、生化方法所衍生的，在低濃度下能選擇性地抑制或殺滅他種生物機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)?；蛘哒f是微生物、動物、植物在其生命的活動過程中產(chǎn)生的一類天然有機(jī)化合物，具有能在低微濃度下選擇性地抑制或殺滅他種微生物或腫瘤細(xì)胞的能力的化學(xué)物質(zhì)。而抗菌素主要是針對各種細(xì)菌、霉菌引起的疾病。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體二、抗生素及抗菌素32第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體2、抗生素的種類：在自然界中有4300多種，制備的有30000多種。目前應(yīng)用在醫(yī)療上有120多種，加上半合成的共有350多種。3、抗生素的分類（1）按抗生素的生物來源不同分為放線菌、真菌、細(xì)菌、植物、動物產(chǎn)生的抗生素。（2）按抗生素的作用對象不同分為抗革染氏陽性菌的抗生素：青霉素、紅霉素等?？垢锶臼详幮跃目股兀憾嗑乘氐?。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體2、抗生素的種類：在自然界中33第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體抗結(jié)核桿菌的抗生素：鏈霉素、新雷霉素、卡那霉素等?？拱┘?xì)胞的抗生素：放線菌素D、絲裂霉素C等抗病毒的、噬菌體的抗生素：青霉素、四環(huán)素等?？乖x的抗生素：青霉素、紅霉素、嘌呤霉素、巴龍霉素等。（3）按抗生素的作用機(jī)制（藥理）不同分為抑制細(xì)胞壁合成的抗生素第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體抗結(jié)核桿菌的抗生素：鏈霉素、34第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素抑制生物能（電子轉(zhuǎn)移、氧化、磷酸化）作用的抗生素（4）按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為β-內(nèi)酰胺類：青霉素、先鋒霉素（頭孢霉素）等氨基糖苷類：鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體影響細(xì)胞膜功能的抗生素35第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、竹桃霉素、制霉菌素等。四環(huán)素類：金霉素、土霉素、四環(huán)素等多肽類：（5）按抗生素的生物合成的途徑不同分為氨基酸肽類；糖類衍生物；乙酸、丙酸為單位的衍生物。4、抗生素的生產(chǎn)方法及其工藝過程抗生素主要來源是發(fā)酵法（生物合成），少數(shù)利用化學(xué)合成或半合成制得。

發(fā)酵法工藝過程包括發(fā)酵及提取兩大部分。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、竹桃霉素36第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）發(fā)酵發(fā)酵是指某些物質(zhì)通過微生物所產(chǎn)生的酶的作用轉(zhuǎn)化為其它物質(zhì)的過程?？股卮蠖嗍俏⑸锏拇渭壌x產(chǎn)物，是產(chǎn)生菌在一定條件下，利用各種養(yǎng)料通過自身產(chǎn)生酶的作用下合成的。（2）抗生素的生產(chǎn)工藝過程菌種的挑選→孢子的制備→種子的制備→發(fā)酵→發(fā)酵液的預(yù)處理→提取及精制→成品檢驗→成品包裝。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）發(fā)酵37第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體a菌種(的挑選)：從自然界的土壤等來源中獲得能產(chǎn)生抗生素的微生物，經(jīng)分離、純化、選育后稱為菌種。b孢子的制備：一般將保藏的處于休眠狀態(tài)的孢子，通過嚴(yán)格的無菌手續(xù)將其接種到滅過菌的固體斜面培養(yǎng)基上，經(jīng)培養(yǎng)（25℃、5-7天后）得到經(jīng)過進(jìn)一步擴(kuò)大培養(yǎng)的孢子。c種子的制備：是使孢子發(fā)芽，繁殖獲得足夠的菌絲，以便接種到發(fā)酵罐中去進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體a菌種(的挑選)：從自然界的38第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體d發(fā)酵：在一定的條件下（合適的溫度、培養(yǎng)基、菌種等），把種子接到發(fā)酵用的培養(yǎng)基上使其產(chǎn)生足夠的抗生素。e提取及精制：發(fā)酵結(jié)束后，根據(jù)發(fā)酵液中各物質(zhì)的性質(zhì)（物理或化學(xué)的），利用物理或化學(xué)方法將抗生素，分離、提取、精制成為合乎藥典規(guī)定的產(chǎn)品。f成品檢驗：對產(chǎn)品按藥典的規(guī)定要求逐項分析檢測。如效價、毒性、無菌、水分、酸堿度、混濁度、結(jié)晶度、色澤、（晶體顆粒）大小等測定。g成品分裝：分裝為制劑廠進(jìn)行生產(chǎn)的小包裝或制劑加工的大包裝（原料藥）。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體d發(fā)酵：在一定的條件下（合適39第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體5、對抗生素類藥物的性質(zhì)要求必須具有“理想藥物”的性質(zhì)特征。同時還有其自身的性能要求。（1）具有抗菌作用選擇性與廣譜性。（2）具有抗菌與抑菌作用。（3）細(xì)菌不應(yīng)產(chǎn)生抗藥性（耐藥性）。（4）抗生素的吸收、分布、殺菌、排泄作用迅速，同時必須保持長效（溶解、滲透、親合作用等要迅速有效）。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體5、對抗生素類藥物的性質(zhì)要求40第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體三、抗生素類藥物及其中間體抗生素類藥物：青霉素類、先鋒霉素（頭孢霉素）類、四環(huán)素類、紅霉素等。藥物用中間體是指那些專門用來生產(chǎn)藥品的關(guān)鍵原料。如生產(chǎn)青霉素的6-APA（6-氨基青霉烷酸）、生產(chǎn)先鋒霉素（頭孢霉素）的7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）、7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢霉烷酸）、各種頭孢菌素的側(cè)鏈等。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體三、抗生素類藥物及其中間體41第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體四、青霉素及其醫(yī)藥中間體1、青霉素(Penicillins)

：1929年兩名英國人Chain和Florey同微生物學(xué)家Fleming偶而發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的污染增殖了某種物質(zhì)，從而可以消滅部分正在繁殖的霉菌，由此出現(xiàn)了青霉素。這項工作使這三人獲得了諾貝爾獎金。青霉素是一類含有β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的化合物。原始的青霉素系由霉菌（penicillinumnotatum）（點(diǎn)青霉菌）等的分泌物中分離而得。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體四、青霉素及其醫(yī)藥中間體42第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體天然青霉素有七種（青霉素G、N、K、X、（2）F、雙氫、戊烯（-3)等）。結(jié)構(gòu)通式如下：其中，若未特別指明，R2一般為H

目前生產(chǎn)的青霉素主要由點(diǎn)青霉菌經(jīng)分離、引變等處理，培養(yǎng)出合乎生產(chǎn)需要的變種51-20菌株，采用發(fā)酵法來生產(chǎn)；也有采用半合成法生產(chǎn)。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體天然青霉素有七種（青霉素G、43第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）青霉素的功能青霉素類藥物主要是對革蘭氏陽性菌有抑制作用，少數(shù)個別品種可抑制革蘭氏陰性菌。其作用機(jī)理是干擾構(gòu)成細(xì)胞壁的一種重要組分的合成，而這種組分在哺乳動物細(xì)胞中不存在。因而無毒副作用，但部分患者對其有嚴(yán)重的過敏癥。使用時務(wù)須“皮試”。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）青霉素的功能44第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）青霉素的生產(chǎn)方法：目前生產(chǎn)的青霉素主要由點(diǎn)青霉菌經(jīng)分離、引變等處理，培養(yǎng)出合乎生產(chǎn)需要的變種51-20菌株，采用發(fā)酵法來生產(chǎn)；也有采用半合成法生產(chǎn)。其發(fā)酵液中含有30000國際單位青霉素G/ml。其生產(chǎn)能力大為提高。（3）青霉素的化學(xué)性質(zhì)：能起到抑菌作用的是β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，這類結(jié)構(gòu)的化合物不穩(wěn)定，遇酸、堿、受熱等都易分解而失去生物活性。同時部分患者有過敏癥反應(yīng)。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）青霉素的生產(chǎn)方法：45第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體A、在堿溶液中，青霉素中的β-內(nèi)酰胺鍵水解破裂。B、在酸溶液中，在PH=2的情況下重排形成青霉素二酸。在PH=4的情況下斷裂形成青霉烯酸。C、在受熱100℃稀酸中，環(huán)斷裂分解形成青霉醛及青霉胺。D、在甲醇、銅離子、鋅離子、錫離子等中其β-內(nèi)酰胺環(huán)斷裂。F、在異青霉素酰胺酶作用下其酰胺鍵斷裂分解。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體A、在堿溶液中，青霉素中的β46第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體如青霉素在胃里可能被胃酸破壞。因此，青霉素G只能供注射用，不能口服。其反應(yīng)如下：第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體如青霉素在胃里可能被胃酸破壞47第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（4）青霉素的種類與性能青霉素是治療革蘭氏陽性菌感染的首選藥物（芐基青霉素的Na或K鹽），但對革蘭氏陰性細(xì)菌，除少數(shù)外，很少有抑制作用。目前用于臨床治療的常用青霉素有5種。如下表：結(jié)構(gòu)通式如下：其中，若未特別指明，R2一般為H。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（4）青霉素的種類與性能48表5-1

常見的青霉素類藥物R1名

稱使用說明青霉素G(benzylpenicillingG)天然產(chǎn)物，注射用。主要對革蘭氏陽性菌有效。普魯卡因青霉素G(penicillinG)provain注射用，慢慢水解成青霉素G，有長效作用，每日一次青霉素V(phenoxymethyl)penicilline耐酸，可以口服羥氨芐青霉素

（amoxylcillin）耐酸，廣譜，對革蘭氏陰性菌有效，可口服，用途廣氧哌嗪青霉素（piperacillin）第三代半合成青霉素，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性、陰性菌、喜氣桿菌、厭氣桿菌都有效，注射用表5-1常見的青霉素類藥物R1名稱使用說明青霉素G49第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于臨床應(yīng)用上青霉素出現(xiàn)耐（抗）藥性，近年來使用在R1、2上引入空間位阻較大的或不共平面性的基團(tuán)，使之在青霉素酶的作用環(huán)裂的傾向得到降低或抑制，保持了其藥效。如苯咪唑青霉素、硫苯青霉素、咪唑青霉素、氧哌嗪青霉素、羧噻吩青霉素等。對革蘭氏陰性菌、綠濃桿菌的活性較強(qiáng)，屬于廣譜抗菌藥物。2、青霉素類醫(yī)藥中間體（1）6-氨基青霉烷酸（6-APA)第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于臨床應(yīng)用上青霉素出現(xiàn)耐（50第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于青霉素的天然產(chǎn)物存在不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄等三大問題。從而出現(xiàn)半合成青霉素。6-氨基青霉烷酸（6-APA)亦稱無側(cè)鏈青霉素，它是合成其他半合成青霉素的關(guān)鍵中間體，其合成制備方法有以下三種：A、由青霉素G鉀鹽在青霉素酰胺酶作用下裂解而成6-氨基青霉烷酸（6-APA)；B、青霉素發(fā)酵液中提取而得(6-APA)；C、化學(xué)合成法?，F(xiàn)在工業(yè)上主要采用酶裂解法生產(chǎn)(6-APA)。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于青霉素的天然產(chǎn)物存在不耐51第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）苯乙酸：理化性質(zhì)：C6H5CH2COOH；分子式C8H8O2；分子量136.15；熔點(diǎn)77-78.5℃；沸點(diǎn)265℃，溶于水、乙醇、乙醚、氯仿、四氯化碳；LD50大鼠口服2250mg/Kg,動物試驗有致畸作用，是青霉素G、青霉素X、羥胺芐青霉素的中間體（前體物質(zhì)）其合成路線是由氯芐先氰化然后水解制得本品。C6H5CH2Cl→NaCN/氰化→C6H5CH2CN→H2S04、H2O/酸性水解法→C6H5CH2COOH。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）苯乙酸：52第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體C6H5CH2CN→Na0H、H2O/堿性水解法→C6H5CH2COONa

→HCl/酸化→C6H5CH2COOH（3）5-甲基-3-苯基異噁唑及其衍生物5-甲基-3-苯基-4-異噁唑

它們是生產(chǎn)苯唑青霉素及其衍生物氯唑青霉素、雙氯青霉素的中間體。5-甲基-3-苯基異噁唑其合成方法由苯甲氯肟與乙酰乙酸乙酯環(huán)合后水解而得。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體C6H5CH2CN→N53第五章醫(yī)藥及其中間體-課件_54第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體3、青霉素的半合成法由6-APA+側(cè)鏈（酰化劑）→酰化/反應(yīng)→而成常用方法有（1）酰氯化法：將側(cè)鏈制成酰氯R1COCl如以芐基青霉素(青霉素G)為原料的苯唑青霉素及羥氨芐青霉素合成路線如下圖所示。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體3、青霉素的半合成法55芐基青霉素(青霉素G)為原料的苯唑青霉素及羥氨芐青霉素合成路線圖芐基青霉素(青霉素G)為原料的苯唑青霉素及羥氨芐青霉素合成路56第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）酸酐酰化法：將側(cè)鏈制成酸酐R1COOCOR16-APA+R1COOCOR1→酸酐?；?反應(yīng)→第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（2）酸酐酰化法：57第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體五、先鋒霉素類抗生素及其醫(yī)藥中間體1、先鋒霉素類抗生素是一類（與青霉素的結(jié)構(gòu)有相似之處）分子內(nèi)含有β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，并具有與青霉素相似的作用和作用原理。主要用于治療耐藥金葡萄菌和一些革蘭氏陰性桿菌所引起的各種感染，如肺部、尿路和呼吸道感染，敗血癥，腦膜炎等。結(jié)構(gòu)通式如下：第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體五、先鋒霉素類抗生素及其醫(yī)藥58第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體先鋒霉素在其發(fā)展的過程中，按發(fā)明的年代的先后及抗菌性能的不同，在臨床上常將其分為一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代的基礎(chǔ)擴(kuò)大其抗菌譜系增強(qiáng)對耐藥菌株的作用功能。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體先鋒霉素在其發(fā)展的過程中，按59第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）先鋒霉素類抗生素的功能主要用于治療耐藥葡萄球菌及一些革蘭氏陰性菌引起的各種感染。如肺部、尿道、呼吸道感染、敗血癥及腦膜炎等，對綠濃桿菌無效。殺菌力強(qiáng)大，針對青霉素過敏者，使用較為安全。（2）生產(chǎn)方法所有的先鋒霉素類抗生素，都是采用半合成法合成制備的。因為頭孢霉菌的發(fā)酵中均無法產(chǎn)生頭孢菌素類抗生素。因而稱為先鋒霉素。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（1）先鋒霉素類抗生素的功能60第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由生產(chǎn)先鋒霉素（頭孢霉素）的中間體7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）與酰化劑反應(yīng)而成由生產(chǎn)先鋒霉素（頭孢霉素）的中間體7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢霉烷酸）與酰化劑反應(yīng)而成在?；瘯r有采用化學(xué)?；拔⑸秕；āＲ虼似浜铣上蠕h霉素生產(chǎn)關(guān)鍵是主要中間體7-ACA及7-ADCA的合成。（3）先鋒霉素的種類與性能第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由生產(chǎn)先鋒霉素（頭孢霉素）的61第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于側(cè)鏈R及X的不同，而有許多品種，按其發(fā)明的年代的先后及抗菌性能的不同，在臨床上常將其分為一、二、三、四代。新概念的第五代是在第三代得基礎(chǔ)擴(kuò)大其抗菌譜系增強(qiáng)對耐藥菌株的作用功能。其通式如下：第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體由于側(cè)鏈R及X的不同，而有許62臨床常用的先鋒霉素如下表：RX名稱使用說明先鋒霉素I（頭孢噻吩）(cephathin)抗菌譜廣，口服吸收不良，供注射先鋒霉素II（頭孢噻啶）(cephaloridine)同上，但作用比I強(qiáng)，腎毒極大先鋒霉素IV（頭孢力新）(cephalexin)抗菌譜同I，特點(diǎn)是口服后易于吸收，用于尿路和呼吸道感染先鋒霉素V（頭孢唑啉）(cefazelin)血液中的濃度較高，作用時間長，優(yōu)于其它頭孢菌酶素先鋒霉素Ⅲ（頭孢甘氨）(cephaloglycin)能口服臨床常用的先鋒霉素如下表：RX名稱使用說明先鋒霉素I（63第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（4）先鋒霉素的化學(xué)穩(wěn)定性先鋒霉素的穩(wěn)定性高，耐酸、耐β-內(nèi)酰胺酶分解，殺菌力強(qiáng)，但個別品種有一定的毒性。2、先鋒霉素類醫(yī)藥中間體主要有7-ACA、7-ADCA及其它側(cè)鏈基團(tuán)。（1）7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）

第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體（4）先鋒霉素的化學(xué)穩(wěn)定性64是生產(chǎn)先鋒霉素I（頭孢噻吩）、先鋒霉素Ⅲ（頭孢甘氨）、氰基先鋒霉素、吡啶先鋒霉素等的中間體。7-ACA合成路線有三條A、亞硝酰氯法：由頭孢霉菌發(fā)酵生產(chǎn)頭孢菌素C；再用頭孢菌素C在甲酸中用亞硝酰氯處理，通過亞氨基內(nèi)酰的生成，再水解而得7-ACA。其合成的路線如下：

是生產(chǎn)先鋒霉素I（頭孢噻吩）、先鋒霉素Ⅲ（頭孢甘氨）、氰基65第五章醫(yī)藥及其中間體-課件_66第五章醫(yī)藥及其中間體-課件_67B、硅酯法：由頭孢菌素C的鈉鹽用氯化三甲基硅酯化，再用三氯化磷氯化，生成氯化亞胺衍生物，加正丁醇醚化，最后在甲醇水溶液中水解制得7-ACA。在教材P208B、硅酯法：由頭孢菌素C的鈉鹽用氯化三甲基硅酯化，再用三氯化68第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體C、酶解法:由頭孢菌素C通過酶解法制得7-ACA。

（2）7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢霉烷酸）是合成其它先鋒霉素的重要中間體。其合成方法有：A、酶解法:由頭孢菌素C通過酶解法制得7-ACA還原制得7-ADCA。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體C、酶解法:由頭孢菌素C通過69第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體B、青霉素（G鉀鹽）擴(kuò)環(huán)法：由青霉素G鉀鹽為原料將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞砜酯，然后擴(kuò)環(huán)重排為7-苯乙酰氨基頭孢烷酸，最后采用化學(xué)或酶水解的方法制得7-ADCA。P209由于頭孢菌素C的轉(zhuǎn)化率比青霉素G低，目前仍以青霉素擴(kuò)環(huán)法生產(chǎn)為主。其生產(chǎn)的路線如下：點(diǎn)青霉菌51-20→發(fā)酵→生產(chǎn)青霉素G→用堿中和產(chǎn)生青霉素G鉀鹽→氧化→酯化→擴(kuò)環(huán)→水解脫酯→脫苯乙酰氧基→7-ADCA

第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體B、青霉素（G鉀鹽）擴(kuò)環(huán)法：703、先鋒霉素的合成方法所有的先鋒霉素類抗生素，都是采用半合成法合成制備的。由生產(chǎn)先鋒霉素（頭孢霉素）的中間體7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸）與?；瘎┓磻?yīng)而成。由生產(chǎn)先鋒霉素（頭孢霉素）的中間體7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢霉烷酸）與酰化劑反應(yīng)而成。在?；瘯r有采用化學(xué)?；拔⑸秕；?。3、先鋒霉素的合成方法71第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體如先鋒霉素I(頭孢噻吩、噻孢霉素)的合成路線。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體如先鋒霉素I(頭孢噻吩、噻孢72第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體又如先鋒霉素（頭孢霉素）Ⅳ是采用微生物酶?；ǎ捎霉潭ɑ讣夹g(shù)，將無色桿菌細(xì)胞吸附在羧甲基纖維素（DEAE）載體上。其合成途徑為：7-ADCA（0.1%）+C6H5CHNH2-COOCH3(苯甘氨酸甲酯0.5%）→無色桿菌細(xì)胞/羧甲基纖維素（DEAE）載體上、5h后→85%的7-ADCA轉(zhuǎn)化成為先鋒霉素（頭孢霉素）Ⅳ（頭孢力新）第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體又如先鋒霉素（頭孢霉素）Ⅳ是73第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體六、β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，它會使某些β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生水解而破壞（失活）。這就是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。它對β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又是具有抗菌活性。1、舒巴坦：又稱青霉烷砜Sulbactam為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是人工合成第一個此類抑制劑。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體六、β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑74第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體其合成途徑是以6-APA原料→用亞硝酸鈉重氮化→用溴氣溴代→高錳酸鉀氧化→氫氣催化氫化→而得2、克拉維酸：又稱棒酸是從鏈霉菌得到的非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素，也是第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。此外還有其它抗生素，如四環(huán)素類：主要有金霉素、土霉素、四環(huán)素及其衍生物，如合成的強(qiáng)力霉素、甲基土霉素等，主要針對革蘭氏陽性菌、陰性菌、某些立克氏體、較大的病毒、一部分原蟲。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體其合成途徑是75第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素，是由紅霉素鏈絲菌發(fā)酵生產(chǎn)的。它是麥夸爾1952年于菲律賓群島發(fā)現(xiàn)的，變株生產(chǎn)的。原始的紅霉素有A、B、C、D等，臨床上使用的是紅霉素A及其鹽、酯類產(chǎn)物。主要針對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌，針對青霉素耐藥性、過敏性患者使用。毒副作用小，吸收迅速；氨基糖苷類抗生素：主要有鏈霉素，慶大（艮他）霉素，新霉素，卡那霉素及雙去氧卡那霉素、丁胺卡那霉素等半合成卡那霉素；氯霉素是一類含硝基天然藥物，針對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌；可發(fā)酵法生產(chǎn)，也可化學(xué)合成法生產(chǎn)。第二節(jié)抗生素類藥物及其中間體大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素，是由紅霉76第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體一、功能作用解熱鎮(zhèn)痛藥是一類產(chǎn)量較大，使用較廣的常用藥物。其功能是可抑制疼痛感覺，并減輕伴隨著疼痛而引起的緊張、焦慮和煩躁不安情緒。但同時又不影響其它感覺和意識。用于治療：頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛等。但對創(chuàng)傷性疼痛無效和內(nèi)臟平滑痙攣所致的絞痛均無療效。二、解熱鎮(zhèn)痛藥的種類第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體一、功能作用77第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體常用的有：阿司匹林、水楊酸鈉、非那西訂、撲熱息痛、安替比林、氨基比林、安乃近、布洛芬、消炎痛、達(dá)而豐等化學(xué)合成的及從中草藥中提取煉制的嗎啡、杜冷?。ò∑?；從元胡中提取的元胡索乙素等天然產(chǎn)物。三、解熱鎮(zhèn)痛藥的分類若是化學(xué)合成的藥物按其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為1、水楊酸類衍生物：阿司匹林、水楊酸鈉及其它鹽、酯、酰胺等衍生物。第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體常用的有：阿司匹林、水楊酸鈉、非78第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體2、苯胺類的衍生物：非那西訂、撲熱息痛等3、吡唑酮類衍生物：安替比林(Antipyrine)、氨基比林、安乃近、γ-酮保泰松、磺吡酮等4、苯環(huán)衍生物：布洛芬、消炎痛、達(dá)而豐等。四、解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體1、水楊酸類衍生物：阿司匹林（Aspirin)學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水楊酸。具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕作用，是產(chǎn)量最大的一類化學(xué)合成藥，但有副作用（刺激腸第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體2、苯胺類的衍生物：非那西訂、撲79第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體胃，引起出血）。其合成路線如下：

C6H5OH+NaOH→C6H5ONa→150-160℃/CO.0.4Mpa→NaOOC-C6H4-ONa→H2SO4→HOOC-C6H4-OH→醋酐→HOOC-C6H4-OOCCH3（2-乙酰氧基苯甲酸Aspirin)為了減少阿司匹林的副作用，常將其制成鹽、酰胺、酯等。如阿司匹林鋁鹽、賴氨匹林等。P211第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體胃，引起出血）。80第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體2、苯胺類的衍生物：應(yīng)用最廣的是撲熱息痛（對乙酰胺基苯酚）。學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺。其合成路線如下C6H5-NO2

+H2→C6H5NO→+H2

→C6H5-NHOH→H2SO4→HO-C6H4-NH2→醋酐→HO-C6H4-NH-OCCH3思考：非那西訂-（CH3CH2-O-C6H4-NH-OCCH3）的合成路線？第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體2、苯胺類的衍生物：81第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體3、吡唑酮類衍生物：安替比林、氨基比林、安乃近、保泰松、γ-酮保泰松、磺吡酮等。吡唑酮5的衍生物：安替比林、氨基比林、安乃近等。具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕作用。但對造血系統(tǒng)有相當(dāng)毒性（引起白血球減少，甚至發(fā)生顆粒性白血球缺乏等骨髓抑制副作用。而限制使用）。吡唑酮3、5的衍生物：保泰松、γ-酮保泰松、磺吡酮。具有消炎、抗風(fēng)濕作用。用于治療痛風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。第三節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥及其中間體3、吡唑酮類衍生物：安替比林、氨824、苯環(huán)衍生物：布洛芬、消炎痛、達(dá)而豐等。布洛芬、消炎痛具有具有消炎、抗風(fēng)濕作用。但有一定的依賴性、引起腎上腺皮質(zhì)功能衰退。達(dá)而豐具有鎮(zhèn)痛不解熱，無毒副作用。4、苯環(huán)衍生物：布洛芬、消炎痛、達(dá)而豐等。83第四節(jié)化治療醫(yī)藥及其中間體一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體主要按結(jié)構(gòu)分為四類：1）萘啶酸類：如萘啶酸，依諾沙星；2）吡啶并嘧啶類：如吡咯米酸；3）喹啉羧酸類：如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、哌氟沙星、氧氟沙星；4）噌啉羧酸類。其中氟哌酸是目前應(yīng)用較多的一種高效廣譜抗菌藥物。其抑菌抗菌機(jī)理是：抑制細(xì)菌DNA的合成。第四節(jié)化治療醫(yī)藥及其中間體一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體84喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥85如氟哌酸（諾氟沙星）的合成工藝路線

氟哌酸（諾氟沙星）的合成工藝路線圖

如氟哌酸（諾氟沙星）的合成工藝路線氟哌酸（諾氟沙星）的合成86一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體1、萘啶酸：抗革蘭氏陰性菌G-，用于尿路感染；萘啶酸結(jié)構(gòu)如下:通過其結(jié)構(gòu)的修飾合成許多抗菌藥物。如吡咯酸，奧索利酸，西諾沙星G+，依諾沙星等；一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體1、萘啶酸：通過其結(jié)構(gòu)的修飾合87一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體在7-位引入哌嗪基后。所得的常用喹諾酮類抗菌藥有吡哌酸、諾氟沙星、依諾沙星等氟哌酸類的抗菌素有許多。P2122、哌嗪它是生產(chǎn)氟哌酸、吡哌酸、利福平等喹諾酮類抗菌藥關(guān)鍵中間體。哌嗪的衍生物N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-乙基-2，3-二氧哌嗪均廣泛用于抗生素、驅(qū)蟲藥等醫(yī)藥的生產(chǎn)，其中N-乙基-2，3-二氧哌嗪是生產(chǎn)頭孢菌素哌拉西丁的關(guān)鍵中間體。一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體在7-位引入哌嗪基后。所得的常用88哌嗪的合成路線有許多（1）以乙醇胺為原料制備哌嗪哌嗪的合成路線有許多89一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體（2）以環(huán)氧乙烷為原料合成哌嗪（3）以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料合成哌嗪（4）以二乙烯三胺為原料合成哌嗪（5）以乙二醇和乙二胺為原料合成哌嗪（6）以β-羥乙基乙二胺為原料合成哌嗪（7）以氯乙醇為原料合成哌嗪一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體（2）以環(huán)氧乙烷為原料合成哌嗪90一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體3、2-甲基哌嗪2-甲基哌嗪主要用于合成喹諾酮類抗菌新藥洛美沙星,也是一個重要的中間體。其合成路線有（1）以1,2-丙二胺和乙醇胺為原料合成的（2）以環(huán)氧丙烷與乙二胺為原料合成的一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體3、2-甲基哌嗪91一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體4、1—甲基—4—氨基哌嗪主要用于抗結(jié)核桿菌藥物利福平（G+）生產(chǎn)的中間體，其合成路線為：P214一、喹諾酮類抗菌藥及其中間體4、1—甲基—4—氨基哌嗪92二、抗結(jié)核藥物用中間體這類藥物主要用于治療由結(jié)核桿菌引起的肺結(jié)核病。世界上約有1/3—2/3人口被感染。此外，還有鏈霉素、卡那霉素、利福霉素、環(huán)絲氨酸、紫霉素、卷曲霉素等對結(jié)核病也有療效。1、2-甲基吡嗪是利尿藥物氨吡酰胍及抗結(jié)核桿菌藥吡嗪酰胺的原料中間體。其合成路線有二、抗結(jié)核藥物用中間體這類藥物主要用于治療由結(jié)核桿菌引起的肺93二、抗結(jié)核藥物用中間體（1）1，2-丙二醇和乙醇胺為原料縮合脫氫法（2）2-甲基哌嗪直接催化脫氫法（3）N-(β-羥丙基）乙二胺環(huán)合縮合法（4）吡嗪甲基化法（5）乙二胺甲醛縮合法二、抗結(jié)核藥物用中間體（1）1，2-丙二醇和乙醇胺為原料縮合94二、抗結(jié)核藥物用中間體2、吡嗪—2，3—二羧酸主要用于抗結(jié)核桿菌藥物吡嗪酰胺的合成其合成方法如下苯并二嗪經(jīng)高錳酸鉀氧化而得3、吡嗪酰胺可作為抗結(jié)核藥物也可用作中間體。二、抗結(jié)核藥物用中間體2、吡嗪—2，3—二羧酸95三磺胺類抗菌藥物及其中間體（一）磺胺類抗菌藥物1、磺胺類抗菌藥物的性能磺胺類藥物是一類用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療藥物。對鏈球菌、葡萄球菌具有很好的抑制作用，對溶血性鏈球菌感染高度有效。2、磺胺類抗菌藥物的品種常用的有：磺胺嘧啶SD、新諾明SMZ、磺胺異噁唑SIZ、長效磺胺A、D、周效磺胺SDM′、磺胺咪等。三磺胺類抗菌藥物及其中間體（一）磺胺類抗菌藥物96三磺胺類抗菌藥物及其中間體3、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制其作用機(jī)理：是使細(xì)菌葉酸代謝受到阻斷，缺點(diǎn)是大劑量服用會導(dǎo)致尿路析出結(jié)晶，部分患者有過敏癥反應(yīng)、出現(xiàn)藥疹等。其結(jié)構(gòu)含有對氨基苯磺酰胺（4—氨基苯磺酰胺）是藥效必要基團(tuán)。4、磺胺類抗菌藥物的合成方法其合成方法：一般是由對（乙酰）氨基苯磺酰氯（胺）與含雜環(huán)氨基（氯）衍生物反應(yīng)而得。三磺胺類抗菌藥物及其中間體3、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制97三磺胺類抗菌藥物及其中間體如磺胺嘧啶SD的合成如下：用對乙酰氨基苯磺酰氯與氨基嘧啶縮合氯化氫而得。三磺胺類抗菌藥物及其中間體如磺胺嘧啶SD的合成如下：98三磺胺類抗菌藥物及其中間體（二）磺胺類抗菌藥物用中間體主要是：4—氨基苯磺酰胺、對乙酰氨基苯磺酰氯及含雜環(huán)氨基衍生物（如：3—氨基—5—甲基異噁唑、4—氨基—2，6—二甲氧基嘧啶、二甲氧基丙二酰胺等）三磺胺類抗菌藥物及其中間體（二）磺胺類抗菌藥物用中間體99三磺胺類抗菌藥物及其中間體1、4—氨基苯磺酰胺它是合成磺胺、磺胺6-甲氧基嘧啶的中間體。熔點(diǎn)165-166℃，動物試驗有致畸作用。其合成途徑是三磺胺類抗菌藥物及其中間體1、4—氨基苯磺酰胺100三磺胺類抗菌藥物及其中間體2、3—氨基—5—甲基異噁唑是磺胺甲基異噁唑的中間體。熔點(diǎn)60℃，其合成途徑是：三磺胺類抗菌藥物及其中間體2、3—氨基—5—甲基異噁唑101三磺胺類抗菌藥物及其中間體3、4—乙酰氨基苯磺酰氯用于磺胺、磺胺噻唑等磺胺類藥物中間體。熔點(diǎn)149℃。溶于乙醚、乙醇、溶于熱的苯、氯仿。遇水分解。其合成途徑為三磺胺類抗菌藥物及其中間體3、4—乙酰氨基苯磺酰氯1024、4—氨基—2，6—二甲氧基嘧啶4、4—氨基—2，6—二甲氧基嘧啶103第五章醫(yī)藥及其中間體-課件_104三磺胺類抗菌藥物及其中間體5、2-甲氧基丙二酰胺三磺胺類抗菌藥物及其中間體5、2-甲氧基丙二酰胺105第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體心血管藥物，主要用于治療、預(yù)防、心臟?。ǜ哐獕?、心律失常、冠心病、動脈硬化、心絞痛、心衰等）。其中高血壓是最為常見的心臟病。如高血壓藥物，其作用機(jī)理是：改變心臟的小動脈管痙攣性收縮狀態(tài)。降低心臟周圍血管張力，使血壓降低到正常水平。這類藥物按其作用機(jī)理的不同分為：作用于離子通道的藥物及作用于受體的藥物和有關(guān)遞質(zhì)的藥物。第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體心血管藥物，主要用于治療、預(yù)106第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體心臟肌肉的心奮性與神經(jīng)肌肉的心奮性與第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體心臟肌肉的心奮性與神經(jīng)肌肉的107第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體一、心血管系統(tǒng)藥物主要作用于人體的心臟及血管系統(tǒng)，改進(jìn)心臟功能，調(diào)節(jié)心臟血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配。一般可分為降血脂藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗心率失常藥、強(qiáng)心藥等。1、降血脂藥降血脂藥也稱抗動脈粥樣硬化藥。血漿中的脂質(zhì)主要是膽固醇、甘油三酯和磷酸。高血脂癥主要表現(xiàn)為：膽固醇>230mg/mL血，甘油三酯>140mg/100mL血。第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體一、心血管系統(tǒng)藥物108第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體降血脂藥物有三大類：1）苯氧乙酸酯類：氯貝丁酯、甲基安妥明、吉非羅齊、降脂新等；2）煙酸類：煙酸肌醇酯、煙酸戊四醇酯、哌啶賈春等；3）羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體降血脂藥物有三大類：109第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體氯貝丁酯的合成路線舉例：圖5-1氯貝丁酯的合成工藝路線第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體氯貝丁酯的合成路線舉例：圖5110第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體2、抗心絞痛藥心絞痛是由于心肌急劇的暫時性缺血和缺氧引起，是冠心病的常見癥狀。因此，治療的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。目前的抗心絞痛藥物主要是通過降低心肌耗氧量而達(dá)到緩解、治療的目的。藥物主要有兩大類：1）亞硝酸酯類：亞硝酸異戊酯、硝酸甘油酯、四硝基赤醇酯、四硝酸戊四醇酯等；第五節(jié)、心血管系統(tǒng)藥物及其中間體2、抗心絞痛藥1112）鈣拮抗劑：二氫吡啶類(DHP)(硝基吡啶、尼卡地平、尼索地平等)、苯烷基胺類(維拉帕米)、苯噻卓類(地爾硫卓等)。2）鈣拮抗劑：二氫吡啶類(DHP)(硝基吡啶、尼卡地平、尼索1123、抗高血壓藥高血壓為最常見的心血管疾病，臨床表現(xiàn)為動脈血壓升高。高血壓病是目前死亡率最高的疾病之一。高血壓的藥物治療已有半個多世紀(jì)的歷史，降壓藥已有上百個。新藥也還在不斷投放市場。根據(jù)藥理性質(zhì)或作用機(jī)制不同，抗高血壓藥可分為六類：1）中樞神經(jīng)降壓藥：如可樂定（或稱氯壓定，可樂寧），甲基多巴（methyldopa）3、抗高血壓藥1132）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：為早期抗高血壓藥，如美加明、六甲溴胺等3）作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)的降壓藥：利血平（蛇根堿），胍乙啶，胍環(huán)啶4）作用于血管平滑肌的降壓藥：苯酞嗪，布屈嗪，長春胺5）影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物：卡托普利（巰甲丙脯氨酸），依納普利（苯丁酯脯酸），賴諾普利和阿拉普利等。2）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：為早期抗高血壓藥，如美加明、六甲溴胺等114第五章醫(yī)藥及其中間體-課件_1154、抗心律失常藥心律失常分為心動過速型和心動過緩型：心動過緩型治療藥物：如阿托品、異丙腎上腺素心動過速型治療藥物：可分為以下幾類抑制Na+轉(zhuǎn)運(yùn)類藥物：IA類：奎尼?。ㄉ鲜兰o(jì)30年代發(fā)現(xiàn)），雙異丙啶胺，緩脈靈，西苯唑啉等4、抗心律失常藥116IB類：利多卡因等IC類：氟卡胺，氯卡胺，常咯啉β-受體阻滯藥：普萘洛爾（心得安），氟司洛爾，阿替洛爾，美托洛爾，拉貝洛爾，吲哚苯酯心胺等延長動作電位過程的藥物：乙胺碘呋酮，N-乙酰普魯卡因胺鈣通道阻滯劑：維拉帕米IB類：利多卡因等117合成路線舉例：圖5-6鹽酸利多卡因的合成工藝路線合成路線舉例：圖5-6鹽酸利多卡因的合成工藝路線1185、強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥為正性肌力藥，即加強(qiáng)心肌收縮力的藥。心肌收縮力的嚴(yán)重?fù)p害可引起慢性心力衰竭，心臟不能把血液泵至外周部位，無法滿足機(jī)體代謝需要。這種充血性心力衰竭(CHF)是一種常見病，尋找治療CHF藥物已成為國際上研究的重大課題。這類藥物主要是天然強(qiáng)心甙類植物提取物，基本結(jié)構(gòu)是由甾體衍生物的甙元與含有幾個分子的糖如葡萄糖、鼠李糖、洋地黃春糖等組成。5、強(qiáng)心藥119二、作用于離子通道藥物用中間體1、鄰硝基苯甲醛用作“硝苯地平”的中間體，作為鈣離子通道阻滯劑中的二氫吡啶類。其合成路線如下：二、作用于離子通道藥物用中間體1、鄰硝基苯甲醛120二、作用于離子通道藥物用中間體2、2-氨基硫酚用作“地爾硫卓”的中間體。是高選擇性鈣通道阻滯劑。具有擴(kuò)張血管作用。用于治療心絞痛、缺血性心臟病，具有減緩心率作用。其合成路線如下：二、作用于離子通道藥物用中間體2、2-氨基硫酚121二、作用于離子通道藥物用中間體·二、作用于離子通道藥物用中間體·122二、作用于離子通道藥物用中間體3、2-甲氧基苯酚用于“維拉帕咪”的中間體。具有減緩心率、增加冠狀動脈血液流量、擴(kuò)張血管作用。其合成路線圖如下：二、作用于離子通道藥物用中間體3、2-甲氧基苯酚123三、作用于受體的藥物用中間體1、2，6-二氯苯胺用作可樂定的中間體。屬于中樞神經(jīng)末梢受體性降壓藥物。其合成路線圖如下：三、作用于受體的藥物用中間體1、2，6-二氯苯胺124三、作用于受體的藥物用中間體三、作用于受體的藥物用中間體125三、作用于受體的藥物用中間體3、α-萘酚用作普萘洛爾的中間體。屬于非選擇性β-受體阻滯劑。其合成路線圖如下：三、作用于受體的藥物用中間體3、α-萘酚126三、作用于受體的藥物用中間體4、1，2，3，4-四氫-1，2，5-萘三酚用作“納多洛爾”的中間體，屬于非選擇性β-受體阻滯劑。其合成路線如下：三、作用于受體的藥物用中間體4、1，2，3，4-四氫-1，2127三、作用于受體的藥物用中間體5、（2-氯丙氧基）苯用作“酚芐明”的中間體；鹵代烷胺類α-受體阻滯劑。其合成路線如下：三、作用于受體的藥物用中間體5、（2-氯丙氧基）苯128三、作用于受體的藥物用中間體6、對甲苯磺酰異氰酸酯用作“多沙唑嗪”中間體，為選擇性α-受體拮抗劑，具有抗高壓作用。其合成路線如下：三、作用于受體的藥物用中間體6、對甲苯磺酰異氰酸酯129三、作用于受體的藥物用中間體7、2-（氯甲基）-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽用作酚妥拉明的中間體，為α-受體拮抗劑，為短效抗高壓藥物。其合成路線如下：三、作用于受體的藥物用中間體7、2-（氯甲基）-4，5-二氫130三、作用于受體的藥物用中間體8、六氫-2（1H）-吖辛因酮用作胍乙啶的中間體。胍乙啶為作用于交感神經(jīng)末梢的藥物。具有進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡中將去甲腎上腺素取代出來的作用。故有降壓作用。其合成路線如下：三、作用于受體的藥物用中間體8、六氫-2（1H）-吖辛因酮131三、作用于受體的藥物用中間體9、1，4-二氯肽嗪用作“雙肼屈嗪”的中間體，雙肼屈嗪為直接松池血管平滑肌的藥物，其作用弱。適用于輕度高血壓癥。其合成路線如下：·三、作用于受體的藥物用中間體9、1，4-二氯肽嗪·132四、用做酶抑制劑的藥用中間體1、3-乙酰硫基-2-甲基丙酸用作卡托普利的中間體；卡托普利是血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑的代表藥物。具有擴(kuò)張外圍血管、降低醛固酮的分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。四、用做酶抑制劑的藥用中間體1、3-乙酰硫基-2-甲基丙酸133四、用做酶抑制劑的藥用中間體2、1-（4-吡啶基）丙酮用作“米力農(nóng)”的中間體，“米力農(nóng)”為磷酸二酯酶抑制劑，為非強(qiáng)心甙類強(qiáng)心藥，用于洋地黃作用不明顯的心衰病人。其合成路線如下：四、用做酶抑制劑的藥用中間體2、1-（4-吡啶基）丙酮134四、用做酶抑制劑的藥用中間體3、4-（4-氟苯基）-4-氧代丁酸用作“咪苯嗪酮”的中間體?！斑浔洁和睘榱姿岫ッ敢种苿?。其合成路線如下：四、用做酶抑制劑的藥用中間體3、4-（4-氟苯基）-4-氧代135第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥

一、鎮(zhèn)靜催眠藥催眠藥是引起類似正常睡眠的藥物。催眠藥在小劑量時可使服用者安靜或思睡狀態(tài)，即為鎮(zhèn)靜藥。藥物大致可分為三類：1、酰尿及氨基甲酸酯類：阿達(dá)林，苯巴比妥，異戊巴比妥，安眠酮等，基本結(jié)構(gòu)為RCONHCONH2。合成路線舉例：第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥一、鎮(zhèn)靜催眠藥136第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥圖5-7異戊巴比妥的合成工藝路線第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥圖5-7異戊巴比妥的合137第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥2、苯二氮卓：為中樞作用藥物，有利眠寧、安定、氟托西伴、阿普唑倫、依替唑倫等。合成路線舉例：圖5-8安定的合成工藝路線第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥2、苯二氮卓：為中樞作用藥138第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥3、水合氯醛、對羥芐醇及其衍生物：水合氯醛為早期使用的催眠鎮(zhèn)靜藥。天麻中的有效成分天麻素系葡萄糖對羥基苯甲醇形式的甙，有較好鎮(zhèn)靜催眠作用，現(xiàn)已人工合成。第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥3、水合氯醛、對羥芐醇及其139第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥二、抗精神失常藥抗精神失常藥包括有抗精神分裂癥(精神病)藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥等。1、抗精神分裂癥藥：如氯丙嗪(副作用大)、三氟丙嗪、奮乃靜、泰爾登、氟哌噻噸等。合成路線舉例：圖5-9氯丙嗪與奮乃靜的合成工藝路線第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥二、抗精神失常藥140第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥141第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥2、酰苯類及其衍生物：氯哌啶醇、溴哌利多、氟斯必林、舒必利等。合成路線舉例：圖5-10舒必利的合成工藝路線第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥2、酰苯類及其衍生物：142第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥3、抗焦慮藥：焦慮癥是指以發(fā)作性或持續(xù)性情緒焦慮、緊張為主要特征的一組神經(jīng)官能癥。苯二氮卓藥物，如安定為首先開發(fā)的藥物，最新開發(fā)的有丁螺環(huán)酮。4、抗抑郁藥：抑郁癥是指一種情緒異常、常有強(qiáng)烈的自殺意向，及軀體性伴隨癥狀的疾病。如丙米嗪、氯米帕明、阿米替林(效果較好)、氟西汀等。第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥3、抗焦慮藥：143第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥合成路線舉例圖5-11阿米替林的合成工藝路線

第六節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥和抗精神失常藥合成路線舉例圖5-11阿144第七節(jié)抗腫瘤藥物用中間體腫瘤是一種常見病，腫瘤有良性腫瘤和惡性腫瘤之分，惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康。腫瘤的特點(diǎn)是細(xì)胞異常增殖，常形成腫塊。惡性腫瘤治療方法：外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療、免疫治療等。抗腫瘤藥包括有：1）烷化劑,如環(huán)磷酰胺、六甲嘧啶、二溴甘露醇、卡莫司汀等；第七節(jié)抗腫瘤藥物用中間體腫瘤是一種常見病，腫瘤有良性腫瘤1452）抗代謝藥，如氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲胺蝶呤等；3）金屬絡(luò)合物抗腫瘤藥，如二氯二氨和鉑等；4）植物提取物，如紫杉醇等；5）抗生素類；6）激素類等等。2）抗代謝藥，如氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲胺蝶呤等；146一、生物烷化劑類藥用中間體1、N,N-雙（2-氯乙基）甲胺用作鹽酸氮芥的中間體。鹽酸氮芥作為抗腫瘤藥物主要用于治療淋巴肉瘤和霍奇金病。其合成路線如下：一、生物烷化劑類藥用中間體1、N,N-雙（2-氯乙基）甲胺147一、生物烷化劑類藥用中間體2、N,N-雙（2羥乙基）苯胺用作氮甲的中間體，通稱為甲酰溶肉瘤素。對精原細(xì)胞瘤的療效較為顯著，對多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤也有效。其合成路線如下;一、生物烷化劑類藥用中間體2、N,N-雙（2羥乙基）苯胺148一、生物烷化劑類藥用中間體3、3-羥基丙氰用作環(huán)磷酰胺的中間體，用于惡性淋巴瘤、急性淋細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。一、生物烷化劑類藥用中間體3、3-羥基丙氰149一、生物烷化劑類藥用中間體4、2-噁唑烷酮用作卡莫司丁的中間體，又名卡氮芥。屬于亞硝基脲類抗腫瘤藥物，適用于腦瘤，轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等。其合成路線如下：一、生物烷化劑類藥用中間體4、2-噁唑烷酮150一、生物烷化劑類藥用中間體5、甲基磺酰氯用作白消安的中間體。又名馬利蘭，主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，其療效優(yōu)于放療。其合成路線如下：一、生物烷化劑類藥用中間體5、甲基磺酰氯151一、生物烷化劑類藥用中間體6、環(huán)氮丙用作噻替胍的中間體。用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、消化道癌。是治療膀胱癌的首選藥物，可直接注射入膀胱。毒性較強(qiáng)。一、生物烷化劑類藥用中間體6、環(huán)氮丙152二、抗代謝藥物用中間體1、5-氧-4-羥基-2-甲氧基嘧啶用作氟尿嘧啶的中間體。其抗腫瘤譜廣。對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效。是治療實體腫瘤的首選藥物。其合成路線路線如下：二、抗代謝藥物用中間體1、5-氧-4-羥基-2-甲氧基嘧啶153第五章醫(yī)藥及其中間體-課件_1542、2-乙酰氧基四氫呋喃用作呋尿嘧啶的中間體。2、2-乙酰氧基四氫呋喃1553、6-羥基嘌呤用作巰嘌呤的中間體。巰嘌呤為嘌呤類抗腫瘤藥物?？捎糜诟鞣N急性白血病的治療，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有療效。6-羥基嘌呤廣泛存在有植物中，有各種穩(wěn)變異構(gòu)體。其合成路線如下：3、6-羥基嘌呤156