醫(yī)學(xué)類教學(xué)課件：抗心絞痛藥物

抗心絞痛藥物AntiatheroscleroticDrugs

心絞痛是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ姲Y狀，是冠狀動脈供血不足心肌急劇而短暫的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥。

急性發(fā)作的典型特征為，陣發(fā)性胸骨后及前胸緊縮或壓榨性疼痛，常放射致左上肢。疼痛是由缺血缺氧的代謝產(chǎn)物所引起。室內(nèi)壓室內(nèi)容積心肌收縮力心率心室壁張力O2

耗O2供冠脈灌注壓冠脈側(cè)支循環(huán)影響心肌供氧、耗氧的因素冠脈灌注時間

心肌O2供O2

耗------失去平衡O2

耗O2供

心絞痛的發(fā)生機制示意圖心絞痛一般分為三大類：

穩(wěn)定型（勞累性）心絞痛：多由勞累、情緒激動或其他增加心肌需氧量的因素所誘發(fā)。如初發(fā)型、惡化型心絞痛。自發(fā)性心絞痛：如變異型，由冠狀動脈痙攣所誘發(fā)；

混合型心絞痛案例165歲男性，退休后在一家公司工作。一般健康情況良好，但半年來常發(fā)心絞痛，醫(yī)生給過幾種抗心絞痛藥，均不能緩解，故來就診仔細詢問病史，他每天早上6時30分起床，簡單進食后，7時去公園快走散步。此時常有胸悶憋氣心絞痛，24小時心電記錄也證實，僅此時有ST-T改變。7時30分，他騎自行車上班，其后全天較重的勞動，都不發(fā)病，心電記錄也再無缺血請考慮：為什么他只在7點至7點半之間發(fā)心絞痛？問：夜間是否小便？

答：1-2次

問：小便后是否喝水？

答：不，因為怕喝水后夜尿更多請考慮：為什么一開始就問:“夜間是否小便？”

建議他半夜小便后飲水半杯，其后晨間鍛煉即不再發(fā)病。患者很高興，情緒不再緊張，睡覺也好了，半夜竟可不再起來小便，因此也沒有再喝水晨煉時心絞痛又出現(xiàn)了再問病史得知，他因怕夜尿，平常晚餐后就不敢飲水遂囑睡前飲水或牛奶半杯，如有夜尿，尿后再喝半杯水請考慮：

為什么建議他半夜小便后喝水？其后即不再發(fā)生心絞痛，至今已五年多

請考慮：

1）為什么他早餐時也喝牛奶和粥，還缺水？

2）為什么夜里沒小便仍舊缺水？解釋：老年人腎臟濃縮功能差，為了排泄身體的代謝產(chǎn)物，需要帶出較多的水分

凌晨血液濃縮

循環(huán)阻力增高

心臟負荷加重

心絞痛（及其他血管?。┰绮蜁r喝牛奶/粥，還在胃里，尚未吸收入血。7點半以后就不缺水了夜里沒小便，為什么還缺水呢？水分已離開血液，存入膀胱（血液已經(jīng)濃縮了）案例272歲，男性老干部，5年前有過急性心肌梗死。最近因頻繁心絞痛發(fā)作2周，來院急診，心電圖有明顯的缺血表現(xiàn)。為防止進一步惡化，收入病房入院后經(jīng)休息、給氧和硝酸甘油靜脈點滴，病情漸穩(wěn)定。但輕度活動（散步、自己洗臉?biāo)⒀溃┤猿０l(fā)心絞痛

第二天血常規(guī)報告,見Hgb僅4.2克%追問病史，發(fā)現(xiàn)病人自心梗后嚴格遵循醫(yī)囑，實行低脂肪低膽固醇飲食，長期以來僅食水煮菜及糧食?？紤]是營養(yǎng)不良性貧血給予高蛋白普食，并囑家人及秘書每日送豬肝片湯。病人一方面表示滿意，說：“醫(yī)院的伙食真好”，一方面又心懷顧慮，怕對心臟不利

兩周后，血紅蛋白升至8.5克%。心絞痛完全消失，可在院子里快走半小時或上三樓無胸悶憋氣。不久就高興地出院了根據(jù)國外一些報道，無明顯疾病的老年人中，貧血檢出率為5%

20%，住院老年病人中有貧血者為20%

40%北京醫(yī)院統(tǒng)計老年住院患者，發(fā)現(xiàn)60

79歲患者中，貧血發(fā)生率為35.5%；80歲以上老年人中，貧血高達49.3%老年人的貧血癥狀易被理解為自然衰老現(xiàn)象。特別是，慢性貧血往往僅表現(xiàn)為心悸、氣短，常被誤認為一般衰弱。因而，主動為此就醫(yī)者并不多老年人貧血問題：貧血患者的心排血量并未減少，冠脈血流量也無進一步降低。但因血紅蛋白少，實際血氧含量低。在這種情況下，心肌真正得到的氧仍不足。另一方面，心臟又必須增大排血量，才能滿足全身對氧的需要，迫使心臟做功量加重，因而心肌的需氧量也增高。這就是本例病人入院前頻發(fā)心絞痛的原因糾正貧血

血氧含量增高

全身需血量相應(yīng)降低

心臟工作量減低，達到能耐受范圍內(nèi)

不發(fā)心絞痛冠脈管腔狹窄的分級

通常將冠脈管腔狹窄分為4級狹窄≤25%為Ⅰ級

26-50%為Ⅱ級

51-75%為Ⅲ級

76-100%為Ⅳ級

如無附加的血管痙攣，

Ⅰ/Ⅱ級狹窄一般不致使血流減少

動態(tài)看缺血因冠脈硬化狹窄致心肌供血量有所減低者，平時可無心絞痛。因為安靜狀態(tài)下心肌需氧量較低，可以保持供需平衡附加了血壓波動、心律失常、體力負荷增加、情緒激動、植物神經(jīng)功能不穩(wěn)定、冠脈痙攣，或者有貧血、甲亢等因素，就可能打破原有平衡，導(dǎo)致心肌缺氧，誘發(fā)心絞痛（治療也應(yīng)根據(jù)誘因而定）冠脈血流的特點

一般動脈內(nèi)血液流動取決于其近端和遠端的壓力差，之所以有收縮壓和舒張壓的變動，就是受到心臟搏動的影響冠狀動脈的近端為主動脈根部，遠端深入心?。煞譃楸谕舛魏捅趦?nèi)段，前者輸送血液，后者血氧交換）

隨著心臟搏動，冠脈內(nèi)壓力發(fā)生很大改變，對血流產(chǎn)生顯著的影響心室收縮期主動脈根部壓=左室內(nèi)壓冠脈血流停止（心肌變白）舒張期主動脈舒張壓明顯>左室舒張壓冠脈血流進入心?。ㄐ募∽兗t）

舒張期供血，是冠狀動脈血流的重要特點因此，心率增快致舒張期縮短，會使心肌供血減少。同時，隨著心率增快或高鈣所致心肌單位時間壓力變數(shù)增加，心肌氧耗量也同步增多，致使供需矛盾更加突出。主動脈瓣狹窄或肥厚型心肌病引起主動脈瓣下（心室流出道）狹窄（對冠脈血流的影響相仿——可致左室排血阻力升高，心肌作功量和氧耗量增加，并因室壁張力高而使冠脈壁內(nèi)段血流降低

高血壓、肥厚型心肌病或其他原因引起心肌增厚，使冠脈壁內(nèi)段流程變長，引起終末段冠脈血流減少，導(dǎo)致心內(nèi)膜下缺血，甚至壞死

心肌肥厚（舒張期）冠脈壁內(nèi)段流程變長冠脈終末段血流減少內(nèi)膜下缺血

貧血，血紅蛋白低，血氧含量相應(yīng)下降；肺心病，通氣量減少，血氧飽和度低

在這些情況下，即使冠脈血流量正常，由于實際氧含量低，仍可因心肌缺氧而發(fā)生心絞痛

各種心律失常除可能在不同程度上影響心臟排血功能外，對冠脈血流也會產(chǎn)生或多或少的不良影響引起心肌缺血的因素多心肌供血量下降心肌供血量不穩(wěn)定心肌需血量增高心臟排血阻力增高冠脈近端壓降低冠脈遠端壓增高冠脈壁內(nèi)段流程延長血容量過多/不足……冠脈狹窄心律失常勞累/激動/甲亢/發(fā)熱A瓣狹窄/A痙攣/血脂/血糖/血壓高主A瓣漏/休克心衰心肌肥厚休克/心衰/脫水

可用來治療心絞痛的藥（1）硝酸酯類——消心痛、魯南欣康……

可緩解心絞痛，但不能降低死亡率鈣拮抗劑——合心爽、異搏定……

可緩解心絞痛，不增加心臟事件危險

（變異性心絞痛，首選鈣拮抗劑）?-阻滯劑——心得安、阿替洛爾……

降低死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率血小板抑制劑——阿斯匹林、抵克立得

適用于所有無禁忌癥的冠心病患者可用來治療心絞痛的藥（2）抗凝劑——肝素、華法令

適用于其他治療無效的頑固心絞痛中成藥——速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸……（替換使用）降脂藥——他丁類、貝特類

可顯著減少不良缺血事件轉(zhuǎn)化酶抑制劑——卡托普里、洛丁新……

可減少心梗/卒中，特別適于糖尿病者鎮(zhèn)靜、解焦慮劑——安定、芬那露

硝酸酯類:硝酸甘油(nitroglycerin)等

β受體阻斷藥:普萘洛爾(propranolol)等鈣通道阻滯藥:硝苯地平(nifedipine)等常用的抗心絞痛藥物

硝酸甘油（nitroglycerin）

硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate）

單硝酸異山梨酯

(isosorbidemononitrate)§2.Nitratesandnitrites硝酸甘油(nitroglycerin)【化學(xué)結(jié)構(gòu)】【體內(nèi)過程】【藥理作用及作用機制】【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)及耐受性】體內(nèi)過程肝臟首過效應(yīng)強，F(xiàn)僅8%舌下含服吸收快，1-2min起效維持20-30min1.基本作用:

松弛平滑肌,尤其對血管平滑肌最明顯(V、A、冠脈）。藥理作用

2.抗心絞痛作用:擴張V→回心血↓→前負荷↓,心室容積↓→室壁張力↓→耗O2↓擴張A(較大量)→外阻↓→后負荷↓→室壁張力↓→耗O2↓擴張血管→BP↓→反射性HR↑,力↑→耗O2↑治療量時---總耗氧量↓(1)↓耗O2量：(2)↑供O2量(缺血區(qū)):選擇性擴張冠脈的輸送血管和側(cè)枝血管：促使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地流到缺血區(qū),--改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血：回心血量

—左室舒張末壓

,左室壁張力

—

心內(nèi)膜血管阻力

—利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)硝酸甘油非缺血區(qū)缺血區(qū)非缺血區(qū)缺血區(qū)

硝酸甘油對冠脈血流分布的影響輸送血管阻力血管

（3）保護心肌細胞，↓缺血性損傷硝酸甘油釋放NO→促進PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）生成與釋放→保護心肌→縮小梗死范圍。改善心室重構(gòu)增強心肌電穩(wěn)定性→消除折返、改善傳導(dǎo)→合并癥減少1.在血管平滑肌C內(nèi)釋放NO谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶NO細胞內(nèi)的Ca++↓松弛平滑肌硝酸酯類藥物活化鳥苷酸環(huán)化酶

cGMP

↑↑作用機制2.↑PGI2的生成與釋放；3.↑降鈣素基因相關(guān)肽合成與釋放→激活血管平滑肌C膜KATP通道→細胞膜超極化→強烈擴血管。4.NO

→抗PC聚集1.防治各型心絞痛:

2.急性心梗:iv-↓耗氧，缺血區(qū)供血↑，抑制血小板聚集，粘附

–縮小心梗面積*反復(fù)連續(xù)-要限制用量3.心功能不全:↓前后負荷4.急性呼衰和肺動脈高壓:

擴張肺血管,改善通氣臨床應(yīng)用1.血管舒張反應(yīng)(治療量):搏動性頭痛,面紅,顱內(nèi)壓眼內(nèi)壓↑,體位性低血壓,反射性HR↑。2.BP過度↓、暈厥、反射性加重心絞痛(大劑量)3.高鐵血紅蛋白癥(過量/過頻):嘔吐，發(fā)紺可靜注亞甲蘭4.耐受性:

可能與–SH消耗、交感NS和RAS激活、自由基生成有關(guān)。不良反應(yīng)盡量小劑量應(yīng)用,大劑量時應(yīng)減少給藥次數(shù)；采用間歇療法：補充-SH供體：乙酰半胱氨酸,蛋氨酸；應(yīng)用抗氧化劑：如維生素C注意飲食結(jié)構(gòu)：肉類、蛋白含大量-SH，水果、蔬菜、奶制品不含-SH。減少耐受性產(chǎn)生的措施

1.作用慢、弱、久；

2.個體差異較大，較大劑量易引起頭痛，低血壓。

3.用于預(yù)防心絞痛發(fā)作，心梗引起心衰的長期治療。硝酸異山梨酯

（isosorbidedinitrate，消心痛）

β1,β2阻斷藥：

普萘洛爾(propranolol)

吲哚洛爾(pindolol)

噻嗎洛爾(timolol)

選擇性β1阻斷藥：美托洛爾(metoprolol)

阿替洛爾(atenolol)

醋丁洛爾(acebutolol)§3.β-Adrenergicreceptorblockers【CONMMONDRUGS】1、降低心肌耗氧量：阻斷β1→HR↓,收縮力↓→耗O2量↓↓

心室容積↑，射血時間↑→耗O2↑

缺點抗心絞痛機制選擇性擴冠脈→血液易流向代償性擴張的缺血區(qū)增加缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)→增加缺血區(qū)血液灌注量心率↓→舒張期相對延長→血液易從心外膜流向缺血的心內(nèi)膜2、改善心肌缺血區(qū)的供血：3.改善心肌代謝

1)↓脂肪分解-心肌FFA↓;2)改善缺血區(qū)對G攝取利用，改善糖代謝→耗O2量↓;3）增加氧合血紅蛋白和氧的解離→增加組織供氧。1.心絞痛:穩(wěn)定型心絞痛對硝酸酯類不敏感或療效差的伴有心律失常、高血壓者禁止用于變異型心絞痛（R)2.心肌梗塞:

縮小梗死區(qū)范圍，但因抑制心縮力要慎用臨床應(yīng)用β阻斷藥與硝酸酯類合用→↑療效,↓不良反應(yīng).Why？

-兩藥協(xié)同降低耗氧量-β阻斷藥對抗硝引起的HR↑,收縮力↑-硝可縮小β阻斷藥所致心室容積↑，射血時間↑

硝苯地平(nifedipine)

維拉帕米(verapamil)

地爾硫卓(diltiazem)

普尼拉明(prenylamine)§4.Calciumchannelblockers1、降低心肌耗氧量:

阻滯鈣通道→HR↓,心縮力↓→耗O2量↓；血管擴張,外周阻力↓→心負荷↓→耗O2量↓。2、舒張冠狀血管

擴張冠脈(輸送血管,阻力血管,尤其痙攣血管);

擴張程度:Nif>Dil>Ver3、保護缺血心肌:

↓細胞內(nèi)Ca2+超載（Ca2+超載→氧化磷酸化能力↓→促使細胞死亡）4、抑制血小板聚集:

↓血小板內(nèi)Ca2+濃度5、促進血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生與釋放NO藥理作用阻滯鈣通道→C內(nèi)Ca2+↓1.變異型心絞痛療效顯著2.對穩(wěn)定型，不穩(wěn)定型心絞痛和急性心梗也有效臨床應(yīng)用-可松弛支氣管，適合伴支氣管哮喘者擴冠脈，故變異性最佳

抑制心肌作用較弱，且擴外周血管反射性加強心縮力，較少誘發(fā)心衰因擴外周血管，適合于外周血管痙攣性疾病鈣通道阻滯藥治心絞痛優(yōu)點擴冠，外周A強，對變異型最有效（首選）.與β阻斷藥合用可↑療效Why？

有報道本藥↑心?？赡?。

！硝苯地平(nifedipine)擴冠較弱，多不單獨用于變異型；與β阻斷藥合用可↑療效，但合用時抑制心臟明顯，應(yīng)慎重！伴有心衰、心動過緩、竇房/房室阻滯者禁用。維拉帕米(verapamil)1.作用強度介入維拉帕米和硝苯地平之間2.伴心衰、心動過緩、竇房/房室阻滯者慎用。地爾硫卓(diltiazem)§5.OtherAnti-AnginaPectorisDrugs丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉-抑制血小板聚集及血栓形成，改善缺血心肌的乳酸代謝----抗心腦缺血用于心絞痛、心梗，冠心病尼可地爾釋放NO→cGMP增加→促進K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流→血管擴張、保護心肌→主要用于變異型心絞痛這些藥雖然都具有抗心絞痛的作用，但是它們的藥理特性、作用機理、適應(yīng)證和副反應(yīng)卻不相同，并非可以任意使用的。應(yīng)該根據(jù)具體病情，合理選藥。要想使用得當(dāng)，可參考以下規(guī)律特殊情況導(dǎo)致心絞痛處理高血壓——降壓藥心動過速——β阻滯劑、異搏定心動偏快——合心爽心動偏慢——消心痛、魯南欣康……肥厚梗阻型心肌病——β阻滯劑、異搏定心功能減退——強心、利尿、ACEI肺心病——祛痰、平喘、吸氧脫水——補水貧血——營養(yǎng)、鐵劑、小量輸血焦慮緊張——鎮(zhèn)靜解焦慮藥心律失常——抗心律失常高粘血癥（高糖、脂）

——根據(jù)病因處理，抗高粘巨球蛋白血癥——相應(yīng)處理嚴重主動脈瓣病變、肥厚梗阻型心肌病

——手術(shù)硝酸酯類的抗心絞痛作用很好，缺點為很容易發(fā)生耐藥，因而療效降低甚至消失。其長效制劑并無更多優(yōu)越性，有的專家認為更易產(chǎn)生耐藥。有時僅用硝酸酯類數(shù)日，耐藥即已發(fā)生，好在停藥10多小時即能恢復(fù)其藥效。可見，一般每日幾次長期服用并不合適。偶爾發(fā)生心絞痛的人，不必每天服藥，只須把藥帶在身邊，備而不用面臨體力勞累或情緒激動的情況，擔(dān)心發(fā)病，可在事先服一次藥容易在上班時發(fā)病的，可在早晨和中午服藥在頻發(fā)心絞痛的情況下才需要每日服用3、4次，但持續(xù)7

10天即應(yīng)試行停藥如果停藥即發(fā)心絞痛，應(yīng)交替使用其他抗心絞痛的藥物β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑作用較穩(wěn)定，適于較長期使用。但少數(shù)長期服用大劑量β受體阻滯劑者，突然停藥可能誘發(fā)心絞痛，故宜逐漸減量再停，較為妥當(dāng)老年人使用異搏定，應(yīng)注意心率減慢的程度。個別老年人可致心率顯著緩慢，甚至誘發(fā)傳導(dǎo)阻滯或病竇綜合征通過以上討論可知，一遇胸悶胸痛（心絞痛？）就認為是冠心病，而且不細問病史，不查體，想當(dāng)然地給予消心痛、硝酸甘油或速效救心丸等藥，是非常片面的想法調(diào)血脂藥物DrugsUsedforTreatmentofAnginaPectoris缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。為發(fā)達國家人口死亡的主要原因，在我國也有死亡率增高的傾向。動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。高血脂、高血壓、吸煙等內(nèi)皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分通透性增加單核細胞、淋巴細胞激活平滑肌細胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內(nèi)膜增生粥樣硬化灶動脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【動脈粥樣硬化的發(fā)病機理】動脈粥樣硬化危險因素主要危險因素吸煙高血壓TC或LDL↑HDL↓

糖尿病高齡協(xié)同危險因素肥胖腹部肥胖體力活動過少家族史行為、性格、社會因素種族、文化條件危險因素TGLDL-c同型半胱氨酸脂蛋白a凝血因子炎性標(biāo)志物（c-反應(yīng)蛋白）動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化的形成動脈粥樣硬化缺血性心臟病中事件進程危險因素心衰死亡內(nèi)皮功能不全CAD心肌缺血心梗重構(gòu)進行性擴大心律失常

SCD

心肌喪失心絞痛無癥狀脂蛋白系統(tǒng)血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）【脂蛋白的生理功能】LDL轉(zhuǎn)運膽固醇到肝外組織細胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織【脂蛋白的臨床意義】CM可能與AS有關(guān)。VLDL水平升高是CHD的危險因子。IDL一直被認為具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL,具有更強的致AS作用。HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,

是冠心病的保護因子。LDLCMVLDLHDL【脂蛋白的臨床意義】血漿脂質(zhì)代謝紊亂血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）濃度＞正常濃度中間密度脂蛋白（IDL）或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常都稱為血漿脂代謝紊亂

血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷，使血脂蛋白的合成、組成、結(jié)構(gòu)和釋放發(fā)生某種缺陷，或參與血脂代謝的酶或受體的數(shù)量或功能發(fā)生某種缺陷，一般稱為家族性脂代謝紊亂。繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂、肝病和腎病等引起的。臨床高脂血癥的分類臨床分型脂蛋白升高的種類血脂變化脂質(zhì)來源與AS的關(guān)系ICMTG↑↑↑，TC↑外源無關(guān)IIaLDLTC↑↑內(nèi)源明顯促進IIbVLDL，LDLTG↑↑，TC↑↑內(nèi)源明顯促進IIIIDLTG↑↑，TC↑↑內(nèi)源促進IVVLDLTG↑↑內(nèi)源促進VCM，VLDLTG↑↑，TC↑內(nèi)源和外源不明血漿脂質(zhì)代謝紊亂與動脈粥樣硬化血漿脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣形成的重要危險因素。

大量臨床試驗證明，血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會使冠心病的危險性增加；與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動脈粥樣病變的進展，減少冠心病的危險。VLDL和TG可能不是獨立的危險因素，但是它們與TC間明顯相關(guān)，和心血管病的死亡率也有關(guān)。所以，調(diào)整和控制血脂水平是降低動脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。動脈粥樣硬化過程的關(guān)鍵步驟內(nèi)皮功能不全吸煙、高血壓、炎癥、DMNO↓，血管收縮異常血小板黏附、聚集細胞因子、細胞粘附分子自由基氧化的LDL內(nèi)皮通透性↑單核細胞趨化生長因子平滑肌細胞增殖、移行進入內(nèi)皮下間隙脂質(zhì)條紋泡沫細胞脂質(zhì)斑塊抗動脈粥樣硬化藥物抗高血壓藥抗血小板藥調(diào)血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類黏多糖和多糖類ACEI/ARBCCBβ-RB調(diào)血脂藥一、 主要降低TC和LDL的藥物二、 主要降低TG及VLDL的藥物三、 降低Lp（a）的藥物HMG-CoA還原酶抑制藥

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA，HMG-CoA）還原酶抑制藥是治療高膽固醇血癥的藥物，也稱他汀類（statins）美伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇STATINS【他汀類】【他汀類】BBTGCMR/IDLC-IICM/VLDLLPLA-ICECEFCFCLCATA-IABC1MacrophageMatureHDLNascent

HDLLDLRHL+STATINSSTATINSSTATINS+?HMG-CoA還原酶抑制藥的藥理作用及機制1．對HMG-CoA還原酶的作用抑制HMG-CoA還原酶的活性，而有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成2．對LDL受體的影響通過刺激細胞表面使LDL受體合成和數(shù)量增加。3．對脂質(zhì)和脂蛋白濃度的影響阻斷MVA的合成，使MVA的代謝產(chǎn)物膽固醇等合成下降，從而降低了血中膽固醇的濃度。本類藥在降低LDL、TG的同時，還能夠升高HDL水平，此點有別于其它類型的降血脂藥。體內(nèi)過程

氟伐他汀口服吸收迅速而完全，生物利用度高，蛋白結(jié)合率大于99%。洛伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀口服給藥后，在肝臟將內(nèi)酯環(huán)打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。原藥和代謝活性物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合率為95%左右。大部分分布于肝臟，隨膽汁排出。用藥后1.3～2.4小時血藥濃度達到高峰。主要活性物β-羥酸的t1/2約為1～2h，氟伐他汀t1/2為0.5～0.8h。本類藥的代謝部位是在肝臟，主要排泄途徑是糞便，其次是經(jīng)腎排泄，約占20%左右。臨床應(yīng)用具有顯著的降血脂效果，一般可使血漿TC下降30%～40%，LDL下降35%～45%，TG中等程度下降，還有升高HDL的作用。在服用2周內(nèi)出現(xiàn)作用，4～6周達到高峰。在全面均衡血脂，減少冠狀動脈病(CAD)危險因素。

1．治療原發(fā)性高膽固醇血癥

2．治療繼發(fā)性膽固醇血癥

3．預(yù)防冠心病發(fā)生

不良反應(yīng)不良反應(yīng)的發(fā)生率很低，常見的有胃腸道反應(yīng)：如腹痛、腹瀉、便秘、胃腸脹氣等，還有頭痛、失眠；少數(shù)病人出現(xiàn)肌痛、肌無力和血漿肌酸磷酸激酶濃度升高等骨骼肌溶解癥狀。藥物聯(lián)合應(yīng)用同環(huán)孢素、煙酸、氯貝特類、紅霉素等聯(lián)用，將增加骨骼肌溶解等肌病的發(fā)生率，故聯(lián)用藥物須慎重。對于有潛在肝代謝或排泄障礙、膽汁郁積的患者，應(yīng)用此類藥應(yīng)慎重，避免出現(xiàn)蓄積中毒?！舅☆悺俊局委熌繕?biāo)】LDL-C↓↓↓,TG↓↓;HDL-C↑(?)【適應(yīng)癥】高膽固醇血癥（FH,FCH)【副反應(yīng)】胃腸道，皮疹，肌痛，疲勞，頭痛，CK升高，ALT升高，AST升高【藥物相互作用】環(huán)胞菌素，貝特類，煙酸，紅霉素【聯(lián)合用藥】樹脂，丙丁酚，(貝特類?)，(煙酸?)【臨床研究】FATS,MARS,CCAIT,PLACII,PLACI,MAAS,REGRESS,4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LCAS膽汁酸結(jié)合樹脂這類藥共同的降血脂機制是阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進膽固醇的降解，應(yīng)用較多的是陰離子堿性樹脂。Cholestyramine

考來烯胺(消膽胺)【藥理作用】

口服后在腸道內(nèi)不被吸收，與膽酸呈不可逆的結(jié)合，阻斷其肝腸循環(huán)，使膽酸隨糞便從腸道排出體外?！緲渲悺緾EBACMBA樹脂類CMRCELDL+排泄LDL-R+CECEE-R臨床應(yīng)用本類藥適合于治療以TC，LDL-c升高為主的家族性高膽固醇血癥和原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型高脂蛋白血癥），對混合型高脂蛋白血癥，一般需與其它降血脂藥（如煙酸）聯(lián)合使用，以增加協(xié)同作用。另外，考來烯胺還能使血清HDL-c水平有所提高。不良反應(yīng)常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃腸脹氣和便秘等，多進食含纖維素的食物有助于緩解便秘?？紒硐┌房筛蓴_地高辛、華法林、普羅布考、氫化可的松、他汀類調(diào)血脂藥等藥物及脂溶性維生素如A、D、K和葉酸的吸收。生長期者服考來烯胺，每天應(yīng)補充葉酸5mg，孕婦及授乳期的成人需更多的補充。長期服用考來烯胺者，可適當(dāng)補充維生素A、D、K及鈣。考來替泊、降膽葡胺和地維烯胺

考來替泊(Colestipol，降膽寧，降脂樹脂II號)、降膽葡胺（sephadex，降脂樹脂III號）和地維烯胺(Divistyramine)都是藥理作用和副作用基本與考來烯胺相同的陰離子交換樹脂。它們都能阻斷膽汁酸重吸收，促使肝臟膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，使肝細胞LDL數(shù)量增加，降低血漿中TC，LDL-C的水平，主要用于治療II型高膽固醇血癥?！緲渲悺俊局委熌繕?biāo)】LDL-C↓↓↓,HDL-C↑,TG↓(?)【適應(yīng)癥】FH(家族性高膽固醇血癥)，F(xiàn)CH(家族性混合性高脂血癥)【副反應(yīng)】便秘、胃腸道不適、腹瀉、脂痢、腹痛及腸梗阻。【藥物相互作用】減少酸性藥物的吸收。干擾葉酸、地高辛、華法林、普羅布考、貝特類、他汀類及脂溶性維生素的吸收?！韭?lián)合用藥】丙丁酚，煙酸類，貝特類，他汀類【臨床研究】LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARSFibrates

貝特類苯氧酸類也稱纖維酸類，是從氯貝丁酯（clofibrate）衍生出來的一類化合物，包括安妥明（atromids）、吉非貝齊（gemfibrozil），苯扎貝特（bezafibrate）、非諾貝特（fenofibrate）、環(huán)丙貝特（ciprofibrate）等。除安妥明由于不良反應(yīng)嚴重現(xiàn)已少用外，其它藥物在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。臨床證明本類藥具有較好的耐受性，降低血脂作用強。適用于富含甘油三酯脂蛋白升高的高脂蛋白血癥病人。降脂機制增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。

通過抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細胞內(nèi)cAMP含量減少，抑制脂肪組織中以cAMP介導(dǎo)激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪組織中的脂解作用速度減慢,造成血漿中游離脂肪酸濃度下降,肝臟合成VLDL減少。通過激活屬于過氧化物酶體激活型增殖體受體(PPAR)，增加ApoAI、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表達，減少ApoCIII的基因表達，從而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的濃度，減少血中ApoCIII的濃度，導(dǎo)致血中CM及VLDL的加速降解，減低血中TG水平，進而可降低血中顆粒小而致密的、富含TG的LDL水平。通過激活屬于過氧化物酶體激活型增殖體受體(PPAR),增加LXL/RXR的基因表達，從而加速FC從巨噬細胞的流出，促進RCT。對HMG-CoA還原酶以及乙酰CoA膽固醇酰基移換酶(ACAT)均有抑制作用?！矩愄仡悺縏GHTGLFFATGCoACEcAMPCETGFFALCATVLDLHDL動員Fibrates+激活A(yù)TP腺苷酸環(huán)化酶HMG-CoA還原酶PPARAIAIICIIIAIFibratesPPARLXL/RXRCEFCACATLPL+++LDLCECEAIIAICETPLDL-RB++CETGCIIIDLBEELPL+【貝特類】【治療目標(biāo)】TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓;HDL-C↑或↑↑,LDL-C↑(?)【適應(yīng)癥】III型，家族性高甘油三酯血癥（IV型），F(xiàn)CH(家族性混合性高脂血癥）【副反應(yīng)】胃腸道不適，性欲減退，肌痛，膽結(jié)石，脫發(fā)，CK升高。【藥物相互作用】華法令，口服避孕藥，他汀類【聯(lián)合用藥】樹脂，煙酸，他汀類(Betteridge?)【臨床研究】CDP,WHO,HHS,BECAIT【脂質(zhì)抗氧化劑－普羅布考】【化學(xué)名】4,4’-[(1-甲基亞乙基)雙(硫)]-雙[2,6-雙(1,1-二甲基乙基)苯酚]【成分名】丙丁酚(Probucol)【結(jié)構(gòu)式】【分子式】C31H48O2S2【分子量】516.85—S—C—S—HO—(CH3)3C(CH3)3C—OHC(CH3)3C(CH3)3CH3CH3O2-O2-O2-酚羥基捕捉斷

鏈多不飽和脂肪酸氧化LDL表層【普羅布考中酚羥基的抗氧化作用】酚氧基O2-O’LearyVJetal.Atherosclerosis,1996;119:169-173ApoB【普羅布考在脂蛋白中的分布位置】單層PL和FC組成的

親水性外殼TG和CE組成的

疏水性內(nèi)核普羅布考抗LDL氧化影響細胞

基因表達促進

RCT動脈粥樣硬化普羅布考抗動脈粥樣硬化機制【藥理機制】LDLLDL內(nèi)皮細胞管腔單核細胞巨噬細胞泡沫細胞內(nèi)膜氧化修飾

LDLM-CSF細胞增殖、退化MCP-1穿越VCAM-1粘附SR-AProbucolProbucol其他降脂藥物CEFC積累ACATCEHFoam

CellSMC

Mф

FCCELCATAICEDCEAICEDCECECECETPSR-A氧化修飾ECCBCEEBCEEBCEFCACATCEHLDL-RHDL-RLDLIDLVLDLHDLnHDLABC1AI【促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運】Probucol+Probucol+【臨床適應(yīng)癥】動脈粥樣硬化

PTCA術(shù)后再狹窄脂肪瘤(黃瘤)高膽固醇血癥煙酸類降脂機制：抑制脂肪組織中的脂解，減少肝臟中VLDL合成和分泌，抑制肝膽固醇合成。

抑制脂肪組織中以cAMP介導(dǎo)激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪組織中的脂解作用速度減慢,