關木通的研究與臨床應用

關木通的研究與臨床應用

關木通是馬手柑科植物的東北馬手柑。它主要產(chǎn)于中國東北。它是一種臨床常用的中藥，具有清心火、大便、經(jīng)絡下乳房等功效。臨床上用于口舌生瘡、心煩尿赤、水腫、熱淋澀痛、濕熱痹痛等癥,是臨床常用中藥。含馬兜鈴酸類中藥引起馬兜鈴酸腎毒性問題近年來備受國內(nèi)外醫(yī)藥界關注。筆者根據(jù)自身對關木通的研究經(jīng)驗對此進行綜述,希望醫(yī)藥界對關木通的研究和臨床應用持理性態(tài)度,以充分發(fā)揮其醫(yī)藥價值。1關木通和傳統(tǒng)藥材關木通,清代以前本草未見記載。清《通化縣志略》稱之為木通,具“莖有細孔,兩頭皆通”之性狀。正如清末民初醫(yī)家張錫純所述:“為藤蔓之梗,其全體玲瓏通徹,故能貫穿經(jīng)絡,通利九竅?！迸c傳統(tǒng)木通描述一致,然而“其味實甚苦”,道出關木通與其他品種區(qū)別的一個重要特點。關木通以其來自關東而名之,為東北地區(qū)所習用,清代逐漸傳至關內(nèi)。20世紀40年代,沐紹良譯日本人石戶谷勉所著《中國北部之藥草》收載了關木通。20世紀50年代有人指出:我國商品木通主要是馬兜鈴科關木通。而我國歷代本草所載木通科木通卻很少做為木通用藥。關木通以其充足的藥源逐漸占領藥材市場。20世紀70年代,《中藥大辭典》也認為:目前所用木通藥材,主要有關木通、川木通、淮通和白木通四類,其中使用最廣泛的是關木通。其余三種用量較少或只在局部地區(qū)使用,而傳統(tǒng)用品木通科木通很少見用。《中華人民共和國藥典》1963年版收載川木通為毛茛科山木通,木通為木通科木通,關木通為馬兜鈴科關木通三種。1977年版《中華人民共和國藥典》未收載木通科木通,市場銷售及使用最廣泛的關木通事實上已取代用藥主流。1990年版《中華人民共和國藥典》所收載傳統(tǒng)方藥龍膽瀉肝丸等處方中,將原方木通改為關木通。隨之教科書及方劑大全等文獻,凡用木通處均改為關木通。關木通便替代了傳統(tǒng)木通藥材。我國20世紀60年代已發(fā)現(xiàn)關木通的腎毒性,20世紀90年代以后有更多報道指出,關木通所含馬兜鈴酸等成分有致急性腎小管壞死的毒性。造成不良反應與用量過大、療程過長有直接關系。值得注意的是,1963年版《中華人民共和國藥典》關木通用量為1.5~4.5g(五分至一錢五分),而川木通為3~9g(一至三錢),木通為3~6g(一至二錢)。1985年版《中華人民共和國藥典》中關木通與川木通用量均為3~6g。顯然忽略了劑量差別。由于嚴重的不良反應,國家食品藥品監(jiān)督管理局2003年4月取消了關木通的用藥標準,2000年版《中華人民共和國藥典》及2002年增補版重新收載木通科木通包括木通Akebiaquinata、三葉木通A·trifoliata和白木通A·trifoliatavar·australis,2005年版《中華人民共和國藥典》收載的龍膽瀉肝丸已將組方中的關木通替換為木通(木通科)。至此木通科木通為傳統(tǒng)木通藥材正品的地位又重新被肯定,而關木通則被禁用。2馬中心酸、倍半醇成酯類化合物丁林生等先后對關木通的莖藤、莖皮等部位進行了研究,在莖藤部位分得β-谷甾醇、木蘭花堿、豆甾烷-3,6二酮、6-羥基-豆甾-4-烯-3-酮、二十八酸甘油單酯、馬兜鈴苷、馬兜鈴酸Ι、胡蘿卜苷、馬兜鈴酸Ⅱ、馬兜鈴酸Ⅳ、對羥基桂皮酸、馬兜鈴酸Ⅳa、馬兜鈴酸Ⅲa和一種新的化合物,該化合物經(jīng)光譜鑒定為3,4-二甲氧基-10-硝基菲-1-羧酸甲酯。從莖皮中鑒定了一個馬兜鈴酸與倍半萜醇成酯的新化合物,命名為馬兜鈴酸萜酯I。王瑛等首次從關木通的乙酸乙酯和甲醇提取物中分離出7個馬兜鈴菲類化合物類化合物,為8-O-4′-新木脂素:1-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-{2-甲氧基-4-[1-(E)-丙烯-3-醇]-苯氧基}-丙烷-1,3-二醇(赤式)(1),1-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-{2,6-二甲氧基-4-[1-(E)-丙烯-3-醇]-苯氧基}-丙烷-1,3二醇(赤式)(2);6-O-(E)-對羥基桂皮?；?葡萄糖(3);6-O-(E)-阿魏酰基-葡萄糖(4);6-O-(E)-對羥基桂皮?；?乙基-葡萄糖苷(5);6-O-(Z)-對羥基桂皮酰基-乙基-2葡萄糖苷(6);3-O-(E)-對羥基桂皮?；?葡萄糖(7)?；衔?~7均是首次從馬兜鈴屬植物中得到,其中1,5,6為新的天然產(chǎn)物,王瑛等同時考察了這些化合物清除羥基自由基和DPPH自由基的活性,發(fā)現(xiàn)化合物3~7均具有清除羥基自由基的能力,化合物4具有清除DPPH自由基的能力。3關木通藥理學研究及臨床應用3.1療效判定標準利尿、祛痰、擴張支氣管、強心、降血壓、抗心律失常、擴張冠狀動脈、鎮(zhèn)靜、催眠、促遞質釋放,以及抗菌、抑制腫瘤、抗變態(tài)反應、抗炎、解熱鎮(zhèn)痛。馬兜鈴酸、馬兜鈴內(nèi)酰胺Ia對P-388淋巴細胞白血病和NSCLCN6肺癌細胞有細胞毒作用,并有一定的抗菌作用。馬兜鈴內(nèi)酰胺Ⅱ對3種人體癌細胞均表現(xiàn)出顯著的細胞毒活性。從關木通中提取的馬兜鈴苷,能抑制小鼠癌變?nèi)橄偌毎纳L,而對正常乳腺細胞的生長無影響。3.2臨床藥效學方面馬兜鈴酸的腎毒性限制了含馬兜鈴酸類藥物的使用。正因為其腎毒性,關木通多配伍使用,很少單方應用,如導赤散、龍膽瀉肝丸等。關木通在臨床藥效學中的價值肯定,無論是中藥還是西藥都存在不良反應問題。不能因噎廢食。從目前大多數(shù)臨床病例報告可看出,含馬兜鈴酸藥物引起的腎損害是由于大劑量或長期使用所致。因而在關木通乃至馬兜鈴屬植物的使用中應該嚴格掌握使用劑量、用藥時間和適應證,盡量避免或減少毒性反應。4馬兜底鈴酸aa-的腎損害作用早期研究發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸類物質具有抗腫瘤活性和增強機體白細胞吞噬作用。隨著研究的深入,人們又發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸類物質具有較強的致突變和致癌作用,臨床上發(fā)現(xiàn)大量和長期服用含馬兜鈴酸的藥物可引起腎衰竭,被稱為“中草藥腎病”(ChineseHerbNephropathy,CHN)。馬兜鈴酸的不良反應臨床表現(xiàn)為急性腎小管壞死或慢性腎小管間質性腎炎,易發(fā)展成慢性腎衰竭。馬兜鈴酸屬硝基菲羧酸,主要含馬兜鈴酸Ⅰ(AA-Ⅰ)和馬兜鈴酸Ⅱ(AA-Ⅱ)?？诜R兜鈴酸Ⅰ和Ⅱ后,體內(nèi)主要代謝為馬兜鈴內(nèi)酰胺Ⅰ(AL-Ⅰ)和馬兜鈴內(nèi)酰胺Ⅱ(AL-Ⅱ)。由于AA-Ⅰ在馬兜鈴酸成分中含量較高,并確有直接腎毒性作用,故目前一般認為AA-Ⅰ可能是導致腎損害的主要毒性成分,并采用皮下或腹膜內(nèi)注射AA-Ⅰ的方法模擬出類似AAN的腎臟病理模型。據(jù)報道,人口服AA或給動物灌胃后尿中均可測到AL-Ⅰ。李彪等以人類近端腎小管上皮細胞系HK22細胞為研究對象,證實了外源性AL-Ⅰ與AA-Ⅰ同樣具有直接細胞損害作用,其作用具有濃度依賴性,在同等濃度情況下,AL-Ⅰ的致細胞損傷作用較AA-Ⅰ更強,為確認AL-Ⅰ的致腎損傷毒性作用提供了直接證據(jù)。大量研究表明,馬兜鈴酸具有腎毒性、消化道毒性、致癌性、基因毒性和致突變性。文獻報道,馬兜鈴酸腎損害機制如下:①馬兜鈴酸引起上皮細胞分化為肌成纖維細胞;②腎小管上皮細胞壞死和凋亡;③存在可誘導DNA發(fā)生突變的物質馬兜鈴酸DNA加成物;④血清素增高;⑤具有胞質毒特性;⑥腎組織缺血;⑦間質成纖維細胞活性增加或增生;⑧其他如近端腎小管刷狀緣內(nèi)中性多肽內(nèi)切酶含量降低與腎間質纖維化有關等。吳建紅等以體外培養(yǎng)的人類腎小管近端上皮細胞系(HK22)為研究對象,用低、中、高劑量關木通對家兔灌胃給藥后,制備不同濃度含藥血清,分別作用于人腎小管上皮細胞,并與空白血清比較,采用流式細胞儀檢測細胞增殖周期的變化。證實關木通的腎毒性機制與細胞周期阻滯有一定關系。5關木通的抗毒效果研究5.1關木通的刑罰性研究含馬兜鈴酸的中藥是否能利用這一傳統(tǒng)的方法來解決其減毒增效問題,醫(yī)藥界學者也做了研究。王智民等為評價關木通生品及其制品是否具有利尿作用和其安全性,對二者進行藥效學、急性毒性和長期毒性比較。采用正常大鼠水負荷的動物模型,觀察關木通生品、制品水煎劑的一次性給藥和連續(xù)3d,每天1次給藥的利尿作用。關木通生品水煎劑的LD50為50.32g·kg-1,關木通制品的LD50為226.62g·kg-1。經(jīng)過本研究初步擬定的炮制工藝炮制后的關木通制品,對腎臟的毒性明顯低于同等劑量關木通生品。炮制可以達到減毒目的。王智民等提出關木通可采用堿制和醋制等炮制工藝來解決其減毒增效問題,以馬兜鈴酸A為指標,關木通通過炮制后在實驗室小試炮制中,毒性成分去除率>90%,10批中試炮制,毒性成分去除率>80%,使馬兜鈴酸A的含量降低到0.35~0.60mg·g-1。此方法能夠選擇性去除關木通中絕大部分毒性成分,達到去毒目的。5.2關木通配伍對藥物配伍的影響中藥的應用以復方配伍為特色,按照中藥相畏相殺的配伍原則來降低毒性。丁英鈞等發(fā)現(xiàn)導赤散組大鼠腎功能的相關指標與腎組織形態(tài)學明顯好于關木通組,而且馬兜鈴酸含量明顯低于單味藥關木通40%~60%。張巖等在進行尋找同關木通配伍后能使其中馬兜鈴酸A含量顯著降低的中藥及其最佳配比時,經(jīng)與篩選藥物配伍后,發(fā)現(xiàn)當歸、丹皮、生地、熟地、大黃可顯著降低關木通中馬兜鈴酸A含量,其中當歸與關木通質量比為1:1,生地與其質量比為0.15:1,丹皮與其質量比為1:1時為最佳配比。聶大紅等通過研究關木通配伍甘草的腎毒性,顯示可減輕或抑制其腎毒性。王會玲等探討甘草酸對馬兜鈴酸腎損害的保護作用,顯示大劑量甘草酸可減輕AA的細胞毒作用,明顯改善AA對腎小管上皮細胞增殖的抑制作用,改善細胞超微結構。顧健等研究證明