第22章免疫缺陷病及檢驗(yàn)(免疫學(xué))

免疫缺陷性疾病及其免疫檢驗(yàn)

免疫缺陷病的分類和特征B細(xì)胞缺陷病的基本特征和代表性疾病T細(xì)胞缺陷病的基本特征和代表性疾病AIDS的病因、免疫學(xué)特點(diǎn)及臨床特征免疫缺陷病的主要免疫學(xué)檢測(cè)方法學(xué)習(xí)要點(diǎn)

具體內(nèi)容第一節(jié)免疫缺陷病的分類和特點(diǎn)第二節(jié)原發(fā)性免疫缺陷病第三節(jié)繼發(fā)性免疫缺陷病第四節(jié)免疫缺陷病的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

第一節(jié)免疫缺陷病的分類和特點(diǎn)

一、免疫缺陷病的分類二、免疫缺陷病的特點(diǎn)三、常見發(fā)病原因ImmunodeficiencyDisease?機(jī)體免疫系統(tǒng)由于先天性發(fā)育不全或后天獲得性損傷導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能降低或缺乏臨床表現(xiàn)為反復(fù)遷移性或機(jī)會(huì)性感染，自身免疫現(xiàn)象，某些腫瘤的發(fā)生率增高一、免疫缺陷病分類原發(fā)性免疫缺陷性疾?。╬rimaryimmunodeficiencydisease,PIDD）繼發(fā)性免疫缺陷病

（secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD）兩大類：人體的非特異性免疫免疫器官免疫細(xì)胞干細(xì)胞的分化免疫系統(tǒng)各階段發(fā)育障礙示意圖髓樣祖細(xì)胞淋巴樣祖細(xì)胞中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞

重癥聯(lián)合免疫缺陷病前T細(xì)胞前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞胸腺

成熟T細(xì)胞

漿細(xì)胞Bm細(xì)胞普通可變性免疫缺陷X-性聯(lián)高IgM綜合征選擇性Ig缺乏癥Wiskott-Aldrich粒細(xì)胞缺乏或減少癥

白細(xì)胞粘附缺陷Chediak-Higashi綜合征懶白細(xì)胞綜合征慢性肉芽腫病重癥聯(lián)合免疫缺陷病X-性聯(lián)無(wú)丙球蛋白血癥DiGeorge綜合征干細(xì)胞二、免疫缺陷病的主要臨床特點(diǎn)反復(fù)感染

易發(fā)腫瘤高度伴發(fā)自身免疫病的傾向，以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和惡性貧血等多見。遺傳傾向臨床表現(xiàn)和病理?yè)p傷復(fù)雜多樣

表27-1免疫缺陷病感染特點(diǎn)免疫缺陷病類型病原體類別感染類型體液免疫、吞噬細(xì)胞和補(bǔ)體缺陷以化膿性球菌感染為主，補(bǔ)體缺陷時(shí)也常見腦膜炎鏈球菌和淋球菌感染敗血癥、化膿性腦膜炎、肺炎、氣管炎、中耳炎、全身性肉芽腫等細(xì)胞免疫缺陷細(xì)胞內(nèi)寄生病原體感染為主重癥病毒感染、真菌感染、布氏菌病、結(jié)核病聯(lián)合免疫缺陷以化膿菌為主，有時(shí)合并胞內(nèi)寄生病原體感染全身重癥細(xì)菌及病毒感染、頑固性腹瀉或膿皮病第二節(jié)原發(fā)性免疫缺陷病

一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病二、發(fā)性T細(xì)胞缺陷病三、原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病四、原發(fā)性吞噬細(xì)胞缺陷病五、原發(fā)性補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷病原發(fā)性免疫缺陷性疾病

（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）又稱先天性免疫缺陷?。╟ongentialimmunodeficiencydisease,CIDD）是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異常或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。

一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷primaryBlymphocytesdeficiency是由于B細(xì)胞先天性發(fā)育不全，或由于B細(xì)胞不能接受T細(xì)胞傳遞的信號(hào)，而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生減少的一類疾病。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特征：主要臨床表現(xiàn)：

反復(fù)化膿性感染。

體內(nèi)Ig水平降低或缺陷外周血B細(xì)胞可減少或缺陷T細(xì)胞數(shù)量正常。（一）X性聯(lián)鎖無(wú)丙種球蛋白血癥

（X-linkedagamaglobulinemia，XLA）為X連鎖隱性遺傳，多見于男性嬰幼兒。故又稱Bruton病。發(fā)病機(jī)制為B細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase，Btk）基因缺陷，使得B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段，成熟B細(xì)胞數(shù)量減少或缺失?；純憾嘣诔錾?個(gè)月后反復(fù)發(fā)生化膿性細(xì)菌感染。血清中各類Ig含量明顯降低，外周血成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量幾乎為零。（二）X性聯(lián)高IgM綜合征

（X-linkedhighIgMsyndrome，XLHM）發(fā)病機(jī)制：

X-染色體上CD40L基因突變，使T細(xì)胞表達(dá)CD40L缺陷，其與B細(xì)胞CD40的相互作用受阻，導(dǎo)致B細(xì)胞活化增殖和Ig類別轉(zhuǎn)換障礙，不能產(chǎn)生除IgM以外的其它類型免疫球蛋白。臨床表現(xiàn)：

患兒易反復(fù)感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表現(xiàn)更為嚴(yán)重。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變：

血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴組織中有大量分泌IgM的漿細(xì)胞。（三）選擇性IgA缺陷

（selectiveIgAdeficiency）常染色體顯性或隱性遺傳。發(fā)病機(jī)制：具有IgA受體的B細(xì)胞發(fā)育停滯，不能分化成為分泌IgA的漿細(xì)胞。臨床表現(xiàn)：

患者多無(wú)明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為呼吸道、消化道和泌尿道反復(fù)感染，少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重感染，常伴有自身免疫病和超敏反應(yīng)性疾病。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：

血清IgA水平異常低下（<50mg/L），sIgA缺乏，其它各類Ig水平正常。二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷

primaryTlymphocytesdeficiencyT細(xì)胞的發(fā)生、分化和功能障礙的遺傳性缺陷，其中包括T細(xì)胞及其前體。T細(xì)胞缺陷不僅影響T效應(yīng)細(xì)胞（如TCL），也會(huì)間接影響單核-吞噬細(xì)胞和B細(xì)胞。（一）先天性胸腺發(fā)育不全綜合征又稱DiGeorge綜合征，為典型的T細(xì)胞缺陷性疾病，并伴甲狀腺功能低下。發(fā)病機(jī)制：由于妊娠早期胚胎第三、四咽囊分化發(fā)育障礙，導(dǎo)致起源于該部位的器官如胸腺、甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓、唇和耳等發(fā)育不全?；純篢細(xì)胞功能缺陷、外周血T細(xì)胞數(shù)減少或正常，B細(xì)胞和抗體功能正常或偏低。主要臨床特征：有心臟和大血管畸形，反復(fù)感染和新生兒24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)手足抽搐。（二）TCR活化和功能缺陷T細(xì)胞膜分子表達(dá)異?；蛉笔Э蓪?dǎo)致T細(xì)胞活化和功能缺陷。

CD3復(fù)合分子（

-、

-、

-、

-鏈）基因變異引起TCR-CD3復(fù)合物表達(dá)或功能受損

ZAP-70（一種酪氨酸激酶）基因變異，不能產(chǎn)生ZAP-70蛋白三、重癥聯(lián)合免疫缺陷severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID是一組胸腺、淋巴組織發(fā)育不全及Ig缺乏的遺傳性疾病，機(jī)體不能產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答。（一）性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者病理表現(xiàn)：

T細(xì)胞缺乏或顯著減少

B細(xì)胞數(shù)量正常但功能異常，導(dǎo)致Ig生成減少和類型轉(zhuǎn)換障礙

主要發(fā)病機(jī)制：

IL-2受體

鏈基因突變。腺苷脫氨酶缺乏癥

發(fā)病機(jī)制：定位于第20對(duì)染色體的ADA基因突變導(dǎo)致ADA缺乏，使腺苷和脫氧腺苷分解障礙，造成核苷酸代謝產(chǎn)物dATP和dGTP在細(xì)胞內(nèi)大量蓄積，對(duì)早期T、B細(xì)胞有毒性作用，影響RNA、DNA、蛋白質(zhì)和磷脂合成，使之發(fā)育成熟受阻，造成T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷。四、原發(fā)性吞噬細(xì)胞缺陷primaryphagocytesdeficiency主要表現(xiàn)：

吞噬細(xì)胞的數(shù)量、移動(dòng)和（或）黏附功能、殺菌活性等異常臨床表現(xiàn)：

化膿性細(xì)菌或真菌反復(fù)感染中性粒細(xì)胞的吞噬功能（一）中性粒細(xì)胞數(shù)量減少分類：

粒細(xì)胞減少癥（granulocytopenia）和粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis）。發(fā)病機(jī)制：G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）基因突變導(dǎo)致粒細(xì)胞分化受阻。臨床表現(xiàn)：患兒多在出生后1個(gè)月內(nèi)即開始發(fā)生各種細(xì)菌的反復(fù)感染。（二）白細(xì)胞黏附缺陷（leukocyteadhesiondeficiency，LAD）分為L(zhǎng)AD-1和LAD-2兩種。LAD-1發(fā)病機(jī)制：是由于CD-18基因突變，使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞表面整合素家族成員表達(dá)缺陷，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞不能與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、移行并穿過(guò)血管壁到達(dá)感染部位。LAD-2發(fā)病機(jī)制：是一種巖藻糖轉(zhuǎn)移酶基因突變，使得白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面缺乏能與選擇素家族成員結(jié)合的寡糖配體Sialyl-Lewisx（Slex），導(dǎo)致白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附障礙。LAD臨床表現(xiàn)：均表現(xiàn)為反復(fù)的化膿性細(xì)菌感染。（三）慢性肉芽腫病chronicgranulomatousdisease，CGD發(fā)病機(jī)制：編碼還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷。臨床表現(xiàn)：為反復(fù)的化膿性感染，淋巴結(jié)、皮膚、肝、肺、骨髓等器官有慢性化膿性肉芽腫或伴有瘺管形成。五、原發(fā)性補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷primarycomplementsystemdeficiency多數(shù)為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳,屬最少見的原發(fā)性免疫缺陷病。在補(bǔ)體系統(tǒng)中，幾乎所有的補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)控蛋白及補(bǔ)體受體都可發(fā)生缺陷。臨床表現(xiàn)為反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。（一）遺傳性血管神經(jīng)性水腫發(fā)病機(jī)制：

C1抑制分子（C1inhibitor,C1INH）基因缺陷所致。臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作的皮膚黏膜水腫，若水腫發(fā)生于喉頭可導(dǎo)致窒息死亡。C1-INH與遺傳性血管神經(jīng)性水腫第三節(jié)繼發(fā)性免疫缺陷病一、病因二、獲得性免疫缺陷綜合征

繼發(fā)性免疫缺陷病secondaryimmunodeficiencydisease是后天因素造成的，繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后所致的免疫系統(tǒng)暫時(shí)或持久損害的一類免疫缺陷性疾病。分為繼發(fā)性T細(xì)胞功能缺陷、繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥、繼發(fā)性吞噬細(xì)胞功能缺陷和補(bǔ)體缺陷。一、繼發(fā)性免疫缺陷的常見原因1．腫瘤：

惡性腫瘤，加之放療、化療、營(yíng)養(yǎng)不良、消耗等因素可導(dǎo)致免疫缺陷。2．感染性疾病：以HIV感染所致的艾滋病最為嚴(yán)重。3．遺傳性疾?。喝旧w異常、酶缺乏、血紅蛋白病等。4．營(yíng)養(yǎng)不良

5．免疫抑制療法6．其它：如電離輻射、手術(shù)、創(chuàng)傷、脾切除等均可引起免疫功能低下。二、獲得性免疫缺陷綜合征acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS又稱艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染引起的一組綜合征。病人以CD4+T細(xì)胞減少為主要特征，同時(shí)伴反復(fù)機(jī)會(huì)感染、惡性腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。（一）病原學(xué)

AIDS的病因：人類免疫缺陷病毒

（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）HIV分：HIV-1和HIV-2兩型。

HIV的主要結(jié)構(gòu)基因和相應(yīng)的抗原結(jié)構(gòu)基因HIV-1(HIV-2)包膜(env)Gp160/gp120,gp41(gp140/gp105,gp36)多聚酶(pol)P66,p55(P68,P56)核心(gag)P24,p17(P26,p16)（二）HIV的致病機(jī)制1.CD4+T細(xì)胞：

HIVgp120與CD4+分子結(jié)合→Th減少→CD4+/CD8+下降→細(xì)胞免疫缺陷，伴發(fā)其它免疫功能缺陷。①HIV感染CD4+T細(xì)胞，大量復(fù)制，聚集在胞內(nèi),gp120直接損傷胞膜，抑制蛋白合成；②感染細(xì)胞與未感染細(xì)胞融合形成合胞體；③抗HIV和gp120特異性CTL攻擊HIV感染的靶細(xì)胞；④程序性細(xì)胞死亡。

2.巨噬細(xì)胞：gp120可與CCR結(jié)合，HIV可儲(chǔ)藏于Mф內(nèi)不被消滅。

3.DC細(xì)胞：CD4,CCR

4.B細(xì)胞：HIV可多克隆激活B細(xì)胞引起高免疫球蛋白血癥并產(chǎn)生多種自身抗體。（四）HIV感染的免疫學(xué)特征1．CD4﹢T細(xì)胞數(shù)量顯著減少。2．Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞平衡失調(diào)。3．抗原呈遞細(xì)胞功能降低。4．B細(xì)胞功能異常，表現(xiàn)為多克隆激活、高Ig血癥和產(chǎn)生多種自身抗體。（五）HIV感染的臨床特點(diǎn)HIV感染宿主后，病毒基因可整合于宿主細(xì)胞基因組，或以非整合形式存在于感染細(xì)胞中，其特征為潛伏期長(zhǎng)、病程發(fā)展緩慢。HIV在胞內(nèi)主要呈潛伏感染，當(dāng)宿主細(xì)胞被細(xì)菌、病毒、絲裂原激活后，病毒即進(jìn)行復(fù)制。

HIV急性感染多表現(xiàn)為