從血脂管理指南再看他汀治療的療效與安全-f low

2011年ESC和EAS血脂管理指南:

他汀治療的療效與安全CV-1107-CR-0186

江立生上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院心內(nèi)科

2011年ESC和EAS首次聯(lián)合發(fā)布了歐洲首個血脂異常管理指南2004年NCEPATPIII2007年中國成人血脂異常防治指南2009加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南2011年ESC/EAS血脂異常治療指南的亮點ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818療效LDL-C目標值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小劑量起始，關(guān)注藥物相互作用個體化治療針對特殊人群的不同治療推薦GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.2004NCEPATPIII：

對高危/中高危人群提出更積極的LDL-C目標目標4.1mmol/L

(160mg/dl)或最佳水平2.6mmol/L(100mg/dl)**或最佳水平1.8mmol/L(70mg/dl)*目標2.6mmol/L(100mg/dl)LDL-C水平(mg/dL)*危險度很高的患者及高TG、非HDL-C＜100mg/dL的患者的治療選擇;**治療選擇10070130160190高危險度CHD或CHD等危癥(10年危險度＞20%)中高危險度≥2種危險因素(10年危險度10-20%)中危險度低危險度≥2種危險因素(10年危險度＜10%)＜2種危險因素目標3.4mmol/L(130mg/dl)目標3.4mmol/L(130mg/dl)2007年中國成人血脂異常防治指南：

高危及極高?；颊週DL-C治療目標值更低危險等級治療性生活方式改變開始mg/dl(mmol/L)藥物治療開始mg/dl(mmol/L)治療目標值mg/dl(mmol/L)低危：10年危險性＜5%TC≥240(6.22)LDL-C≥160(4.14)TC≥270(6.99)LDL-C≥190(4.92)TC＜240(6.22)LDL-C＜160(4.14)中危：10年危險性5-10％TC≥200(5.18)LDL-C≥130(3.37)TC≥240（6.22）LDL-C≥160(4.14)TC＜200(5.18)LDL-C＜130(3.37)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性10-15％TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC＜160(4.14)LDL-C＜100(2.59)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥120(3.11)LDL-C≥80(2.07)TC≥160(4.14)LDL-C≥80(2.07)TC＜120(3.11)LDL-C＜80(2.07)中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429.2009加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南:

高危及極高?；颊邞?yīng)降低LDL-C≥50%風險水平初始治療時機主要目標LDL-C目標可選擇的目標高危：心血管疾病，外周血管疾病，動脈粥樣硬化大部分伴糖尿病的患者FRS≥20%RRS≥20%所有患者均考慮接受治療降低LDL-C：<2mmol/L或≥50%（I類A級）apoB<0.80g/L（I類a級）中度：FRS10%~19%LDL-C>3.5mmol/LTC/HDL-C>5.0hs-CRP>2mg/L男性>50歲或女性>60歲家族史和經(jīng)hs-CRP調(diào)整的風險(RRS)降低LDL-C：<2mmol/L或≥50%（IIa類A級）apoB<0.80g/L（IIa類a級）低度：FRS<10%LDL-C≥5mmol/L降低LDL-C：≥50%（IIa類A級）GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.FRS：Framingham危險評分；RRS：Reynolds危險評分2011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

推薦的LDL-C治療目標推薦推薦等級證據(jù)級別在心血管極高危（確診的心血管疾病、2型糖尿病、1型糖尿病伴靶器官損害、中重度CKD或SCORE水平≥10%）患者中，LDL-C目標值<1.8mmol/L（<~70mg/dL）和/或當目標水平不能達到時，LDL-C降幅≥50%IA在心血管高危（單個危險因素明顯提高，SCORE水平≥5~10%）患者中，應(yīng)考慮LDL-C目標值<2.5mmol/L（<~100mg/dL）IIaA在心血管中危（SCORE水平>1~≤5%）患者中，應(yīng)考慮LDL-C目標值<3.0mmol/L（<~115mg/dL）IIaCZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南：根據(jù)總體心血管風險和LDL-C水平推薦的干預(yù)策略總體心血管風險(SCORE)%LDL-C水平<70mg/dL<1.8mmol/L70-100mg/dL1.8-2.5mmol/L100-155mg/dL2.5-4.0mmol/L155-190mg/dL4.0-4.9mmol/L>190mg/dL>4.9mmol/L<1無需血脂干預(yù)無需血脂干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)，若不受控制考慮藥物治療級別a/水平bI/CI/CI/CI/CIIa/A≥1~5生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)，若不受控制考慮藥物治療生活方式干預(yù)，若不受控制考慮藥物治療生活方式干預(yù)，若不受控制考慮藥物治療級別a/水平bI/CI/CIIa/AIIa/AI/A>5~<10生活方式干預(yù)，考慮藥物治療*生活方式干預(yù)，考慮藥物治療*生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療級別a/水平bIIa/AIIa/AIIa/AI/AI/A≥10或極高危生活方式干預(yù)，考慮藥物治療*生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療生活方式干預(yù)，且立即藥物治療級別a/水平bIIa/AIIa/AI/AI/AI/A*在心梗患者中應(yīng)考慮他汀治療，不管LDL-C水平a推薦等級；b證據(jù)級別.指南概貌：亮點與不同ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818療效LDL-C目標值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小劑量起始，關(guān)注藥物相互作用個體化治療針對特殊人群的不同治療推薦JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60瑞舒伐他汀20mg強效降低LDL-C達50%治療6周后，LDL-C自基線的變化（%）0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg?10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*P<0.002與阿托伐他汀10mg；辛伐他汀10,20,40mg；普伐他汀10,20,40mg相比?P<0.002與阿托伐他汀20,40mg；辛伐他汀20,40,80mg；普伐他汀20,40mg相比

?P<0.002與阿托伐他汀40mg；辛伐他汀40,80mg；普伐他汀40mg相比40mg?*指起始劑量。按瑞舒伐他汀說明書，常用起始劑量5mg一日一次，對于需強效降低LDL-C的患者，起始劑量為10mg一日一次STELLAR研究注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊STELLAR研究：一項為期6周、平行對照、開放標示的、隨機多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來自美國182個臨床中心的2431名成年高膽固醇血癥(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者參加研究.瑞舒伐他汀20mg強效降低LDL-C達50%VOYAGER：一項大型薈萃分析，共分析了37項研究期>4周的高?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系BarterPJ,etal.JLipidRes.2010;51(6):1546-53.VOYAGER注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*P<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?P<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比?P<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#P<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

##P<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治療劑量5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基線的變化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-55?

(n=2983)-50?

(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)在高?；颊咧?，瑞舒伐他汀20mg強效降低LDL-C達50%NichollsSetal.AtherosclerSuppl2009;10(2):964(abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg和20mg;辛伐他汀10mg,20mg和40mg相比;?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg和40mg;辛伐他汀20mg和40mg相比;?p<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg和80mg;辛伐他汀40mg和80mg相比;^p<0.05與瑞舒伐他汀5mg相比;#p<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg和10mg相比

瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-50-40-30-20-100?*?#^^^自基線的變化

LSM%(SE)n=5183n=1860n=2027n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=11251020401020408040801020劑量(mg)-38-44-50-55-35-41-46-50-25-33-39-46VOYAGER：動脈粥樣硬化疾病亞組SATURN研究（2011.9.2發(fā)布）AIM比較瑞舒伐他汀40mgVs阿托伐他汀80mg對冠狀動脈粥樣斑塊的影響；病例：1300高危冠心病患者，隨訪2年；方法：IVUS法測定靶冠狀動脈粥樣斑塊體積；結(jié)果：

粥樣斑總體積（TAV）：瑞舒伐他汀

好于阿托伐他汀

粥樣斑體積百分比（PAV）：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可縮小PAV，前者縮小幅度大于后者，但沒有顯著性。指南概貌：亮點與不同ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818療效LDL-C目標值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小劑量起始，關(guān)注藥物相互作用個體化治療針對特殊人群的不同治療推薦2011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

關(guān)注他汀的藥物相互作用—1已確定的大量與他汀相關(guān)的重要藥物相互作用可提高不良反應(yīng)的風險除了普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀外，所有目前可獲得的他汀主要通過CYPs的介導(dǎo)在肝臟代謝在特殊人群中的藥物相互作用：老年患者：老年患者常存在共病，需接受多種藥物治療，而由此可影響藥代動力學和藥效學。他汀的藥物相互作用是一個主要的安全問題，因為可潛在增加他汀相關(guān)的不良反應(yīng)，如不伴CK升高的肌痛、伴CK升高的肌病，以及伴CK明顯升高的罕見但嚴重的橫紋肌溶解ACS患者：對于使用高劑量他汀存在不良反應(yīng)風險增加的患者(如與合用藥物具有潛在藥物相互作用)，應(yīng)考慮應(yīng)用較低劑量的他汀ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

關(guān)注他汀的藥物相互作用—2在特殊人群中的藥物相互作用：伴CKD患者：通過CYP3A4代謝的他汀可因藥物相互作用導(dǎo)致不良效應(yīng)，因此需要特別謹慎。移植患者：嚴重的潛在藥物相互作用必須考慮，尤其是通過CYP3A4代謝的環(huán)孢素，可提高全身他汀的暴露和肌病的風險。氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀潛在相互作用的可能性小。HIV患者：存在的安全問題歸咎于降脂藥物與高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)潛在的相互作用。不同他汀與HAART的相互作用不同。ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818

最新安全通告：

限制辛伐他汀使用劑量以減小肌損害FDA提出限制辛伐他汀80mg的使用，因為這一劑量將增加肌肉損害的風險：辛伐他汀80mg應(yīng)僅被用于那些已經(jīng)使用該劑量治療了12個月以上且沒有肌肉損害（肌病）的患者辛伐他汀80mg不應(yīng)作為新患者的起始治療，包括那些已經(jīng)使用低劑量治療的患者FDA要求對辛伐他汀的說明書進行修改以增加新的禁忌證（不應(yīng)與某些藥物合用）以及當辛伐他汀與某些藥物合用時的劑量限制。/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm瑞舒伐他汀的吸收、代謝與排泄給藥其余部分通過尿液排出，尿中約5％為原形腎臟清除肝臟攝取組織吸收膽汁轉(zhuǎn)運循環(huán)口服5小時后血藥濃度達峰值約10%發(fā)生代謝90%劑量隨糞便原形排泄(包括吸收和未吸收的活性物質(zhì))絕對生物利用度：20%瑞舒伐他?。啥ǎ┊a(chǎn)品說明書多次給藥的第3天，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)FDA批準的瑞舒伐他汀說明書中明確指出：

瑞舒伐他汀的清除不經(jīng)過CYP4503A4代謝瑞舒伐他汀的清除不經(jīng)過CYP4503A4代謝無CYP4503A4引起的藥物相互作用CRESTOR?.PRESCRIBINGINFORMATION.Revised:June2010瑞舒伐他汀

90%原形排泄，

無CYP4503A4引起的藥物相互作用BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.無CYP4503A4引起的藥物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀指南概貌：亮點與不同ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818療效LDL-C目標值更低——<70mg/dl或≥↓50%安全性小劑量起始，關(guān)注藥物相互作用個體化治療針對不同心血管危險分層和特殊人群的不同治療推薦針對特殊人群的不同治療推薦ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

老年血脂異?；颊叩闹委熗扑]推薦推薦等級證據(jù)級別他汀治療推薦用以確診CVD的老年患者，與年輕的患者相似IB因為老年人常存在合并癥且藥代動力學有變化，因此推薦降脂藥物從低劑量開始，然后謹慎提高劑量以達到與年輕人相同的血脂目標IC他汀治療可考慮用于無CVD的老年患者，尤其是在除了年齡外還存在至少1個其他心血管危險因素的患者IIbBZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818JUPITER老年亞組分析目的：分析年齡≥70歲人群接受瑞舒伐他汀治療的療效和安全性設(shè)計：納入了JUPITER研究中5695例年齡≥70歲的受試者受試者以1：1的比例隨機接受20mg/d瑞舒伐他汀或安慰劑治療GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.年齡≥70歲N=26562隨機分組N=5695安慰劑導(dǎo)入4周瑞舒伐他汀組N=2878安慰劑組N=2817年齡<70歲N=63328隨機分組N=12107安慰劑導(dǎo)入4周瑞舒伐他汀組N=6023安慰劑組N=6084瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥JUPITER老年亞組：老年人接受瑞舒伐他汀20mg治療顯著降低心血管疾病風險年齡事件安慰劑組發(fā)生率(100患者-年)HR95%CIP值≥70歲1941.990.610.46-0.82<0.001<70歲1991.060.510.38-0.69<0.001隨訪時間（年）累積發(fā)生率≥70歲+安慰劑≥70歲+瑞舒伐他汀<70歲+安慰劑<70歲+瑞舒伐他汀GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.——JUPITER老年亞組分析瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥JUPITER老年亞組：老年人接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發(fā)生率GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.*每100人每年發(fā)病率;**非致死性心梗,非致死性卒中,血運重建,不穩(wěn)定性心絞痛,心血管死亡HR–風險比;CI–可信區(qū)間被監(jiān)測的不良事件年齡不良事件發(fā)生率*HR95%CI瑞舒伐他汀組安慰劑組任何不良事件≥7010.9310.451.050.93-1.17<706.076.510.930.84-1.03肌無力僵硬或疼痛≥708.928.501.040.92-1.19<708.147.851.040.94-1.13腎功能異?！?03.633.171.140.94-1.39<702.512.281.100.94-1.29肝功能異常≥700.960.951.010.71-1.45<701.220.991.240.98-1.57糖尿病≥701.301.031.250.90-1.74<701.481.181.261.02-1.56瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥針對特殊人群的不同治療推薦ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

中-重度CKD（2-4期）患者中降脂治療推薦推薦推薦等級證據(jù)級別CKD是CAD的等危癥，在這些患者中降LDL-C推薦作為首要治療目標IA在CKD患者中降LDL-C以降低CVD風險，并應(yīng)考慮使用IIaB他汀應(yīng)考慮使用以適度地延緩腎功能下降率，從而阻遏進展至需要透析的ESRDIIaC因為他汀對于病理性蛋白尿（>300mg/d）有利，因此應(yīng)考慮用于2-4期的CKD患者IIaB在中-重度CKD患者中，應(yīng)考慮使用他汀單藥或聯(lián)合其他藥物治療，以降低LDL-C<1.8mmol/L（<~70mg/dL）IIaCZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–18182011年ESC/EAS血脂異常治療指南：

中-重度CKD患者的藥物選擇和安全性藥物選擇：優(yōu)選主要經(jīng)肝臟途徑清除的藥物，通過CYP3A4代謝的他汀可因藥物相互