第21章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥-1

第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥

藥學(xué)院藥理學(xué)教研室

學(xué)習(xí)目標(biāo)1.鈣通道阻滯藥的分類？掌握名稱及其類別；每類舉出一代表藥？2.鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用？

第一節(jié)離子通道概論一、離子通道（ionchannels）是細胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，對某些離子能選擇通透，其功能是細胞生物電活動的基礎(chǔ)。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234二、離子通道的分類（一）電壓門控離子通道：即膜電壓變化激活的離子通道；通道開、關(guān)與膜電位和電位變化的時間有關(guān)。（二）化學(xué)門控離子通道：由遞質(zhì)與通道蛋白分子上的結(jié)合位點相結(jié)合而開啟；按遞質(zhì)或受體命名。

1.鈉通道是選擇性允許Na+跨膜通過的離子通道。特點:⑴鈉通道均為電壓門控離子通道；⑵主要功能是維持細胞膜的興奮性和傳導(dǎo)；⑶存在于興奮性神經(jīng)細胞、骨骼肌、心肌細胞；⑷心肌類鈉通道又分為

①快鈉通道：激活所需電壓高，失活速度快，快速Na+內(nèi)流，形成心肌動作電位的0位相；

②慢鈉通道：激活所需電壓低，失活速度慢，參與維持心肌動作電位的2相平臺期；5.激活和失活速度快快鈉1ms、慢鈉10ms內(nèi)完成。6.阻Na+內(nèi)流，主要代表藥是奎尼丁。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234快Na+慢Na+

2.鉀通道是選擇性允許K+跨膜通過的離子通道。特點:⑴亞型多,作用復(fù)雜;⑵分布廣泛;神經(jīng)細胞、骨骼肌、心肌細胞、呼吸道、胃腸道等；⑶在調(diào)節(jié)細胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活動中起重要作用；

⑷心肌類鉀通道:

①參與心肌細胞動作電位的復(fù)極化整個過程；②緩慢K+外流，為心肌動作電位復(fù)極化3期的主要離子流；

5.輕度阻Na+內(nèi)流，主要促K+外流:---代表藥-利多卡因；6.抑制多種鉀電流：代表藥-胺碘酮。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234

3.鈣通道是選擇性允許Ca2+跨膜通過的離子通道；存在于機體各種組織細胞，在心肌細胞已確定有L-型和T-型兩種鈣通道；為細胞外Ca2+內(nèi)流（緩慢）的離子通道。

⑴電壓門控鈣通道①

L-型:(長程慢通道②

T-型（短暫）⑵受體調(diào)控性鈣通道是由于Ca2+等激活細胞器上，如肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的受體而引起通道開放，故稱為細胞內(nèi)受體門控離子通道。⑶電壓門控鈣通道特點

①電壓依賴性；②激活速度緩慢；失活速度慢于激活為100-300ms；③對離子的選擇性低：正常狀態(tài)下，Ca2+通過；低Ca2+時，也允許Na+通過。

第二節(jié)鈣通道阻滯藥

Ca2+

作為興奮性遞質(zhì)，參與體內(nèi)多種活動的調(diào)節(jié)，如：骨骼肌、血管平滑肌的興奮-收縮，遞質(zhì)的釋放，心肌的電生理活動等。

鈣拮抗藥（calciumantagonists，CaA）

是選擇性阻滯鈣通道，抑制細胞外Ca2+內(nèi)流，降低細胞內(nèi)濃度的藥物?？山档托募∈湛s力，而不影響其動作電位，是類似心肌細胞脫鈣現(xiàn)象，使興奮-收縮脫耦連，這種抑制作用可被Ca2+逆轉(zhuǎn)，從而提出鈣拮抗藥的概念。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234影響收縮性的主要因素是2相Ca2+內(nèi)流：Ca2+內(nèi)流↑，平臺期延長，收縮性↑；Ca2+內(nèi)流↓，平臺期縮短，收縮性↓；一、分類（一）根據(jù)藥物對鈣通道的選擇性不同分為:

1.選擇性鈣拮抗藥

⑴I類：選擇性作用于L型鈣通道

(長程慢通道)

的藥物。

①

Ia.二氫吡啶類:動脈＞心臟硝苯地平（心痛定）、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、氨氯地平、費樂地平、拉西地平；②

Ib.地爾硫卓類：動脈＝心臟地爾硫卓（硫氮卓酮）；

③Ic.苯烷胺類：動脈＜心臟維拉帕米（異搏定）、加洛帕米⑵Ⅱ類：選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物。例：作用于T型鈣通道（短暫）的藥物

----苯妥英等2.非選擇性鈣拮抗藥氟桂嗪類：氟桂嗪-擴張腦血管桂利嗪、利多氟嗪普尼拉明類：普尼拉明、芬地林其他類：哌克昔林、卡洛維林（二）按應(yīng)用的時間先后分類：

1.第一代鈣拮抗藥

⑴三種原始型：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓；⑵特點：療效肯定，但穩(wěn)定性差。

2.第二代鈣拮抗藥⑴代表藥物尼莫地平-擴張腦血管強尼群地平-擴張腎血管強⑵特點：血管選擇性高，性質(zhì)穩(wěn)定，療效確切。3.第三代鈣拮抗藥:⑴代表藥物：氨氯地平-長效；⑵特點：血管選擇性高，半衰期長。二、鈣通道阻滯藥的作用方式

1.親水性分子：作用于細胞內(nèi)如：苯烷胺類-維拉帕米（異搏定）⑴維拉帕米與激活狀態(tài)的通道相結(jié)合，由L-型鈣通道進入細胞，于膜內(nèi)側(cè)結(jié)合，從而阻滯Ca2+通道作用；Ach與α亞基結(jié)合，離子通道開放。⑵心率越快，L-型鈣通道開放次數(shù)越多，則維拉帕米進入細胞內(nèi)越多，對Ca2+通道的阻滯作用越強；→則降低L-型鈣通道開放的頻率→心室率減慢；⑶維拉帕米（異搏定）是治療快速型-----室上速，減慢房室傳導(dǎo)常用藥物；⑷作用于開放狀態(tài)的通道，有頻率依賴性和使用依賴性。

2.疏水性分子：作用于細胞外如：二氫吡啶類-硝苯地平（心痛定）⑴則與失活狀態(tài)的通道相結(jié)合，與L-型鈣通道細胞膜外側(cè)處相結(jié)合，從細胞膜外側(cè)阻滯Ca2+

通道；抑制失活狀態(tài)的通道，延長失活后恢復(fù)所需要的時間→從而減慢心率；

⑵無頻率依賴性和使用依賴性，可長期使用；⑶離子通道具有電壓(膜電位)依賴性，有利于血管的選擇性，特別是對病變血管；例：治療量的硝苯地平（心痛定）對正常血壓的影響較小；對高血壓病人則血壓明顯下降；⑷動脈＞心臟：降壓作用強，舒張血管的作用遠大于松弛心肌的作用。三、藥理作用（一）對心臟的作用：

1.負性肌力作用⑴阻滯心肌細胞膜鈣通道，阻抑細胞外Ca2+內(nèi)流→Ca2+內(nèi)流↓，平臺期縮短，收縮性↓→心肌收縮力減弱；⑵常用藥離體：硝苯地平＞維拉帕米＞地爾硫卓整體：維拉帕米＞地爾硫卓＞硝苯地平

⑶由于本類藥物能擴張周圍血管，血壓降低，反射性興奮交感神經(jīng)，使心肌收縮力加強。硝苯地平此種作用較突出，在整體情況下常呈輕微的正性肌力作用。2.負性頻率及負性傳導(dǎo)作用⑴心臟電生理竇房結(jié)的自律性與4相自動化除極相關(guān)，

4相自動化除極：進行性Na+、Ca2+內(nèi)流；進行性K+外流；竇房結(jié)的自律性主要相關(guān)因素：Ca2+內(nèi)流?？旆磻?yīng)和慢反應(yīng)電活動：

快反應(yīng)電活動慢反應(yīng)電活動分布心房肌、心室肌竇房結(jié)、房室結(jié)浦氏纖維靜息電位大、穩(wěn)定小、不穩(wěn)定除極速度快慢

0相上升快，振幅大0相上升慢，振幅小傳導(dǎo)速度快慢不易傳導(dǎo)阻滯易傳導(dǎo)阻滯

0相除極離子Na+內(nèi)流Ca2+內(nèi)流

慢反應(yīng)細胞(竇房結(jié)、房室結(jié))的傳導(dǎo)性，主要與0相Ca2+內(nèi)流相關(guān):Ca2+內(nèi)流↑,則自律性和傳導(dǎo)性↑;Ca2+內(nèi)流↓,則自律性和傳導(dǎo)性↓;⑵鈣通道阻滯藥