肝癌靶向藥物治療的研究進(jìn)展

肝癌靶向藥物治療的研究進(jìn)展

核電站肝臟（hcl）是臨床上常見的肝臟腫瘤之一，其中90%是肝腫瘤（hcl）。肝癌的分子靶向治療具有較好的分子選擇性,能高效并選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞,減少對正常組織的損傷。目前肝癌的靶向藥物治療主要有以下幾種。1c-met抑制劑肝細(xì)胞生長因子(hepatocytegrowthfactor,HGF是重要的肝再生介質(zhì)之一,其受體為c-Met,是酪氨酸激酶受體。c-Met在包括肝癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)均有高表達(dá)或突變。HGF和c-Met結(jié)合后,通過一系列的信號傳導(dǎo)通路,與細(xì)胞生長、分化、血管生成等密切相關(guān),可望成為肝癌治療的有效靶點(diǎn)。現(xiàn)在已有一些該靶點(diǎn)的抑制劑、拮抗劑:(1)NK4,HGF截短的內(nèi)源性片段,可與c-Met受體結(jié)合,卻不能使之活化,從而拮抗HGF/c-Met的相互作用,抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。(2)小分子c-Met選擇性抑制劑,如k252α、PHA-665752、SU11274等。(3)T101,一種維甲酸衍生物,主要與維A酸受體結(jié)合,可下調(diào)c-Met蛋白的表達(dá),抑制HGF誘導(dǎo)的侵襲,并能通過抑制AP1的活性,抑制肝癌細(xì)胞的肝內(nèi)擴(kuò)散及其他類型癌癥的肝轉(zhuǎn)移。臨床試驗(yàn)顯示它是一種療效好、毒性較小的藥物,有可能成為一種新型的抗肝癌藥物。2raf-mapk/erk通路活化劑主要影響細(xì)胞增殖和細(xì)胞生存期幾乎所有的真核細(xì)胞都存在Raf/MAPK/ERK傳導(dǎo)通路,其主要功能是通過Ras、Raf、MEK及ERK特異性級聯(lián)磷酸化將信號由細(xì)胞外傳入細(xì)胞核,作為Raf激酶的下游底物,激活的MEK可使ERK磷酸化,ERK通過作用于多種底物并調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。如果該通路被過度激活,就會加速細(xì)胞增殖和延長細(xì)胞生存期,從而導(dǎo)致腫瘤的形成和發(fā)展。RafMAPK/ERK通路的活化在肝細(xì)胞肝癌中是一種常見現(xiàn)象。這一傳導(dǎo)路徑的異?；罨瘯喾矫娴卮龠M(jìn)肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生,使細(xì)胞增生加快、肝癌細(xì)胞的侵襲力增強(qiáng),以及肝臟本身的炎癥反應(yīng)加強(qiáng)。Raf激酶由3個(gè)同工酶(A-Raf、B-Raf和C-Raf)組成,均與細(xì)胞增殖、分化、生存、黏附以及血管生成的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。其中,C-Raf在大多數(shù)人體組織中表達(dá),可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的相關(guān)因子來抑制細(xì)胞凋亡,因此在腫瘤形成及發(fā)展中具重要意義。它主要存在于富含血管的實(shí)體腫瘤(如HCC)。2.1臨床療效與臨床試驗(yàn)的關(guān)系臨床研究結(jié)果顯示,首個(gè)主要針對Raf激酶的口服多靶點(diǎn)藥物索拉非尼(BAY4329006,Sorafenib具有較為廣譜的抗腫瘤作用。Sorafenib不但可阻斷Raf/MEK/ERK通路介導(dǎo)的信號傳導(dǎo),還可以抑制多種受體酪氨酸激酶,包括與促新生血管有關(guān)的VEGFR-2、VEGFR-3與PDGFR-β以及與腫瘤生長相關(guān)的c-kit與Flt-3等。Sorafenib最先被應(yīng)用于腎細(xì)胞癌,現(xiàn)對晚期肝細(xì)胞肝癌療效已獲初步證實(shí)。Abou-Alfa等在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,采用Sorafenib(400mg,bid)單藥治療137例無法行手術(shù)切除的晚期肝癌患者,結(jié)果顯示2.2%、5.8%的患者經(jīng)治療后病情獲部分或輕微緩解;約33.6%的患者疾病穩(wěn)定超過16周。中位疾病無進(jìn)展時(shí)間(TTP)與總生存期(OS)分別為4.2個(gè)月和9.2個(gè)月。嚴(yán)重毒副作用包括疲乏、腹瀉和手足綜合征。Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果,使人們對國際Ⅲ期臨床試驗(yàn)充滿了信心。在2007年度臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)的一個(gè)國際多中心臨床研究(SHARP計(jì)劃)中,該組研究計(jì)劃納入約560例晚期肝癌患者,入組患者的ECOGPS評分均為0~2,Child-Pugh肝功能分級為A級。研究顯示,Sorafenib組和對照組的中位生存期分別為10.1個(gè)月和7.9個(gè)月,無癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)無顯著性差異,TTP分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月,疾病控制率(DCR)分別為43%和32%。Josep等在2008年發(fā)表了一個(gè)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)(SHARP計(jì)劃)的初期研究結(jié)果,在這個(gè)雙盲、隨機(jī)分組的研究中共納入602例晚期肝癌患者,且入組前都未接受過任何治療。患者被分為Sorafenib組(400mg,bid))和安慰劑組。由于研究中間階段321例患者死亡,試驗(yàn)中斷。通過對這一階段的療效分析顯示,Sorafenib組和安慰劑組的中位總生存期分別是10.7個(gè)月和7.9個(gè)月(P<0.001),兩組間出現(xiàn)臨床癥狀的中位疾病進(jìn)展時(shí)間無顯著性差異(4.1個(gè)月和4.9個(gè)月,P=0.77)。無癥狀僅影像檢查發(fā)現(xiàn)的中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別是5.5個(gè)月和2.8個(gè)月(P<0.001)。兩組分別有7例(2%)和2例(1%)達(dá)到部分緩解,沒有1例完全緩解。Sorafenib組出現(xiàn)了更多的腹瀉、體重下降、手足綜合征及低磷血癥等副作用。該研究成果提示Sorafenib能使晚期肝癌患者的平均生存期和影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間優(yōu)于安慰劑治療患者幾乎3個(gè)月。2.2治療慢性肺癌的臨床研究舒尼替尼(Sunitinib,代號:SU11248,商品名:Sutent)是一個(gè)多靶點(diǎn)作用的酪氨酸激酶受體小分子抑制劑,靶點(diǎn)包括PDGF-α、PDGF-β、VEGFR-1、VEG-FR-2、VEGFR-3、KIT、FLT-3、集落刺激因子受體1型(CSF-1R)和RET,通過干擾信號傳導(dǎo),達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分裂和生長的作用。Sunitinib已于2006年1月獲得FDA批準(zhǔn),2007年11月獲得SFDA批準(zhǔn),適應(yīng)證為胃腸間質(zhì)瘤(GIST)和晚期腎癌。由于Sunitinib與Sorafenib作用機(jī)制有所類似,有學(xué)者也將其試用晚期肝癌的治療。Zhu等開展了一項(xiàng)Sunitinib治療肝癌Ⅱ期臨床研究。入組的均是晚期不能手術(shù)的HCC患者,之前接受了不超過1個(gè)方案的化療,ECOG評分在0~1分,肝功能CLIP(CanceroftheLiverItalianProgram,意大利肝癌協(xié)作組)評分為3分且重要器官功能良好;所有患者應(yīng)用Sunitinib(37.5mg,1次/d)口服治療,連用4周,休息2周,每6周為1個(gè)周期;研究的主要終點(diǎn)是PFS。自2006年2月開始共有19例患者入組,中位年齡59歲,其中男性16例,女性3例;藥物耐受性很好,3~4度的毒副反應(yīng)有:粒細(xì)胞減少4例,淋巴細(xì)胞減少3例,轉(zhuǎn)氨酶升高3例,疲乏2例,皮疹2例和血小板減少2例。有1例PR、8例SD(超過12周),目前還有8例患者正在繼續(xù)接受治療。初步結(jié)果提示Sunitinib具有一定抗肝癌活性,值得進(jìn)一步的臨床研究,特別是需要探索最佳的給藥劑量及怎樣選擇合適的患者。2.3lapaminib治療慢性精神疾病的臨床研究拉帕替尼(Lapatinib)能夠同時(shí)有效地抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位點(diǎn),阻止EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同質(zhì)和異質(zhì)二聚化,起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。Ramanathan等報(bào)告了一項(xiàng)Lapatinib治療肝膽惡性腫瘤的Ⅱ期臨床研究:研究分為膽囊、膽管癌(BTC)和HCC兩組,Lapatinib1500mg/d連續(xù)口服,每8周評價(jià)療效;入組患者均為肝功能ChildA級、ECOG評分0~2分;共入組57例患者,其中BTC組17例,HCC組40例,中位生存期BTC組5.2個(gè)月,HCC組6.2個(gè)月。3血管內(nèi)皮生長因子肝癌是血管豐富的實(shí)體性腫瘤,大多數(shù)肝癌有血管異常增生的現(xiàn)象。在肝癌細(xì)胞及其周邊的間質(zhì)中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)多種促血管生成的因子過度表達(dá),血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性纖維母細(xì)胞生長因子(bF-GF)、血小板相關(guān)生長因子(PDGF)、血管生成蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶等。肝癌患者血清或肝癌組織中endostatin的表現(xiàn)程度與腫瘤血管的新生程度成反比。因此,VEGF及其受體可能是肝細(xì)胞癌的有效治療靶點(diǎn)。3.1gemoxb治療家庭暴力的臨床效果貝伐單抗(Bevacizumab)是重組人源化抗VEGF的單克隆抗體,通過與循環(huán)中的VEGF競爭性結(jié)合,阻止VEGF與相應(yīng)受體結(jié)合,從而阻止腫瘤新生血管的形成。同時(shí),Bevacizumab可使腫瘤及其周圍組織的血管分布正常化,通過降低腫瘤組織間質(zhì)壓而有利于化療藥物的傳遞。Bevacizumab對晚期肝癌的療效已獲初步的證實(shí)。Zhu等一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn),對HCC患者給予Bevacizumab聯(lián)合吉西他濱(gemcitabine)與奧沙利鉑(oxaliplatin)(GEMOX2B方案)治療。結(jié)果顯示,入組30例患者經(jīng)GEMOX2B方案治療后緩解率約為20%,另有27%的患者腫瘤發(fā)展穩(wěn)定,總有效率約達(dá)50%。所有入組患者的中位生存期為9.6個(gè)月,中位疾病無進(jìn)展生存期(PFS)為5.3個(gè)月,3個(gè)月與6個(gè)月時(shí)的疾病無進(jìn)展率分別為70%與48%。GEMOX2B方案治療后最常見的嚴(yán)重毒副反應(yīng)為疲乏、高血壓、白細(xì)胞降低以及短暫的轉(zhuǎn)氨酶升高。Siegel等一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)共入組46例無法手術(shù)切除的晚期肝癌患者,ECOG評分在0~2分,每2周給予注射貝伐單抗5mg/kg(n=12)或10mg/kg(n=34),直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)停止試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示,65%的患者在6個(gè)月時(shí)疾病無進(jìn)展,中位疾病無進(jìn)展生存期(PFS)為6.9個(gè)月。總生存期分別是1年53%,2年28%,3年23%。3~4度毒副反應(yīng)有高血壓(15%),血栓形成(6%,其中4%是動(dòng)脈血栓),出血(11%,其中1例因靜脈曲張破裂死亡)。該研究提示Bevacizumab對于無轉(zhuǎn)移的HCC患者確實(shí)有臨床及生物學(xué)效應(yīng)。3.2沙利度胺治療未手術(shù)的晚期hcc的臨床研究沙利度胺(Thalidomide)通過干擾血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子的促血管生成作用,對血管生成產(chǎn)生有抑制。多個(gè)臨床試驗(yàn)討論了沙利度胺對無法手術(shù)切除或進(jìn)行其他局部治療的HCC患者的療效:沙利度胺客觀反應(yīng)率約為5%,有10%~30%的患者在沙利度胺單藥治療后疾病穩(wěn)定持續(xù)達(dá)2個(gè)月。Schwartz等報(bào)道了沙利度胺單藥治療未手術(shù)的晚期HCC,及口服沙利度胺和皮下注射IFN-α-2α相結(jié)合治療進(jìn)展期HCC患者的試驗(yàn)結(jié)果。共有38例肝癌患者納入研究,未切除腫瘤的肝細(xì)胞癌患者,沙利度胺劑量為200mg/d。進(jìn)展期HCC患者,再加100萬單位的IFN-α-2α。結(jié)果提示:有效或病情穩(wěn)定7例(18%),包括完全有效1例,部分有效1例,病情無進(jìn)展的中位生存期2.1個(gè)月,總的中位生存期5.5個(gè)月。腫瘤侵入門靜脈或腔靜脈、腫瘤大小及擴(kuò)散、患者年齡可使總生存期縮短。毒性:疲乏/嗜睡74%,震顫/感覺神經(jīng)病變47%。6例患者(2例動(dòng)脈血栓)因副作用而停止治療,5例患者因病情進(jìn)一步惡化,再增加低劑量的IFN-α-2α,結(jié)果對治療效果和病情穩(wěn)定沒有影響。5例接受口服沙利度胺和皮下注射IFN-α-2α相結(jié)合治療患者中有4例出現(xiàn)3級毒性,2例因副作用停止治療。結(jié)論:患者對沙利度胺耐受性差,對晚期HCC有一定控制作用。沙利度胺和低劑量的IFN-α-2α相結(jié)合治療,既不安全,也無效果。4r的靶向藥物研究表明,肝癌中存在EGFR高表達(dá),與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系。因此,EGFR可能成為肝癌治療的靶點(diǎn)之一。作用于EGFR靶向藥物主要有兩大類:一類是單克隆抗體作用在EGFR的胞外區(qū),通過競爭性抑制配體與EGFR的結(jié)合,使受體失去活性;另一類則是小分子的化合物,能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),直接作用于EGFR的胞內(nèi)區(qū)與ATP結(jié)合,抑制酪氨酸激酶的活性。4.1吉非替尼在小鼠細(xì)胞中的生長吉非替尼(Gefitinib,商品名:Iressa,易瑞沙)臨床上主要應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。Hêpfner等發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以抑制肝癌細(xì)胞系Huh7和HepG2的生長,并在研究中觀察到吉非替尼可以減少M(fèi)APK/ERK蛋白的磷酸化,使肝癌細(xì)胞停滯在G1/S期,抑制Bcl-2和Bcl-X(L)的表達(dá)從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。朱步東等也發(fā)現(xiàn)吉非替尼對小鼠H22肝癌移植瘤生長具有顯著抑制作用。然而,在2006年第42屆美國臨床腫瘤學(xué)會年會(ASCO)上,Gruenwald等報(bào)告了美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)的一項(xiàng)吉非替尼治療晚期肝癌的臨床研究(E1203),結(jié)果卻不能令人滿意。4.2厄洛替尼的化療厄洛替尼(Erlotinib,商品名:Tarceva,特羅凱)也是一種小分子的喹唑啉家族復(fù)合物,臨床研究提示其對多種實(shí)體腫瘤,如非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤及胰腺癌均具一定療效。Huether等通過研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼可以抑制肝癌細(xì)胞系Huh7和HepG2細(xì)胞生長,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯;并且能增加化療藥物如阿霉素(ADM)、伊立替康(CPT211)和多西紫杉醇(DTX)的細(xì)胞毒效應(yīng)。2005年9月Philip等報(bào)道了一項(xiàng)厄洛替尼治療肝癌的Ⅱ期臨床研究,研究結(jié)果初步顯示了厄洛替尼對肝癌的生長有一定控制作用。而Thomas等在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中,發(fā)現(xiàn)患者EGFR表達(dá)程度與治療效果無明顯相關(guān)性。厄洛替尼單藥或聯(lián)合其他藥物治療肝癌中均需進(jìn)一步的研究。4.3西妥雜單抗的臨床應(yīng)用西妥昔單抗(Cetuximab,IMC2225,商品名:Erbitux,愛必妥)是一種IgG1單克隆抗體,由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈與輕鏈的恒定區(qū)域組成。西妥昔單抗可以競爭性抑制EGFR及其配體的結(jié)合,阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而干擾腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移,抑制細(xì)胞修復(fù)和血管發(fā)生,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Zhu等對30例晚期肝癌患者應(yīng)用西妥昔單抗單藥治療,用法:首次400mg/m2,以后每周250mg/m2,連用6周為1個(gè)周期。初步結(jié)果顯示:中位治療周期數(shù)為1個(gè)(范圍1~3個(gè)),16例患者在第1周期后即出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,無CR和PR患者,5例SD;入組患者的中位PFS僅1.4個(gè)月,MST9.6個(gè)月。雖然此項(xiàng)Ⅱ期研究中,西妥昔單抗治療肝癌的療效不夠理想,但安全性良好,患者能很好地耐受。Asnacio等一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究中使用西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱與奧沙利鉑(GEMOX)治療晚期進(jìn)展期肝癌患者,45例未接受過治療的患者給予西妥昔單抗,首次劑量400mg/m2,然后每周250mg/m2,吉西他濱1000mg/m2,d1以及奧沙利鉑100mg/m2,d2(GEMOX方案每2周一次)。其中40%患者疾病穩(wěn)定無進(jìn)展,中位PFS和OS分別是4.7個(gè)月和9.5個(gè)月,1年生存率為40%。3/4度的血液學(xué)毒性反應(yīng)主要有血小板減少癥(24%)、中性粒細(xì)胞減少癥(20%)和貧血(4%)。5例患者(11%)出現(xiàn)了奧沙利鉑引起的3度神經(jīng)毒性,7例患者(16%)有3度皮膚毒性。5其他特殊類型的藥物在肝癌中抑癌基因啟動(dòng)子甲基化失活是一個(gè)常見現(xiàn)象。目前主要的DNA甲基化抑制劑都是抗代謝類藥物,有以下幾種:(1)以DNA甲基轉(zhuǎn)移酶作用底物為靶點(diǎn)的藥物,如胞苷類似物52氮雜胞苷、5-氮雜-2′-脫氧胞苷等;(2)以DNA甲基轉(zhuǎn)移酶輔助因子SAM為靶點(diǎn)的藥物,包括SAM類似物西萘芬凈(Sinefungin),抗SAM代謝物Neplanosin等;(3)其他,如甲氨蝶磷及其類似物、肼苯噠嗪、普魯卡因胺等。其中5-氮雜-2′-脫氧胞苷通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,不斷減弱細(xì)胞DNA甲基化的能力,使甲基化了的抑癌基因逐漸去甲基化而重新活化。已有報(bào)道它能使肝癌中失活的GSTP、p16、IGFBP23的功能性蛋白重新表達(dá),另外它還能嵌入DNA中阻斷DNA合成,直接發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng),已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這些研究說明DNA甲基化抑制劑不失為肝癌化療的一種手段,但還需要進(jìn)一步探討其應(yīng)用價(jià)值。6使用cox-2選擇性抑制劑COX-2在近60%的肝癌中過表達(dá),與肝癌發(fā)生的早期階段相關(guān),因此COX-2可能是肝癌一個(gè)化學(xué)預(yù)防與治療靶點(diǎn)。目前FDA批準(zhǔn)上市的COX-2選擇性抑制劑有塞來昔布(celecoxib)和羅非昔布(rofecoxib),處于抗腫瘤研究階段的有NS2398、SC258635、SC258125、SC236、C-Phycocyanin、nimesulide、JTE2522等。已有實(shí)驗(yàn)證明COX-2選擇性抑制劑與VEGF選擇性抑制劑或其他類型抗癌藥物如5-Fu聯(lián)用時(shí),可提高抗癌療效,可作為抗肝癌藥物的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。Song等報(bào)道了1例使用COX-2抑制劑而使進(jìn)展期肝癌完全消退的病例。這位80歲女性患者,由于雙膝退行性關(guān)節(jié)炎而使用COX-2抑制劑,她被查出患有與丙肝病毒相關(guān)的進(jìn)展期肝癌,在未接受任何針對肝癌的特別治療情況下,其CT動(dòng)脈相掃描曾有強(qiáng)化的腫瘤病灶已完全消失,而且在隨訪的CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤逐漸減小。7化療藥物聯(lián)合用藥Arsura等指出,Nuclerfactor-kappaB(NF-κB)通路的持續(xù)活化是肝細(xì)胞肝癌進(jìn)展的早期事件之一,針對這一通路的靶向治療藥物能夠只消滅腫瘤細(xì)胞而不損害正常的細(xì)胞。針對這一通路的靶向治療代表藥物是Bortezomib(硼替佐米),其作用機(jī)制是通過預(yù)防I-kappaB(抑制NF-κB活化的蛋白質(zhì))在細(xì)胞內(nèi)的分解,抑制Nuclerfactor-kappaB通路的信息傳遞,達(dá)到引發(fā)細(xì)胞凋亡并增加肝癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。Hegewisch-Becker等在一個(gè)HCC的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中初步探索了Bortezomib對不可切除晚期肝癌的有效性。8期臨床實(shí)驗(yàn)細(xì)胞周期控制失調(diào)也是一種重要的致癌機(jī)制,因此,在肝癌中實(shí)施針對細(xì)胞周期的靶向治療是一個(gè)可行的策略。黃酮類抗腫瘤藥Flavopiridol也能阻礙細(xì)胞周期進(jìn)展,可抑制大量腫瘤的生長,在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合伊立替康治療HCC患者,可穩(wěn)定病情,此研究已進(jìn)入Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。另外,6-二甲基氨基呤、CVT-313