頭孢氨芐的合成工藝原理

頭孢氨芐的合成工藝原理摘要：本文對頭孢氨芐的合成工藝做了綜述關(guān)鍵詞：頭抱氨芐7-ADCA抗生素酶法合成頭抱氨芐(先鋒霉素W),為第一代口服半合成頭抱菌素,開發(fā)于1967年，1970投放市場[1]，具有抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，毒性小，可口服等優(yōu)點(diǎn)。通過抑制肽轉(zhuǎn)肽酶所催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，使線性高聚物不能交聯(lián)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，抑制黏肽的合成，阻止細(xì)胞壁的形成，從而使細(xì)胞內(nèi)容物過度生長膨脹至破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外泄，殺死細(xì)菌。主要用于革蘭氏陽性菌和陰性菌感染，并在一定程度上能耐受B-內(nèi)酞胺酶的作用，所以對于耐青霉素的菌類也有很好的殺菌效果。其進(jìn)入體內(nèi)后吸收迅速而完全，生物利用率高。由于其吸收好，毒性小，抗菌譜廣，藥物不良反應(yīng)輕微等優(yōu)勢而被國內(nèi)外臨床主要應(yīng)用于呼吸道感染和尿路感染。頭孢氨芐的結(jié)構(gòu)式在口服頭孢菌素類抗生素中，頭孢氨芐在臨床上應(yīng)用廣泛，需求量也大。從年產(chǎn)量上看，屬于少有的頭孢菌素千噸級產(chǎn)品之一，除了滿足國內(nèi)需求還大量出口。因此，選用合適的頭孢氨芐合成方法降低成本增加利潤顯得尤為重要。頭孢氨芐的合成通常有兩種方法，即化學(xué)半合成法[2,3]和生物酶半合成法[4,5],均采用母鏈和側(cè)鏈結(jié)合的方式，即以7-氨基-去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)為原料合成。國內(nèi)目前在酶法合成頭孢氨芐領(lǐng)域技術(shù)不成熟，目前主要以化學(xué)半合成法為主，但因?yàn)榛瘜W(xué)法步驟復(fù)雜，而且使用大量危險(xiǎn)的化學(xué)原料，反應(yīng)條件苛刻，污染嚴(yán)重等，用酶法取代化學(xué)法已成為7-ACDA生產(chǎn)的必然趨勢?；瘜W(xué)法半合成頭抱氨芐的化學(xué)合成法多以7—氨基一3—去乙酰氧基頭抱烷酸(7-ADCA)為起始原料，經(jīng)成鹽或成酯保護(hù)后，與左旋苯甘氨酸乙基鄧鉀鹽經(jīng)保護(hù)后的中間體縮合，水解得到頭孢氨芐。[6,7]2004年，顧勤蘭等報(bào)道了采用一步結(jié)晶法縮短頭孢氨芐的結(jié)晶工藝過程，降低生產(chǎn)成本，提高總收率，收率達(dá)89.4%。[2]COOH+（ch3）ccociCOOHCOOH+（ch3）ccociCOOH2016年，李文杰等使用了左旋苯酐氨酸鄧鉀鹽，將其與特務(wù)酰氯反應(yīng)成混酐后，再與經(jīng)保護(hù)的7-ADCA進(jìn)行縮合、水解、結(jié)晶，在適宜條件下可得到收率高、純度好的頭孢氨芐晶體，收率達(dá)91%。[8]原料7-ADCA的生產(chǎn)技術(shù)路線為青霉素經(jīng)氧化反應(yīng)制得青霉亞磯，然后在催化劑的作用下，經(jīng)過擴(kuò)環(huán)重排反應(yīng)得到擴(kuò)環(huán)酸（即CEFG）,擴(kuò)環(huán)酸再經(jīng)化學(xué)法或酶法將7-位的苯乙?；鶄?cè)鏈裂解得到7-ADCAo[9]目前由于生物技術(shù)的不斷完善和對環(huán)境保護(hù)要求的提高，而且酶法合成技術(shù)日益成熟，化學(xué)法裂解的生產(chǎn)工藝已逐漸被淘汰。生物酶半合成法頭抱氨芐的酶法合成技術(shù)起始于20世紀(jì)70年代。日本東洋釀造公司采用巨大芽抱桿菌B-400和無色桿菌B-402產(chǎn)生的青霉素酰化酶（青霉素?；D(zhuǎn)移酶、青霉素酰胺酶、青霉素乙?；?、PenicillinAeylase）為催化劑，縮合制得頭抱氨芐，并于1973年開始進(jìn)行工業(yè)化研究。[io]我國從上世紀(jì)80年代開始進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化B-內(nèi)酰胺類抗生素方面的研究，并取得了一些成果。但由于在?；傅奶崛?、分離和固定化技術(shù)及產(chǎn)物、原料的分離回收技術(shù)等方面沒有取得實(shí)質(zhì)性的突破.難以形成技術(shù)及經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。因此也難以在生產(chǎn)中實(shí)際應(yīng)用。近年來，隨著生物工程技術(shù)和固定化酶技術(shù)的快速發(fā)展，酶法制備的技術(shù)水平也不斷得到提高目前。不僅在青霉素酰化酶的固定化技術(shù)方面取得了突破性進(jìn)展。已經(jīng)有性能穩(wěn)定的工業(yè)用固定化酶制品在生產(chǎn)中得到廣泛的應(yīng)用。迄今為止，酶法合成頭孢氨芐工藝技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)達(dá)到使排放廢水中僅含有一些簡單的無機(jī)鹽的程度，對人類生存環(huán)境已不構(gòu)成危害，因此被譽(yù)為綠色路線。[11]O固定化酶COOHCOOHNHHO固定化酶COOHCOOHNHH2COR在酶法制備頭抱氨芐的工藝中，使用的側(cè)鏈可以有多種形態(tài)存在，但它們均是D-苯甘氨酸及其衍生物，主要有：苯甘氨酸、苯甘氨酸酯（甲酯、乙酯等）及其鹽、苯甘氨酰胺及其鹽（硫酸鹽、鹽酸鹽等）。為了提高7-ADCA的轉(zhuǎn)化率，側(cè)鏈化合物往往要比7-ADCA過量50%?100%或者更多。要保障頭抱氨芐產(chǎn)品的質(zhì)量和降低生產(chǎn)成本，就必須對未反應(yīng)的側(cè)鏈進(jìn)行回收和利用。由于在反應(yīng)中加入的側(cè)鏈形態(tài)不同，回收方法也就不同，目前比較成熟的可以運(yùn)用于生產(chǎn)的回收方法是：側(cè)鏈采用苯甘氨酰胺或其無機(jī)酸鹽投料，反應(yīng)完畢后加人適當(dāng)?shù)娜╊愇镔|(zhì)（如苯甲醛等），使未反應(yīng)的苯甘氨酰胺與醛反應(yīng)，生成苯甘氨酰胺西夫堿結(jié)晶，從而使未反應(yīng)的苯甘氨酰胺得到分離回收，回收率可以達(dá)到85%。[12]討論綜合生物催化劑在合成B-內(nèi)酰胺類抗生素（如頭抱氨芐）方面的應(yīng)用來看，該方法不僅可以大大減少化學(xué)合成反應(yīng)步驟，而且還可以大大減少有機(jī)廢棄物的產(chǎn)率乃至不產(chǎn)生有機(jī)廢棄物，從而更有利于環(huán)境的保護(hù)和生產(chǎn)成本的降低。酶法合成應(yīng)是一個發(fā)展的必然趨勢。當(dāng)然，這還有許多工作要做，如在分子水平上更多地了解酶的作用機(jī)制，合理地設(shè)計(jì)出高的生物催化活性的酶（包括酶的固定化技術(shù)），使其具有高專一性、高活性、低成本、低失活和高耐受性等。參考文獻(xiàn)：任吉民，張立.國內(nèi)外頭抱菌素類藥物市場發(fā)展趨勢綜述J].上海醫(yī)藥,2004,25(10):463-464顧勤蘭，王澤，尤啟冬.一步結(jié)晶法合成頭抱氨芐J].中國藥師.2006,9(1):3-4.王艷艷，袁國強(qiáng)，朱科，王進(jìn)賢.酶法合成頭抱氨芐工藝研宄J].中國抗生素雜志.2013,38(7):516-519.MaladkarNK.Enzymaticproductionofcephalexin.EnzymeandMicrobialTechnology.1994,16(8):715-718.RheeDK,LeeSB,RheeJS,RyuDD,HospodkaJ.Enzymaticbiosynthesisofcephalexin.BiotechnologyandBioengineering.1980,22(6):1237-1247.5.BiocarflLaboratories,Inc.Processforpreparingcephalexinmonohydrate[P]．WO:9117166．1999-11-14.DiagoJ,LudescherJ.Betalactamproduction[P]．US:5719276.1998-02-17.李文杰，趙南，胡文彩.頭抱氨芐工藝改進(jìn)[J].廣州化工,2016,(2):74-75,78.王京，劉東，張軍立等.重要的半合成頭抱菌素中間體一7-ADCAJ].精細(xì)與專用化學(xué)品,2002,10(7):10-11.BrugginkA.BiocatalysisandprocessintegrationinthesynthesisofSemisyntheticantibiotics[J].Chimia,1996,50(9)431-432.DiagoJ,LudescherJ.Beatla