詳析3D打印藥物的進展

2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了第一款3D打印藥物Spritam，用于癲癇病的治療，這引起了巨大的反響。畢竟用打印機制造藥物聽起來如此誘人：它可以按實際需求為每個患者單獨提供合適的藥物。曾有市場觀察人士預測，制藥生產(chǎn)將就此迎來巨大的轉(zhuǎn)變。GPPSupport公司的管理合伙人PatrickvanOirshot也曾在國際制藥聯(lián)合會的一次線上會議上表示，預計到2021年10月，市場上將會有更多獲批的3D打印藥物出現(xiàn)。然而，多年過去了，3D打印藥物的繁榮并未如期到來。為什么3D打印制藥還沒有開始？為什么曾經(jīng)備受贊譽的新技術沒有像預測的那樣發(fā)展壯大呢？它遇到了哪些障礙？3D打印在制藥行業(yè)究竟都有哪些值得應用的領域？這些問題的答案，默克公司在德國達姆施塔特市的專家非常清楚。制藥行業(yè)是一個受到高度監(jiān)管的行業(yè)，對于3D打印這樣一種陌生的技術，監(jiān)管機構一般持謹慎態(tài)度，并會提出很高的要求。SimonGeissler博士是默克公司的藥物交付和創(chuàng)新總監(jiān)。他領導了一個團隊，研究新型藥物制造技術的適用性，他們將3D打印視為未來最有前景的技術之一。他的同事ThomasKipping博士是默克公司的一名藥劑師，也是藥物載體方面的負責人，他的團隊正在研究可以將藥物運輸?shù)阶饔貌课坏募夹g和助劑。他解釋了為什么在很長一段時間內(nèi)3D打印制藥進展緩慢：“與傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)不同，在3D打印領域我們無法接觸到很多的設備供應商，一開始能夠合作的伙伴就是有限的。因此我們同時要在公司的內(nèi)部以及外部建立起一套專有的技術知識體系?！彼羞@些都需要制藥企業(yè)和技術供應商付出相當大的開發(fā)投入。然而他們中的一些公司仍處于初創(chuàng)階段，主要由風險投資提供資金。所以，截至目前為止，Spritam仍是唯一一種獲得上市許可的3D打印藥物。它引起的轟動很容易讓人忘記，這種癲癇藥物與定制藥物本身其實并無關系。Aprecia公司的初衷是研制出一種能在口腔中迅速分散并含有高濃度活性成分的藥物。在Spritam生產(chǎn)中運用的專有的ZipDose技術是一種“粉末結合工藝”。在這種工藝中，粉末顆粒在3D打印機中層層堆積，最終成型。Aprecia在官網(wǎng)上宣傳的這種商業(yè)化的工藝是藥物生命周期管理框架內(nèi)的一種替代制藥方式。3D打印制藥的先驅(qū)：Aprecia和三迭紀位于中國南京的三迭紀醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“三迭紀”）也在探索新的制藥技術。這家成立于2015年的公司開發(fā)了熱熔擠出沉積（MED）工藝。三迭紀在官網(wǎng)上解釋說，通過使用這種3D打印技術，他們可以開發(fā)出傳統(tǒng)劑型難以實現(xiàn)的新配方。目前，F(xiàn)DA已批準三迭紀對3種藥物進行臨床試驗。它們分別是用于治療類風濕性關節(jié)炎的T19、用于心血管疾病治療的T20以及治療潰瘍性結腸炎的T21。三迭紀正在大力推進其MED工藝，自2022年夏天以來一直與禮來中國保持合作，以研究助劑和工藝參數(shù)對藥物穩(wěn)定性和釋放行為的影響等重要課題。PatrickvanOirshot評價說，Aprecia和三迭紀兩家公司的努力肯定會有助于讓3D打印為監(jiān)管機構所接受。謹慎的制藥行業(yè)總體來說，制藥行業(yè)對3D打印持謹慎態(tài)度。相關的研究活動和合作信息流傳得很少。不過達姆施塔特市的默克公司還是對這一技術表現(xiàn)出了濃厚的興趣。藥劑師ThomasKipping解釋道：“我們發(fā)現(xiàn)藥物3D打印具有不小的應用潛力。因此我們正在密切關注這項技術。”自2017年以來，達姆施塔特的工作人員一直致力于3D打印的研究，他們正在從兩個方面切入研究。一方面，ThomasKipping已經(jīng)開發(fā)出一種新的藥物助劑。它可以通過優(yōu)化分子的兩親性來提高難溶活性物質(zhì)的溶解度，并提高聚合物的兩親性能。因此，它非常適合3D打印的熱擠壓工藝。另一方面，SimonGeissler對3D打印的一些實際應用更感興趣。例如，在臨床試驗中用3D打印藥物可以獲得更大的靈活性，使藥物形式和給藥間隔能夠更快速地適應研究設計。不過以上這些技術還是存在局限性。ThomasKipping認為3D打印必須很明確地確定其應用領域，并且充分發(fā)揮出它的附加值。兩位專家一致表示，溶解度顯然是一個突破口。因為研發(fā)管線中的大多數(shù)活性物質(zhì)表現(xiàn)出相當?shù)偷娜芙舛取５珒H憑這個原因，3D打印制藥還不足以得到進一步的發(fā)展。制藥行業(yè)正向著去中心化、定制化、可持續(xù)性以及數(shù)字化的趨勢發(fā)展。而3D打印藥物具有按需制造的可能性和在當?shù)胤稚⒅圃斓臐摿?，因此受到了ThomasKipping的特別關注。目前，整個行業(yè)正在積極探索新的制藥生產(chǎn)方案，3D打印制藥是其中一個比較有競爭力的候選者。然而，盡管人們對未來充滿憧憬，但總體態(tài)度還是比較謹慎的。積極的科創(chuàng)公司

不過，也有為數(shù)不多的致力于3D打印的科技創(chuàng)新公司抱持著更為積極的態(tài)度。2017年成立的總部位于德國耶拿市的初創(chuàng)公司LaxxonMedical正在探索更好、更快、更具成本效益的解決方案。由首席醫(yī)療官AchimSchneeberger領導的團隊開發(fā)了一種3D絲網(wǎng)印刷工藝。該工藝生產(chǎn)的藥物以英文縮寫“SPID”命名，進行營銷，適用于研發(fā)中的小批量生產(chǎn)。總部位于德國烏爾姆市的初創(chuàng)公司Di-hesys的負責人MarkusDachtler也堅信3D打印技術具有顛覆性的力量，并希望通過這一新技術圍繞患者建立一個完整的生態(tài)系統(tǒng)。此外，擁有3D打印機“M3DoMaker”的英國公司FabRx也在參與3D打印制藥的研發(fā)。該公司在西班牙圣地亞哥德孔波斯特拉大學醫(yī)院進行了可行性研究，證明了其適用性。德國海德堡大學附屬醫(yī)院的首席藥劑師TorstenHoppeTichy博士是3D打印的先驅(qū)之一。他對這項技術充滿熱情，但依然做出了較為冷靜的分析：“我們目前了解到的每一種3D打印工藝都經(jīng)過了制藥公司的測試。我們必須非常清楚地告訴大家，所有這些工藝都仍處于起步階段。”3D打印的真正潛力在醫(yī)院顯現(xiàn)TorstenHoppeTichy更為關注的是3D打印技術給患者就醫(yī)體驗帶來的改善，而不是它對制藥行業(yè)和商業(yè)模式的顛覆。這是因為醫(yī)院藥房的壓力很大。他解釋道，在海德堡的140名員工每年需要生產(chǎn)多達90?000種細胞抑制制劑，約60?000粒膠囊和經(jīng)常用于兒童的口服溶液。并且有個別患者，尤其是兒童需要量身定制的特殊配方?！八羞@些都需要花費大量的時間，并且負責生產(chǎn)的制藥技術助理也越來越稀缺。因此，我們正在非常仔細地考慮在哪里以及如何實現(xiàn)自動化?！盩orstenHoppeTichy解釋道。因此，對他來說，3D打印制藥是達到目的的一種手段。他的目標之一是在海德堡建立一個打印中心。該中心不僅在德國全國范圍內(nèi)聯(lián)網(wǎng)，打印用于面部和頜面外科的假肢，以及在劑量和攝入量上適應小眾患者需求的藥物。這一計劃已經(jīng)開始在實行了，自2021年以來，海德堡大學附屬醫(yī)院購置了一臺來自初創(chuàng)公司Dihesys的制藥打印機，其工作原理類似于噴墨打印機。“墨水”中含有溶解的藥物成分。它會由制藥印刷機涂抹在跟郵票一樣薄的薄片上。該薄片會自行溶解在患者口腔中，因此被稱為口服分散膜。Dihesys制藥打印機：圖中是2D打印的口服分散薄膜研究表明：可行TorstenHoppeTichy說，2D打印工藝在口腔分散膜的生產(chǎn)上應用得非常好。2022年秋天，海德堡團隊發(fā)表了一項研究。他們首次研究了2D打印生產(chǎn)的安眠藥咪達唑侖的藥代動力學基礎?？诜稚⒛な欠衲軌蜃鳛橐环N給藥形式？藥物通過口腔黏膜的吸收情況如何？它有多少進入了血液？可用的最小劑量是多少？研究結果解答了這些疑問。正如研發(fā)中經(jīng)常出現(xiàn)的那樣，危險潛伏于細節(jié)之中：“墨水”的粘度必須與打印頭相匹配?？诜稚⒛ぶ荒芪沼邢迍┝康幕钚猿煞郑詢烧弑仨殔f(xié)調(diào)一致。活性物質(zhì)必須是可溶的，即不得超過規(guī)定的分子大小。因此，TorstenHoppeTichy預計需要為不同的個體患者制劑準備不同的打印方