第十三章-藥品的臨床研究

第十三章

藥品的臨床研究

在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用，不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥的療效與安全性。一、臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial）的定義二、新藥臨床研究的基本條件

（一）新藥臨床研究的申報(bào)與批準(zhǔn)1、臨床前藥學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)研究2、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批3、醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批4、國(guó)家藥品臨床研究基地進(jìn)行臨床研究二、新藥臨床研究的基本條件

（二）臨床試驗(yàn)單位及研究人員應(yīng)具備的條件:

國(guó)家藥品臨床研究基地。臨床試驗(yàn)單位：具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效檢測(cè)條件。

研究人員：經(jīng)過(guò)正規(guī)訓(xùn)練、具有較豐富臨床經(jīng)驗(yàn)及科研能力并經(jīng)過(guò)臨床藥理學(xué)訓(xùn)練。三、藥物臨床研究必須遵循的原則

（一）必須完成臨床前研究（二）必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)（三）臨床研究單位必須是國(guó)家臨床研究基地（四）必須有完整的、詳細(xì)的臨床研究計(jì)劃（五）必須經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)（EthicsCommittee）批準(zhǔn)（六）受試者選擇必須嚴(yán)格遵循有關(guān)規(guī)定（七）必須經(jīng)受試者簽署知情同意書(shū)（InformedConsentForm）（八）必須遵循受試者志愿的原則

藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。（一）臨床試驗(yàn)(Clinicaltrial)1、Ⅰ期臨床試驗(yàn)(phaseⅠclinicaltrial)觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)。

2、Ⅱ期臨床試驗(yàn)(phaseⅠⅡⅢⅣclinicaltrial)初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。3、Ⅲ期臨床試驗(yàn)(phaseⅢclinicaltrial)驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。4、Ⅳ期臨床試驗(yàn)(phaseⅣclinicaltrial)考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。四、藥物臨床研究分類與要求藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。（二）生物等效性試驗(yàn)通過(guò)與參比制劑的吸收程度和吸收速度的比較，來(lái)評(píng)價(jià)受試制劑與參比制劑是否生物等效，是一種評(píng)價(jià)藥品療效和不良反應(yīng)的間接方法。四、藥物臨床研究分類與要求（一）目的研究人對(duì)新藥的耐受程度，提出新藥安全的給藥方案。（二）內(nèi)容1、人體耐受性試驗(yàn)：觀察人體對(duì)新藥的最大耐受性及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)2、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：研究新藥的吸收、分布及消除的規(guī)律五、Ⅰ期臨床試驗(yàn)（三）設(shè)計(jì)與方法1、人體耐受性試驗(yàn)（1）受試對(duì)象:健康志愿者（特殊情況病人）♀♂各半，18~45y（2）劑量設(shè)計(jì)及試驗(yàn)分組1）初始劑量的確定BlackWell法：≯敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或MED的1/60改良Blackwell法：二種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及二種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60，四者中取其最低量Dollery法：最敏感動(dòng)物的最有效劑量的1~2%及同類藥物臨床治療量的1/10五、Ⅰ期臨床試驗(yàn)五、Ⅰ期臨床試驗(yàn)2）最大劑量的確定：同類藥或結(jié)構(gòu)接近藥單次最大量或動(dòng)物長(zhǎng)毒中引起癥狀或臟器可逆性損害的1/10，或動(dòng)物最大耐受量的1/5～1/23）試驗(yàn)分組及劑量遞增：非抗癌藥：早期劑量遞增較快，組距較大，逐步劑距縮小。4~6個(gè)組。低劑量2-3人/組，接近治療量6-8人/組抗癌藥：在肝腎功能健全的晚期腫瘤病人所用劑量無(wú)明顯療效（早期的劑量組），盡可能縮短周期及減少受試者人數(shù)，抗癌藥耐受性試驗(yàn)改良Fibonacci法：組劑量1st1/10小鼠LD102nd1st組劑量×（1+1）3rd2nd組劑量×（1+0.67)4th3rd組劑量×（1+0.5)……直至50%受試者WHOⅡ級(jí)毒性，或≤20%受試者發(fā)生Ⅲ級(jí)毒性反應(yīng)時(shí)才給終止試驗(yàn)。（3）給藥途徑（4）觀察指標(biāo)（5）耐受性試驗(yàn)評(píng)價(jià)中的問(wèn)題設(shè)置安慰劑組（？）

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合：差異顯著與正常值范圍的矛盾。量效關(guān)系。（三）設(shè)計(jì)與方法2、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究（1）受試對(duì)象：♀♂各半，18~45y，8-12人/組（2）給藥途徑與劑量：與Ⅱ期臨床一致，≥3個(gè)劑量組（3）分析方法（4）樣本采集時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)（5）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算（6）結(jié)果的分析與評(píng)價(jià)五、Ⅰ期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：（一）明確研究目的Ⅱ期目的：初步詳細(xì)考察療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)，與已知藥比較，找出最佳方案(劑量、次數(shù))Ⅲ期：三個(gè)以上臨床單位進(jìn)行較大量病人觀察明確研究目的:一次Ⅱ期試驗(yàn),僅解決1~2個(gè)問(wèn)題（二）設(shè)計(jì)的四性原則:代表性(Representativeness)重復(fù)性(Replication)隨機(jī)性(Randomization)合理性(Rationallity)二、常用設(shè)計(jì)方案（一）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）隨機(jī)分組（二）配對(duì)設(shè)計(jì)(1)異體配對(duì)：預(yù)后因素(2)自身配對(duì)：前后對(duì)照，對(duì)照部位，間歇期為藥物的5個(gè)T1/2常用設(shè)計(jì)方案（三）交叉設(shè)計(jì)（四）撤藥研究觀察長(zhǎng)期服藥在停藥或減量后對(duì)效果的影響和反應(yīng)，評(píng)價(jià)藥物的有效持續(xù)時(shí)間、是否必要終身服藥、確定并排除致病因素等。（五）多中心研究公認(rèn)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基本方法由一位主要研究者(investigater)總負(fù)責(zé)，多位研究者參與。同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。統(tǒng)一隨機(jī)分組、診斷、治療、判斷標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控

三、試驗(yàn)方案主要項(xiàng)目及其設(shè)計(jì)要求：（一）受試者的選擇