不同中醫(yī)證型肺癌患者的組織病理類型、臨床分期與腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性研究

不同中醫(yī)證型肺癌患者的組織病理類型、臨床分期與腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性研究

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一。近年來,由于吸煙、大氣污染、室內(nèi)環(huán)境污染等發(fā)病因素,肺癌的發(fā)病率持續(xù)增高。手術(shù)、放療和化療是常見的西醫(yī)治療方法。目前中醫(yī)治療也日益受到重視。我們基于對中醫(yī)證型與組織病例類型、臨床分期等實驗室指標(biāo)的相關(guān)性分析,研究中醫(yī)證型與臨床治療、預(yù)后的關(guān)系,并通過比較不同證型與腫瘤標(biāo)志物水平的關(guān)系,從微觀角度分析不同證型的肺癌患者腫瘤標(biāo)志物的表達規(guī)律,探討中醫(yī)證型的病理生理基礎(chǔ)。材料和方法一、病例選擇年齡及性別分布收集2011年8月至2012年3月間上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科住院支氣管肺癌患者196例,男115例,女81例,年齡37~90歲;其中非小細(xì)胞肺癌188例(鱗癌46例、腺癌106例、大細(xì)胞癌10例、混合細(xì)胞癌26例)、小細(xì)胞肺癌8例。中醫(yī)證型為肺脾氣虛者119例、氣陰兩虛者76例;還有1例為脾腎兩虛(腺癌),因例數(shù)較少,故不納入統(tǒng)計學(xué)分析。根據(jù)TNM分期分為Ⅰ期40例、Ⅱ期11例、Ⅲ期42例、Ⅳ期103例。所有患者均經(jīng)病理確診,標(biāo)本均在化療前采集。二、中醫(yī)辨證分型肺癌患者的臨床病理分期嚴(yán)格按照最新的國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)制定的分期手冊第7版(2009)。中醫(yī)辨證分型根據(jù)劉嘉湘辨證分型理論。腫瘤標(biāo)志物陽性判斷標(biāo)準(zhǔn):細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)>3.3ng/mL;癌胚抗原(CEA)>5ng/mL;糖類抗原125(CA125)>35U/mL;胃泌素釋放肽前體(ProGRP)>37.7pg/mL;鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCCAg)>2.5ng/mL。三、電化學(xué)質(zhì)量檢測全部患者清晨空腹采血3mL,混勻,靜置30min左右,分離血清,-20℃冰箱凍存待用。CYFRA21-1使用羅氏E170電化學(xué)發(fā)光儀進行檢測;CEA、CA125和ProGRP使用雅培公司ABBOTTi2000SR化學(xué)發(fā)光儀進行檢測;SCCAg使用深圳新產(chǎn)業(yè)公司MAGLUMi2000化學(xué)發(fā)光儀進行檢測。每臺儀器均使用原裝配套試劑盒和質(zhì)控品。四、組織病理類型及腫瘤標(biāo)志物表達水平比較采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。不同組織病理類型分布比例比較和各臨床分期比較采用χ2檢驗,腫瘤標(biāo)志物表達水平比較采用非參數(shù)檢驗,P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果一、肺氣功虛和氣陰兩虛證型的中醫(yī)證型分布196例肺癌患者中肺脾氣虛119例(60.71%)、氣陰兩虛76例(38.77%)、脾腎兩虛1例(0.52%)。將肺脾氣虛和氣陰兩虛2個中醫(yī)證型的患者根據(jù)非小細(xì)胞肺癌(鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌和混合細(xì)胞癌)和小細(xì)胞肺癌等不同類型分類,結(jié)果見表1。肺脾氣虛患者多于氣陰兩虛型,但這兩種證型在不同組織病理類型肺癌患者中的分布并無明顯差異(χ2=2.248,P=0.325;因混合細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌病例數(shù)較少,統(tǒng)計學(xué)分析并未歸納在內(nèi))二、陰兩虛較多，比例較多在TNM分期Ⅰ~Ⅲ期患者中肺脾氣虛占多數(shù),而在Ⅳ期患者中氣陰兩虛較多。Ⅳ期患者中2種中醫(yī)證型的分布比例與Ⅰ~Ⅲ期患者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為11.978、7.314、4.149,P值分別為0.001、0.007、0.042)。三、不同中醫(yī)證型間血清cea、ca125、progrp和sccag水平的比較氣陰兩虛患者血清CYFRA21-1水平明顯高于肺脾氣虛患者(P=0.017),血清CEA、CA125、ProGRP和SCCAg水平在不同中醫(yī)證型間無明顯差異(P均>0.05)。見表3。氣陰兩虛證型的提出背景隨著對肺癌的深入研究,中醫(yī)辨證分型與臨床分期、組織病理學(xué)分型及腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。本研究通過對肺癌患者中醫(yī)證型與組織病理類型、臨床分期及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的相關(guān)研究,分析不同證型的特點及其規(guī)律,探討中醫(yī)證型的病理生理基礎(chǔ)。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院的肺癌中醫(yī)辨證分型診治標(biāo)準(zhǔn)是基于劉嘉湘的肺癌中醫(yī)辨證理論。對肺癌患者中醫(yī)證型回顧性研究發(fā)現(xiàn)主要以肺脾氣虛和氣陰兩虛為主,這與文獻報道相一致。本研究除出現(xiàn)1例脾腎兩虛證外,肺脾氣虛和氣陰兩虛分別為119例(61.03%)、76例(38.97%)。虛證是肺癌發(fā)生的重要條件,其貫穿于肺癌發(fā)生發(fā)展的始終,是肺癌發(fā)生的內(nèi)在根本原因。正如劉嘉湘教授的理論所說,“肺癌之為病,主要是由于正氣虛損,陰陽失衡,邪毒乘虛而入,邪滯胸中,肺氣阻郁,日久形成肺部積塊”,因此“肺癌是因虛而得病,因虛而致實,全身屬虛,局部屬實的疾病,虛為病之本,實為病之標(biāo)”。所以,虛證不僅是肺癌形成的內(nèi)在基礎(chǔ),同時也是病情發(fā)展、演變的關(guān)鍵。肺癌患者雖其病位在肺,但因為脾主運化水濕,脾氣受阻,則運化無力、水濕不化,使肺氣受阻,進而形成了肺癌。所以肺癌的發(fā)生、發(fā)展與脾的關(guān)系也很密切。本研究對中醫(yī)證型與組織病理類型和臨床分期的關(guān)系進行了研究。結(jié)果表明,不同中醫(yī)證型在不同組織病理類型中的分布無差異;而對于中醫(yī)證型與臨床分期關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),Ⅰ~Ⅲ期患者的中醫(yī)證型以肺脾氣虛為主,而在Ⅳ期患者中以氣陰兩虛為主。在Ⅳ期肺癌患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移時,肺癌患者氣陰兩虛證較其他臨床分期顯著增多。有研究認(rèn)為,氣虛是腫瘤發(fā)展的根本原因,氣虛會致使氣機失調(diào),癌毒則易于停留郁結(jié),日久在氣失固攝的情況下流竄停留于其他臟器,形成遠處轉(zhuǎn)移。而氣虛又可導(dǎo)致多種病理變化,同時部分患者放化療后更易使脾胃受損,進而形成陰虛。氣虛可與陰虛兼并為病,而為氣陰兩虛。本研究也為這一觀點提供了客觀依據(jù),而氣陰兩虛這一證型的出現(xiàn)也預(yù)示著病情惡化,預(yù)后不佳。本研究結(jié)果顯示氣陰兩虛患者血清CYFRA21-1水平明顯高于肺脾氣虛患者(P=0.017),而血清CEA、CA125、ProGRP和SCCAg水平在不同中醫(yī)證型間無明顯差異(P均>0.05)。CYFRA21-1是非小細(xì)胞肺癌的特異性指標(biāo)。隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展,CYFRA21-1陽性率逐漸升高。Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者CYFRA21-1的陽性率僅為13.7~23.0%,而Ⅲ期和Ⅳ期患者的陽性率可達52.5%。此外,不少文獻表明其對于預(yù)測和評價手術(shù)、化療、靶向治療等治療手段療效和預(yù)后有一定的價值。本研究中半數(shù)以上患者為非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期患者,CYFRA21-1的陽性率為52.82%,與文獻報道一致。本研究中的患者均為進行化療及中醫(yī)治療的患者。根據(jù)不同中醫(yī)證型,臨床醫(yī)生會為患者制定不同的中醫(yī)治療方案。氣陰兩虛型肺癌患者血清CYFRA21-1水平較高