中藥十八反的現(xiàn)代研究

中藥十八反的現(xiàn)代研究

中醫(yī)的“十八反”是中醫(yī)制備禁忌的重要內(nèi)容之一。它是中醫(yī)理論的重要組成部分，也是歷代醫(yī)家討論的焦點?！笆朔础睔v史悠久,雖不斷有醫(yī)家對其增刪修改,古今醫(yī)藥專著論述也有出入,但仍有很多可商榷的地方。近年來,筆者開展中藥“十八反”的現(xiàn)代研究工作,取得了一定成果,現(xiàn)就中藥“十八反”的理論研究、配伍應(yīng)用研究、現(xiàn)有結(jié)論等方面進(jìn)行綜合分析,并提出未來“十八反”研究的方向。1注意使用的藥物“相反”一詞源于我國第一部本草學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》,書中記載:“藥有陰陽配合……有單行者,有相須者,有相使者,有相畏者,有相惡者,有相反者,有相殺者。凡此七情,合和視之。當(dāng)用相須相使者良,勿用相惡相反者。若有毒宜制,可用相畏相殺者,不爾,勿合用也?！睆摹拔鹩孟鄲合喾凑摺笨梢钥闯鲋兴幍呐湮榻申P(guān)系,即指當(dāng)兩種藥物合用時可能會產(chǎn)生毒性或副作用,因此在臨床中應(yīng)避免使用,以防產(chǎn)生毒副作用或發(fā)生不良反應(yīng)。該書還記載有“人參反藜蘆”、“苦參反藜蘆”、“甘遂反甘草”、“芫花反甘草”、“藜蘆反細(xì)辛、芍藥、五參”、“烏頭反半夏、瓜簍、貝母、白蘞、白及”、“丹參反藜蘆”等,這些內(nèi)容與中藥“十八反”的內(nèi)容基本相同。自《神農(nóng)本草經(jīng)》后,隨著本草學(xué)理論的不斷豐富,“十八反”的內(nèi)容也在不斷地增衍并轉(zhuǎn)引,歷代本草書籍多有記載,而且主要以歌訣的形式流傳于世。金元時期的張從正將相反藥概括為“十八反歌”,此歌訣據(jù)《儒門事親》記載:“本草明言十八反,半簍貝蘞及攻烏,藻戟遂芫俱戰(zhàn)草,諸參辛芍叛藜蘆?！边@與今天的“十八反”歌訣完全相同?！吨袊幍洹纷?963年開始在各版中,除了對個別相反藥味略有改動,均收載了中藥“十八反”的內(nèi)容。至今,“十八反”已不限于只有18種藥物,但無論醫(yī)籍列舉的相反藥物怎么增減,仍沿用“十八反”的名稱。由此可見,“十八反”已經(jīng)失去了固定數(shù)量的涵義,逐漸成為了中藥配伍禁忌的代名詞。千百年來,“十八反歌”父以傳子,師以授徒,學(xué)校以教學(xué)生,因此,藥房見有“反藥”,則拒絕配藥,致使許多有“反藥”但能治疑難重癥的奇效良方被束之高閣,尤其在現(xiàn)在的醫(yī)療環(huán)境下,醫(yī)療工作者一般在臨床應(yīng)用中更不敢越雷池一步。2“十二回來”的藥理毒性研究2.1藥動學(xué)參數(shù)變化張氏報道制烏頭與姜半夏配伍其毒力超過或相當(dāng)于兩倍量的單藥。肖氏通過采用紫外分光光度法測定大鼠肝微粒體細(xì)胞色素P450與細(xì)胞色素b5含量的方法,發(fā)現(xiàn)半蔞貝蘞與烏頭配伍后可導(dǎo)致P450酶變化,從而影響藥物的代謝。黃氏報道,烏頭、附子與半夏合用可產(chǎn)生一定的毒性,附子與半夏合用可使小鼠心電圖出現(xiàn)心肌缺氧性改變,兩者混合煎劑比附子單煎劑的降壓強心作用弱。肖氏發(fā)現(xiàn)附子與貝母配伍后,貝母可減弱附子小劑量組對心臟的代償作用。高氏在反烏頭的實驗中證實,瓜蔞與烏頭合用對CYP1A2、CYP2E1和CYP3A表現(xiàn)出比烏頭單用組更強的抑制作用,半夏、白及與烏頭合用對CYP3A也表現(xiàn)出比烏頭單用組更強的抑制作用,貝母與烏頭合用對CYP1A2表現(xiàn)出比烏頭單用組更強的抑制作用,白蘞沒有表現(xiàn)出對特定亞酶的調(diào)節(jié)作用。翁氏證明浙貝母總生物堿配伍應(yīng)用前后藥動學(xué)參數(shù)發(fā)生了變化,兩種烏頭生物堿與浙貝母總生物堿配伍應(yīng)用后,消除半衰期的時間均比單用延長,血漿清除率均比單用減慢,AUC均比單用增大,在動物體內(nèi)的滯留時間和效用時間均延長。以上研究提示,半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及反烏頭有一定科學(xué)依據(jù)。2.2甘草與甘遂、大手臂、保肝作用金氏給小鼠一次性灌藥后連續(xù)觀察2d,計算半數(shù)致死量(LD50),結(jié)果表明芫花、海藻、大戟分別與甘草配伍后,LD50數(shù)值比其單藥對照組相應(yīng)下降,毒性增強。高氏發(fā)現(xiàn)甘草與甘遂、大戟、芫花分別配伍后對實驗大鼠肝、腎、腎上腺的損害明顯加重。黃氏等通過動物實驗證明了甘草與甘遂、大戟、芫花配伍使用后,可見實驗動物心、肝、腎臟器組織及血管充血,出現(xiàn)小灶性炎細(xì)胞浸潤、細(xì)胞組織濁腫變性及空泡樣改變,提示甘草與甘遂、大戟、芫花配伍后具有一定的毒副作用。許氏通過實驗表明,甘草與海藻配伍煎劑能顯著提高小鼠勻漿細(xì)胞色素P450含量,對肝藥酶有誘導(dǎo)作用,從而影響其他藥物代謝,說明甘草反海藻有科學(xué)依據(jù)。代氏報道甘遂甘草配伍使用時,甘草對CYP2E1活性的誘導(dǎo)能力更強,因而甘草可促進(jìn)甘遂所含前致癌物質(zhì)和前毒物轉(zhuǎn)化成為致癌物和毒物的過程,并導(dǎo)致對機體毒性作用的增強。肖氏報道甘草可明顯使P450酶含量增加,芫花可使P450酶含量降低,二者合用后酶活性恢復(fù)至正常水平,表明甘草、芫花對P450酶起相互拮抗作用,可能作為相反作用在藥物代謝酶上的具體表現(xiàn)。李氏報道甘草與甘遂藥物組可使小鼠出現(xiàn)明顯的反應(yīng)遲鈍、呼吸困難、嘔吐和痙攣等癥狀,尸檢后可見小鼠肝、脾、腎充血,腸管擴張充血水腫。以上研究提示,芫花、甘遂、海藻、大戟反甘草有一定科學(xué)依據(jù)。2.3增加了檢測小鼠心、肝、腎、脾功能王氏報道人參、藜蘆二者配伍應(yīng)用,對P450蛋白含量有降低作用,可導(dǎo)致P450活性下降,從而使藜蘆中有毒成分代謝減慢而產(chǎn)生毒性。李氏報道藜蘆與白參、白芍配伍后,可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)蹣跚、躁動不安,并伴有耳血管擴張,尸檢可見小鼠心、肝、腎、脾等臟器充血、出血。高氏給予羥基脲致虛的小鼠服用右歸飲和人參后,發(fā)現(xiàn)小鼠游泳時間延長,提示該藥具有抗疲勞的作用;但加入只有人參1/10劑量的藜蘆時,游泳時間竟比不加人參還短,說明人參與藜蘆同用后降低了復(fù)方的療效。徐氏報道藜蘆與玄參、苦參合用后可引起心率不齊及血壓下降;細(xì)辛、芍藥有鎮(zhèn)靜麻醉作用,可使反射消失,而藜蘆與之作用相反,二者合用可使藥效消失。以上研究提示,人參、白參、玄參、苦參、細(xì)辛、芍藥反藜蘆有一定科學(xué)依據(jù)。3反藥配伍社會主義社會之害已有的現(xiàn)代實驗研究提示,“十八反”有一定的科學(xué)依據(jù),但不少是用正常動物來做實驗,而中藥配伍的本質(zhì)是用于病理狀態(tài),還有不少需商榷的地方?！笆朔础睙o論是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中的功效上相反,還是在配伍后產(chǎn)生新的毒性成分的現(xiàn)代化學(xué)成分意義上相反,都很少有說明。歷史上遺留下來的“十八反”是在什么情況下發(fā)生的“相反”,是毒性或死亡事件,還是療效降低的情況,古代并沒有具體記載,留下的只有“十八反”警句;而現(xiàn)代亦缺少臨床應(yīng)用“十八反”后出現(xiàn)嚴(yán)重毒性的報道?！笆朔础彼弥兴幉簧偈嵌嗥贩N來源,但究竟是由哪一種植物來源的中藥所引發(fā),并沒有出處;“十八反”兩藥配伍禁忌的比例和用量,更無出處?！笆朔础眴为殐晌吨兴帒?yīng)用的機會很少,多是中藥配伍后入復(fù)方,而復(fù)方中相互拮抗的中藥應(yīng)用很多,“十八反”中藥入復(fù)方是否可行?“十八反”是前人在實踐中偶然毒性事件的記載,還是客觀相反的必然?再者,除海藻外,芫花、大戟、甘遂、烏頭、藜蘆都是有大毒的峻藥,即使不與其他藥配伍,本身都會因用量過大,或煎服法不當(dāng),或患者體弱,而出現(xiàn)中毒,甚至引起死亡。藜蘆是催吐藥,把催吐藥與有補益作用的參類合用,目的是什么?因此,“十八反”之說并不是絕對的配伍禁忌。雖然歷代本草學(xué)和現(xiàn)代中藥學(xué)著作、教科書,乃至《中國藥典》都明確“十八反”屬配伍禁忌,但在中醫(yī)學(xué)經(jīng)典中,醫(yī)圣張仲景的《傷寒論》、《金匱要略》均有這種反藥的處方,歷代醫(yī)籍亦然,這也是不爭的事實。唐代《備急千金要方》中有反藥的方10首,“藥王”孫思邈在其所著《千金方》中所創(chuàng)制的由反藥或畏藥組成的方劑有146首,宋代官方頒布推行的《圣濟總錄》中用相反藥配制的方子就有58張,明代《證治準(zhǔn)繩·瘍醫(yī)》有反藥方13首,清代《瘍醫(yī)大全》有反藥方14首。在著名的傳統(tǒng)方書《普濟方》和當(dāng)代方書《全國中藥成藥處方集》中可以找到一些含有“十八反”藥對的處方,前者61739首中有366首(占0.59%),后者5865首中有45首(占0.77%)。據(jù)有關(guān)資料顯示,宋明前的《金匱要略》、《千金翼方》、《圣惠方》等8部醫(yī)著,含相反藥方215方。由此可見,反藥配伍應(yīng)用自古有之,其害未必盡如古人所言。自漢唐至明清,歷代醫(yī)藥學(xué)家都有應(yīng)用反藥治療疑難重癥的明確記錄,正所謂用反藥者,“古人立方,每每有之”。半夏與烏頭:“醫(yī)圣”張仲景在治療寒氣厥逆一癥時,用了半夏與烏頭同居一方,名曰“赤丸”;唐代“藥王”孫思邈在其所著《千金方》中創(chuàng)制治療全身浮腫的大豆湯,就將甘草、甘遂、烏頭、半夏兩組反藥同用;對《中醫(yī)方劑大辭典》所收方劑進(jìn)行全面篩選,發(fā)現(xiàn)有405首方藥中同時應(yīng)用半夏、烏頭。白蘞與烏頭:《千金方》治癥瘕之鎮(zhèn)心丸、《千金翼方》之風(fēng)痹散,皆以白蘞與烏頭同用。海藻與甘草:《東垣十書》治瘰疬之散腫潰堅湯、《證治準(zhǔn)繩》治癭瘤之昆布散,皆以海藻、甘草同用;明代陳實功的《外科正宗》中的海藻玉壺丸,用甘草與海藻相伍,治療瘰疬之證;清代余聽鴻《處證醫(yī)案匯編》輯錄名家方案,其中“瘰疬門”亦有用海藻配甘草;《醫(yī)宗金鑒》中的海藻玉壺湯將海藻與甘草同用治療癭瘤;《瘍醫(yī)大全》中的內(nèi)瘰癘丸將海藻與甘草同用治療瘰癘、癭瘤。大戟與甘草:《千金方》治痰飲咳喘之厚樸湯,以大戟與甘草同用。甘遂與甘草:《金匱要略》治留飲之甘遂半夏湯、《千金方》治痰飲咳喘之陷胸湯,均在方中以甘遂與甘草同用;《千金方》治療全身浮腫之大豆湯,將甘草、甘遂、烏頭、半夏兩組反藥同用。芫花與甘草:《千金方》治痰飲咳喘之瀉滿湯,以芫花與甘草同用;朱丹溪治癆瘵用蓮心飲,取芫花與甘草之反。“諸參”與藜蘆:《千金方》治癥瘕積聚之雞鳴紫丸、太乙神明陷冰丸均以人參與藜蘆同用。細(xì)辛與藜蘆:《醫(yī)方考》治中風(fēng)之通頂散以細(xì)辛與藜蘆同用。李時珍《本草綱目》曰:“相惡、相反同用者,霸道也。”相惡、相反藥對配伍后,有可能出現(xiàn)毒害作用或?qū)C體造成損傷,不宜貿(mào)然使用。但若病情需要,審慎抉擇,不得已一用,亦有可能獲得較好的特殊藥效。據(jù)統(tǒng)計,明清以來129家醫(yī)案20313個案例中,有88家(占68.22%)使用含相反配伍的方劑共486例(占2.39%)。四川林氏應(yīng)用相反、相畏中藥,創(chuàng)立了中醫(yī)拮抗療法,并認(rèn)為“十八反”不但不反,而且療效顯著,如人參藜蘆丸治心臟病、烏半貝蘞丸治風(fēng)濕病、草藻丸治甲狀腺瘤、追風(fēng)下毒丸治糖尿病等,這些方子都是借反藥以相激,相反相成;或緩其藥性,使其不速,并令藥物徘徊在病所,最終治愈多種疑難病癥。山西李氏創(chuàng)攻癌奪命湯,其配方就以海藻、甘草為主藥,經(jīng)臨床運用40年,用于治療多種惡性腫瘤,每獲奇效。江蘇朱氏從來都是有斯癥用斯藥,當(dāng)用則用,不受“十八反”、“十九畏”之類成說的約束,臨床60年來,靈活運用反藥,皆效果甚佳,未見任何毒副作用?！吨腥A人民共和國藥典》中治療陰疽瘡腫的陽和解凝膏,也以白及、烏頭同用。從理論及來源上看,“十八反”理論依據(jù)并不充分;從臨床實踐來看,“十八反”藥物的配伍運用不但沒有產(chǎn)生明顯的毒副作用,反而能治療許多疑難重癥。因此,中藥“十八反”是否為絕對的配伍禁忌有待商榷。4初步分析“18改”4.118個周期的合理性評價標(biāo)準(zhǔn)附子及瓜配伍對小鼠臨床癥狀的影響李氏報道,十八反組給予小鼠灌服后未見死亡,但觀察到較嚴(yán)重的不良反應(yīng),甘遂和甘草配伍后使小鼠出現(xiàn)明顯的反應(yīng)遲鈍、呼吸困難、嘔吐、腹瀉和痙攣等癥狀,尸檢可見其肝、脾、腎充血,腸管擴張充血水腫;附子與白及或瓜蔞配伍后使小鼠多處于反應(yīng)遲鈍狀態(tài);藜蘆與白參、白芍配伍后使小鼠出現(xiàn)蹣跚狀態(tài)、躁動不安,并伴有耳血管擴張,尸檢可見其心、肝、腎、脾等臟器充血、出血等。對藥品中毒性變化的評價高氏等報道,以大黃、黃芩和赤芍組成的小復(fù)方有很好的抑菌作用,分別加入白蘞或烏頭均無明顯影響,但同時加入白蘞、烏頭,則此方的抑菌作用相應(yīng)降低。“十八反”并不意味著配伍后肯定會對人或動物的機體產(chǎn)生劇烈的毒害,有可能相反配伍在復(fù)方中呈現(xiàn)影響治療作用。不否認(rèn)對于“十八反”配伍后藥性變化的毒效學(xué)研究價值,但毒效的指標(biāo)及毒性靶標(biāo)還有待研究。LD50是動物實驗中毒性較明確的指標(biāo),但單純用LD50作為判斷“十八反”組對配伍后是否相反的指標(biāo),尚有不足之處;需要找出更多的指標(biāo)闡明其毒性的作用機理和物質(zhì)基礎(chǔ),來實現(xiàn)中藥“十八反”可能存在的突破。影響治療可能增加或不影響毒性,但對患者的危害與毒性增加不一樣。影響療效可能是“十八反”作用的一個重要方面,是“十八反”的一個新含義,因此,更應(yīng)重視在復(fù)方中開展中藥“十八反”的研究。4.2對高血鈣病大鼠的配伍效果許氏發(fā)現(xiàn)甘草、海藻煎劑配伍比例為3∶1和1∶3時,能顯著提高小鼠肝勻漿細(xì)胞色素P450含量,對肝藥酶有誘導(dǎo)作用,而其他配伍比例則無明顯作用,提示甘草與海藻以一定比例配伍可影響方劑中藥物的代謝。李氏將細(xì)辛與藜蘆煎劑和合劑給小鼠灌服,發(fā)現(xiàn)合劑組毒性明顯大于湯劑組,隨著劑量的增大,合劑組小鼠全部死亡,湯劑組小鼠則無一死亡,提示細(xì)辛中的揮發(fā)成分在煎煮過程中損失是配伍后表現(xiàn)不出毒性的主要原因。楊氏報道甘草與大戟、芫花、甘遂、海藻分別等量配伍,其煎劑、水浸劑灌服小鼠后觀察72h無死亡,改用腹腔注射后24h內(nèi)死亡率為100%。高氏發(fā)現(xiàn)對于健康家兔給予烏頭、白蘞煎劑合用,未見毒性明顯增強;但在高血鈣病理模型上,兩藥合用,可引起多數(shù)動物發(fā)生心房纖顫;單獨給予烏頭或白蘞,在同樣高血鈣病理模型上,均未見心房纖顫。上述可見,不同劑量、不同比例的配伍、給藥途徑和一定的病理狀態(tài)均會直接影響藥物吸收的快慢、毒性的大小以及持續(xù)時間?！笆朔础笔且欢l件下的配伍禁忌,在沒有充分考慮到“十八反”配伍禁忌的條件及這些條件沒有被充分認(rèn)識之前,僅通過個別組對的實驗結(jié)果來肯定或否定“十八反”都是不妥當(dāng)?shù)摹＿@也正是到目前為止,不能完全肯定或否定“十八反”的主要原因。5加強動物樣品的研究苗氏認(rèn)為“十八反”是一種特殊的