第一章 鹵化反應(yīng)

第一章

鹵化反應(yīng)

HalogenationReaction

主講：蔡崇林Email:caichonglin2003@163.com電話藥合成基礎(chǔ)理論ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationscomprehensiveorganicsynthesis鹵化反應(yīng)：

在有機(jī)化合物分子中建立C-X，得到含鹵化合物的反應(yīng)

工業(yè)應(yīng)用：20世紀(jì)20年代以后

1923年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成

1931年：工業(yè)生產(chǎn)氟氯甲烷

1958年：氧化氯化法合成鹵代烷

現(xiàn)在：廣泛用于有機(jī)合成，制備各種重要的原料、中間體和工業(yè)溶劑

1.制備含鹵素的有機(jī)藥物

2.鹵化物是官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中一類重要的中間體。藥物中間體糖皮質(zhì)激素醋酸可的松

3.將鹵素原子作為保護(hù)基、阻斷基，用于提高反應(yīng)的選擇性

鹵化反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途：

鹵化反應(yīng)的類型(底物類型分)

不飽和烴的鹵加成飽和烷烴、芳香環(huán)上的鹵取代烯丙位、芐位上的鹵置換醛酮羰基α-位的鹵置換

羧酸羥基的鹵置換：形成酰鹵、鹵代烴反應(yīng)類型親電加成親電取代親核取代自由基反應(yīng)常用的鹵化劑鹵素（X2）：Cl2、Br2次鹵酸（HOX）：HOCl、HOBrN-鹵代酰胺：

如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）

N-溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS，NCS）鹵化氫（HX）：HCl、HBr第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：鹵素、次鹵酸（酯）、N-鹵代酰胺、鹵化氫對(duì)不飽和鍵的加成反應(yīng)基本要求：掌握以上鹵化劑對(duì)不飽和鍵的加成反應(yīng)的機(jī)理、反應(yīng)條件與產(chǎn)物之間的關(guān)系以及應(yīng)用實(shí)例。一、鹵素對(duì)烯烴的加成反應(yīng)

概述

烯烴和鹵素加成，得到1，2-二鹵代物。氟太活潑，與烯烴的加成在有機(jī)合成上無(wú)實(shí)用意義。碘與烯烴的反應(yīng)不容易發(fā)生，應(yīng)用亦很少。氯、溴與烯烴的加成是精細(xì)化工領(lǐng)域普遍應(yīng)用的單元反應(yīng)技術(shù)之一，我們將重點(diǎn)介紹。

F2是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應(yīng)非常劇烈，放出大量的熱，易發(fā)生爆炸。常伴隨取代、聚合等副反應(yīng)，難以得到單純的加成產(chǎn)物。因此，在合成上，烯烴的氟加成應(yīng)用價(jià)值很小。而且，由于C-F鍵比C-H鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作為有機(jī)合成的中間體。含氟藥物：引入氟原子的方法：鹵素-鹵素置換反應(yīng)F2光引發(fā)下的自由基反應(yīng)碘與烯烴的反應(yīng)不容易發(fā)生。（原因：C-I鍵不穩(wěn)定，碘加成反應(yīng)是一個(gè)可逆過(guò)程。熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差I(lǐng)2氟代和碘代往往通過(guò)間接方法，如：SbF3---三氟化銻這是從氯烷制備碘烷的方法，產(chǎn)率高，但只限于制備伯碘烷。鹵代烷反應(yīng)速率：一級(jí)＞二級(jí)＞三級(jí)1.鹵素與烯烴的親電加成反應(yīng)（1）反應(yīng)歷程：第一步：鹵正離子向π鍵進(jìn)攻，形成三員環(huán)鹵正離子或開(kāi)放式碳正離子的過(guò)渡態(tài)。

第二步：對(duì)于過(guò)渡態(tài)（1）：鹵負(fù)離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進(jìn)攻，得到一對(duì)外消旋體的反式加成產(chǎn)物。注：鹵負(fù)離子究竟從三員環(huán)背面進(jìn)攻哪一個(gè)碳原子，取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。

碳正離子的穩(wěn)定性：叔>仲>伯連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團(tuán)的烯鍵碳原子是鹵負(fù)離子優(yōu)先進(jìn)攻的位置。例1.主要產(chǎn)物對(duì)于過(guò)渡態(tài)（2）：鹵負(fù)離子進(jìn)攻開(kāi)放式的碳正離子，由于C-C鍵的自由旋轉(zhuǎn)，常得到相當(dāng)量的順式加成產(chǎn)物。（2）影響反應(yīng)的因素：

a.烯鍵鄰近基團(tuán)與烯鍵碳原子相連的取代基性質(zhì)不僅影響著烯鍵極化方向，而且直接影響著親電加成反應(yīng)的難易程度。

烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成反應(yīng)的進(jìn)行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團(tuán)，則不利于反應(yīng)進(jìn)行。推電子基：如HO—RO—CH3CONH—C6H5—R—吸電子基：如—NO2—CN—COOH—COOR—SO3H—Xb.鹵素活潑性

Cl正離子的親電性比Br正離子強(qiáng)，所以，氯與烯烴的加成反應(yīng)的速度比溴快，但選擇性比溴差。c.溶劑常用溶劑有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶劑。d.溫度反應(yīng)溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應(yīng)，需控制在較低的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，以避免取代等副反應(yīng)發(fā)生。立體化學(xué)問(wèn)題順式環(huán)鹵鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負(fù)性較大，原子半徑小，因此會(huì)出現(xiàn)順式（syn-）加成（why?）

2.鹵素與烯烴的自由基加成需要光或自由基引發(fā)劑催化。光鹵加成反應(yīng)特別適用于雙鍵上具有吸電子的烯烴、芳環(huán)。例2：3.鹵素與炔烴的加成得反式二鹵烯烴二、次鹵酸及其酯對(duì)烯烴的加成次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙鍵的取代較少的一端，生成β-鹵醇。2.反應(yīng)機(jī)理選擇性與鹵素加成相同。環(huán)鹵鎓離子3.次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應(yīng)而得到。4.次氯酸酯與烯烴的反應(yīng)機(jī)理:與次氯酸與烯烴的反應(yīng)相同。最常用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應(yīng)。根據(jù)溶劑親核基團(tuán)的不同，可生成相應(yīng)的β-鹵醇的衍生物。三、N-鹵代酰胺與烯烴的加成是制備β-鹵醇的又一重要方法。反應(yīng)歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。2.特點(diǎn)：

鹵正離子由質(zhì)子化的N-鹵代酰胺提供，

—OH等負(fù)離子來(lái)自反應(yīng)溶劑（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四種常用的N-鹵代酰胺：

N-溴（氯）代乙酰胺

N-溴（氯）代丁二酰亞胺4.定位：遵循馬氏規(guī)則注：一個(gè)從烯烴制備α-溴酮的很好方法?。é?溴醇）（α-溴酮）高立體選擇性例：四、鹵化氫與烯烴的加成鹵化氫對(duì)烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。1.鹵化氫與烯烴的離子型親電加成（1）反應(yīng)歷程：（2）影響反應(yīng)定位方向的主要因素

a.活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個(gè)雙鍵碳原子上。

叔碳正離子>仲碳正離子>伯碳正離子即：R3C+>R2HC+>RH2C+

b.烯鍵上取代基的電子效應(yīng)鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應(yīng)的第一步，烯鍵的質(zhì)子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。當(dāng)烯鍵碳原子上連有推電子取代基時(shí)，加成方向符合馬氏規(guī)則；連有吸電子基時(shí)，加成方向反馬氏規(guī)則。2.溴化氫對(duì)烯烴的自由基加成歷程反應(yīng)的定位：反馬氏規(guī)則碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔R3C·>仲R2HC·>伯RH2C·

碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應(yīng)而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。

自由基也稱游離基，是一個(gè)帶有單電子（未配對(duì)電子）的原子或基團(tuán)（它們不帶電是中性的），碳自由基有七個(gè)電子。

自由基freeradicalMe4PbHeatPb+4CH3(

PhCO2

)22PhCO2-CO22Ph(

Me3CO)22Me3COLight過(guò)氧化二苯甲酰過(guò)氧化二叔丁基注：只有溴化氫才能和烯烴發(fā)生自由基型親電加成反應(yīng)！

在過(guò)氧化物存在或光照的條件下，烯烴和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應(yīng)并得到反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物，這一研究無(wú)論是在理論還是在工業(yè)上都有非常廣泛的應(yīng)用。

利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制備兩種類型結(jié)構(gòu)的溴代物。3.鹵化氫對(duì)炔烴的加成五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應(yīng)反馬氏加成炔烴的硼氫化－鹵解反應(yīng)來(lái)說(shuō)，反應(yīng)產(chǎn)物的立體化學(xué)常隨鹵化劑和反應(yīng)條件不同而異。如1－辛炔經(jīng)過(guò)硼氫化，用碘和氫氧化鈉水溶液作用生成E碘代烯烴。第二節(jié)烴類的鹵取代反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：鹵素、N-鹵代酰胺及其它的鹵化劑對(duì)烯丙位、芐位和芳環(huán)上的氫的取代反應(yīng)?；疽螅?/p>

掌握各類反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、影響反應(yīng)的主要因素以及在精細(xì)化工中的應(yīng)用。

一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)1.烯丙位碳原子上的鹵取代反應(yīng)2.芐位碳原子上的鹵取代反應(yīng)

二、芳烴的鹵取代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)

1.飽和脂肪烴上的鹵取代反應(yīng)飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應(yīng)。經(jīng)歷自由基歷程。烷烴中氫原子的活潑性順序是：

叔氫＞仲氫＞伯氫！自由基的穩(wěn)定性順序：3

＞2

＞1

＞CH3·不同鹵素與烷烴進(jìn)行鹵化反應(yīng)的活性順序?yàn)椋篎>Cl>Br>I烷烴鹵化時(shí)，鹵原子的選擇性是I＞Br＞Cl＞F

2.應(yīng)用2.烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應(yīng)烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應(yīng)。

反應(yīng)機(jī)理：自由基反應(yīng)影響反應(yīng)的因素（1）取代基

a.芐位及其鄰、對(duì)位，或烯丙位上若接有給電子基團(tuán)，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強(qiáng)，反應(yīng)增快；反之，接有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)受阻。如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，原因正是如此。b.反應(yīng)物分子中若存在多種烯丙位C-H鍵，同樣，因碳自由基穩(wěn)定性的關(guān)系，它們反應(yīng)活性順序?yàn)椋菏逄甲杂苫?gt;仲碳自由基>伯碳自由基（2）鹵化試劑常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中，NBS、NCS有選擇性高、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。（3）溫度烯丙位鹵代一般在高溫下進(jìn)行，低溫有利于烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。過(guò)氧化二苯甲酰

（4）溶劑反應(yīng)大多采用無(wú)水非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等。反應(yīng)若是液體，也可不用溶劑。制備芐位，烯柄位取代的鹵代物二、芳烴的鹵取代反應(yīng)1.反應(yīng)機(jī)理：離子型親電取代反應(yīng)首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)做親電進(jìn)攻，形成σ-絡(luò)合物，然后很快失去一個(gè)質(zhì)子而得鹵代芳烴。2.親電試劑的主要形式a.在反應(yīng)中被極化的鹵素分子b.在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子c.由鹵化劑提供的鹵素正離子如NBS、HOX、酰基次鹵酸酐等d.其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）3.影響反應(yīng)的因素：（1）芳烴取代基：芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)芳烴鹵代的難易及鹵代的位置均有很大的影響。芳環(huán)上連有給電子基，鹵代容易進(jìn)行，且常發(fā)生多鹵代現(xiàn)象。但適當(dāng)?shù)倪x擇和控制反應(yīng)條件，可使反應(yīng)停止在單、雙鹵代階段。

芳環(huán)上若連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)較困難。一般需用Lewis酸催化，并在較高的溫度下進(jìn)行鹵代，或采用活性較大的鹵化試劑。（2）芳核：

含多余π電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），鹵代反應(yīng)比苯容易進(jìn)行。反之，缺π電子的芳雜環(huán)（如吡啶），鹵代反應(yīng)比苯難。注：具有推電子基的吡啶絡(luò)合物的鹵取代反應(yīng)比較容易，可在較溫和的條件下進(jìn)行。（3）鹵化試劑：F2直接用F2與芳烴作用制取氟代芳烴，反應(yīng)非常劇烈，需在氮?dú)饣驓鍤庀♂屜掠?78℃下進(jìn)行，故無(wú)實(shí)用意義。I2

單獨(dú)使用I2對(duì)芳烴進(jìn)行碘代反應(yīng)效果不好，由于反應(yīng)生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化又成為原料芳烴。（1）去除HI：

a.加入氧化劑

b.加入堿性緩沖物質(zhì)

c.加入金屬氧化物（2）采用強(qiáng)碘化劑，如ICl(一氯化碘）等來(lái)提高碘正離子濃度。二、羧酸的α-鹵取代反應(yīng)一、醛、酮的α-鹵取代反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵取代反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：

鹵化劑對(duì)羰基α位氫的鹵取代反應(yīng)。

一、醛、酮的α-鹵取代反應(yīng)

羰基的α-H比較活潑，在酸或堿的催化下，可被鹵原子取代，生成α-鹵代羰基化合物。1.酮的α-鹵取代反應(yīng)反應(yīng)歷程:離子型親電取代反應(yīng)注:反應(yīng)歷程與催化劑的性質(zhì)有關(guān)。

一般來(lái)說(shuō)，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或堿（無(wú)機(jī)或有機(jī)堿）催化下，轉(zhuǎn)化為烯醇形式，才能和親電的鹵化劑反應(yīng)。（1）酸催化的α-鹵取代，需要適量的堿的參與，以幫助α-H的脫去。例：苯乙酮的溴化

（2）在酸催化下不對(duì)稱酮的α-鹵代主要發(fā)生在與推電子基相連的α-碳原子上，因?yàn)橥齐娮踊欣谒岽呋孪┐嫉姆€(wěn)定。

注：在α位上具鹵素等吸電子基時(shí)，鹵代反應(yīng)受到抑制，故同一個(gè)α-碳原子上引入第二個(gè)鹵原子相對(duì)困難。

（3）而堿催化反應(yīng)，α-鹵代容易在與吸電子基相連的α-碳原子上進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行到α位徹底鹵代為止。甲基酮化合物降解生成少一個(gè)碳原子的羧酸的有效方法！

四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）α,β不飽和酮的α’鹵取代反應(yīng)2.醛的α-鹵取代反應(yīng)

在酸或堿的催化下，醛基碳原子上的氫和α-碳原子上的氫都可以被鹵素取代，而且，還可能有其它聚合等副反應(yīng)發(fā)生。對(duì)于無(wú)α-氫原子的芳香醛，可利用這一性質(zhì)，用鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應(yīng)酰鹵。為了得到預(yù)期的α-鹵代醛，一般可將醛轉(zhuǎn)化成烯醇酯，然后再與鹵素反應(yīng)。在少量1，4-二氧六環(huán)存在下，于-12~5℃，使醛與溴和二氧六環(huán)的絡(luò)合物反應(yīng)2.鹵代銅與醛反應(yīng)，可以較高收率得到α-鹵代醛3.1二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)

2節(jié)三、羧酸或衍生物的α-鹵取代反應(yīng)（1）機(jī)理：離子型親電取代反應(yīng)

(同上)（2）特點(diǎn)：羧酸的α-氫原子的不夠活潑

一般需將羧酸先轉(zhuǎn)化成α-氫原子活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或