天然產(chǎn)物作為藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要來源

一、說明從人類出現(xiàn)至今，人類一直依靠大自然來滿足他們最基本的需求，其中需求最大的是治療各種各樣疾病的藥物。尤其是植物已經(jīng)形成了基本的傳統(tǒng)醫(yī)藥體系，在美索不達(dá)米亞地區(qū)有最早記錄的大約1000多種植物藥“亞伯斯古醫(yī)集”最早追溯到公元1500年，記載了超過700種藥物，其中大部分是從植物中得到的藥物。公元1100中草藥記錄了52種處方藥，隨后有許多這方面的研究，比如神農(nóng)嘗百草（365種藥物），唐本草（850種藥物）。在印度有中草藥記載的記錄也是在公元1000年以前（查拉卡；Suhruta等分別記載了341和516種藥物）。在醫(yī)療保健領(lǐng)域，植物藥仍然扮演著一個不可或缺的角色，在不同的文化領(lǐng)域內(nèi)對植物藥不同的應(yīng)用已被廣泛的記載。具世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，大約百分之八十的世界居民主要靠傳統(tǒng)藥物來治療一些小的疾病，然而天然產(chǎn)物對于剩余的百分之二十人的醫(yī)療保健同樣扮演著重要角色。二、天然產(chǎn)物在藥物發(fā)現(xiàn)和藥物發(fā)展重要作用最近幾年，制藥企業(yè)輸出量在穩(wěn)定的下降已被報道，新的活性數(shù)量的發(fā)現(xiàn)也降到2001年來最低點。另外生產(chǎn)率的下降折射出新的問題，在2001年FDA僅僅接收了16個新藥的審批，從前一年的24下降到了16.然而不同的因素導(dǎo)致了這一下降，很明顯，在過去的10-15年間，對于天然產(chǎn)物的興趣在持續(xù)下降是一個重要的因素。意識到天然產(chǎn)物在藥物研發(fā)中數(shù)量的下降可能會重拾對天然產(chǎn)物的興趣，通過對天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行多樣性的修改，也就是所謂的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣A.天然產(chǎn)物的起源大自然的次代謝對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)是眾所周知的，而他們的起源一直讓化學(xué)家生物化學(xué)家所著迷。六種最主要的假設(shè)被提出，并且被哈斯勒姆總結(jié)歸納。(1).他們被認(rèn)為是大自然的廢棄物，沒有特定的生理作用。(2).他們是混合物，在一個特定時間內(nèi)扮演代謝角色，現(xiàn)在已經(jīng)失去沒有作用了。(3).他們是突變的產(chǎn)物，在集體器官內(nèi)沒有特定的功能。(4).他們是生物進(jìn)化進(jìn)程的一個很好地例子，在新的生物化學(xué)進(jìn)程中提供一系列的化合物。(5).為生產(chǎn)提供了一種方法，是酶發(fā)生代謝功能，當(dāng)代謝完成時，他們也不被需要，“這就是次代謝過程，而次代謝產(chǎn)物也沒有那么重要”。(6).對生物有機體的生存扮演著一個不可或缺的角色，或是提供防御物質(zhì)或是其他生理過程所必須的化合物。盡管所有的每一個假說都有其支持者，William和Harborne等人對第六種假說進(jìn)行激烈的辯論。的確，這些假定是合理的在許多情況下，這些復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)和有毒物質(zhì)產(chǎn)生在進(jìn)化過程中生物體已經(jīng)產(chǎn)生了防御作用。比如一些植物和海洋無脊椎動物來對抗其掠食者。比如，甲殼蟲的蛹分泌一種化學(xué)物質(zhì)作為其防御機制，從他們的腺體中分泌一種大環(huán)內(nèi)酰胺類物質(zhì)。這些分泌物是由三個簡單的芳基烷酸類組成，很明顯這些組合的化合物在大自然中廣泛存在，另一個更確切的例子是毒液是由成千上百的多肽類組成，由錐攝入，使其暈厥，這個混合物中的一個成分已經(jīng)被發(fā)展制成一種藥物齊考諾肽，是一種麻醉性鎮(zhèn)痛藥，被注冊使用。微生物被報道能夠分泌抗菌劑來殺死一些相似或相關(guān)的微生物種群，這也就類似于一些植物之間相生相克，一個植物分泌毒素來殺死相鄰的植物。細(xì)菌同樣也用細(xì)胞與細(xì)胞的化學(xué)語言來作為一個信號機制，這個機制被稱為群體感應(yīng)。包括排泄一些化學(xué)有毒物質(zhì)來保證自己種群的密度和所謂的生物膜的形成。這些化合物中研究最透徹的是?；呓z氨酸內(nèi)酯，通過化合物來例證。比如N-3-氧絡(luò)乙酰-1-高絲氨酸內(nèi)酯。膽囊纖維化病人的肺部感染常常也被認(rèn)為是致命的。B?天然產(chǎn)物的獨特性方法天然產(chǎn)物通常具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，或者它們具有類似于環(huán)狀菌素A的環(huán)肽，或者像紫杉醇一樣具有復(fù)雜的二萜類結(jié)構(gòu)。在第三部分已經(jīng)對它們的結(jié)構(gòu)討論過，天然產(chǎn)物化學(xué)中的結(jié)構(gòu)沒有不被包括的。天然產(chǎn)物化學(xué)的價值應(yīng)該得到重視，同時他也導(dǎo)向著多元化合物的合成。天然產(chǎn)物的多樣性并不是對藥物研發(fā)唯一感興趣的，由于它們常常具有高選擇性和特異性的生物活性。有兩個非常好例子：-羥基--甲基戊二酰-CoA還原酶被洛伐他汀抑制，紫杉醇促進(jìn)微血管蛋白的活性。如果沒有對天然產(chǎn)物化學(xué)的研究調(diào)查，就不會發(fā)現(xiàn)這些有活性的物質(zhì)。一個個引人注目的例子說明天然產(chǎn)物的重要性，在網(wǎng)站上可以找到天然產(chǎn)物影響酶從而影響細(xì)胞的周期，這些例子在網(wǎng)站上都可以找到查閱。天然產(chǎn)物的生物活性源于前面討論的假設(shè)基本上所有的自然產(chǎn)品都有受體綁定活性；問題是在給定的天然產(chǎn)物受體是綁定在哪一個上。另一種方式看，給定的有機體為研究者提供了一個復(fù)雜的圖書館獨特的生物活性成分，類似于原油的合成產(chǎn)品最初由組合化學(xué)技術(shù)合成。天然產(chǎn)物的方法可被看做是一個互補的合成方法，每個產(chǎn)物提供不同的主結(jié)構(gòu)。另外，一個有活性的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用作藥物合成是一個極其強大的工具。天然產(chǎn)物研究任務(wù)選擇有藥理活性的天然產(chǎn)物進(jìn)行生物活性的研究。幸運的是這一方法我們已掌握在手。C.新的篩選方法的影響在早期的天然產(chǎn)物的研究中，新的化合物可能被隨意的孤立出來，或是最好的使用簡單的廣泛的基于抗菌生物活性的或細(xì)胞毒活性。盡管這些屏障會導(dǎo)致許多生物活性化合物的分離，他們也被認(rèn)為是下一代的非特異性藥物。大量的健康和特定的生化和基因屏障使細(xì)4.海洋微生物深海沉積物被證明是新的放線菌所特有的海洋環(huán)境，基于文化和進(jìn)化方法的組合，Salionpora是第一個被真正描述的海洋放線菌屬。放線菌屬的成員是普遍存在的，并且被發(fā)現(xiàn)在熱帶海洋底部沉積物和更淺的水域在眾多的海洋植物和動物表面上濃度達(dá)到104個每立方厘米。選擇適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)明顯的觀察到抗生素和細(xì)胞毒活性，產(chǎn)生有效的細(xì)胞毒性分離，目前在I期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)Salionpora酰胺A有非常有效的蛋白酶抑制作用。最近的研究對一個新的放線菌進(jìn)行分離和培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)能夠產(chǎn)生豐富的化學(xué)反應(yīng)，將這一放線菌命名為Marinipora。新型的大環(huán)內(nèi)脂類marinomycin被隔離進(jìn)行A-D試驗顯示出有效的活性，并有效的抗耐藥細(xì)菌病原體和黑色素瘤作用。Fenical實驗組對這些新的微生物屬進(jìn)行定期的報道。5．共生微生物有越來越多的證據(jù)表明，許多的生物活性化合物實際上是共生菌的代謝產(chǎn)物中分離得到的，這其中包括抗癌的美登木素生物堿最初是從衛(wèi)矛科中的一些植物中分離出來的。從隱形翅蟲和甲蟲中也分離出一些具有抗腫瘤的海綿隔離隱形翅蟲素。從細(xì)菌代謝產(chǎn)物中也分離出一系列的抗腫瘤劑水稻秧苗枯萎病中發(fā)現(xiàn)其根部有真菌和細(xì)菌之間是內(nèi)切共生的，其中毒性代謝產(chǎn)物，根霉素，最初是從被根霉菌污染的真菌中分離出來的，實際上已被發(fā)現(xiàn)的是一種共生的伯克霍爾德氏菌產(chǎn)生的。這個意外的發(fā)現(xiàn)揭示了一個復(fù)雜的共生致病性的關(guān)系，延長真菌植物的相互作用從而為防蟲提供了一個潛在的新途徑。此外，根霉素表現(xiàn)出強效的抗腫瘤活性，但毒性問題已經(jīng)妨礙其進(jìn)一步發(fā)展為抗癌藥物。對宿主進(jìn)行獨立的培養(yǎng)，分離出根瘤菌素類似物，改進(jìn)其藥理學(xué)活性。6.組合式生物合成多官能聚酮化合物合酶在細(xì)菌芳香族聚酮化合物的生物合成已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，許多這樣的酶及其編碼已被鑒定。這同樣適用于NRPS負(fù)責(zé)NRPS的生物合成。通過對微生物基因組的迅速增加分析，這大量適用于聚酮化合物，NRPS和聚酮化合物的代謝物NRP的編碼基因已被確定，這被用作工具，通過基因改組技術(shù)的新穎的非天然的天然產(chǎn)物的生物合成蒽環(huán)類抗生素，埃博霉毒，烯二炔已有SHEN等人綜述由相關(guān)的生物合成途徑組合產(chǎn)生氨基香豆素的新型類似物。最近的一個例子，將天然產(chǎn)物這一技術(shù)應(yīng)用于大規(guī)模有效的生產(chǎn)埃博霉素D，讓其進(jìn)入臨床實驗產(chǎn)生一種抗癌劑，由于其在生成過程中產(chǎn)生一種9,10-didehydroepothilone同系物，埃博霉素D是最活躍的埃博霉素系列菌，從粘細(xì)菌，纖維堆囊菌中分離得到，并且是埃博霉素B的環(huán)氧前體。該基因簇去除EPOK的黏細(xì)菌異源表達(dá)用于大規(guī)模生產(chǎn)晶體的埃坡霉素Do將在第五節(jié)對這一技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)的討論。C.提取對于微生物和海洋生物來說，對整個有機體的提取一直在進(jìn)行著（雖然現(xiàn)在的一些群體隔離共生，海洋的無脊椎動物微生物出現(xiàn)在未正式開采之前）。然而對于植物來說，這個個體是大的，具有良好的分化條件，是很常見的從一個生物體取得多個樣品并且進(jìn)行提取。所有的NCI方法在網(wǎng)址上進(jìn)行了總結(jié)。選擇提取過程的方法是隨樣品的性質(zhì)而改變，并且在某些情況下依賴于最終的測定方法的性質(zhì)。在最簡單的情況下，提取低級醇會發(fā)現(xiàn)一些感興趣的化合物，雖然在大多數(shù)情況下，一個連續(xù)提取系統(tǒng)是利用與化合物被不斷增加的溶劑萃取。D.篩選方法如前面提到的，新的有效穩(wěn)定的高通量篩的出現(xiàn)已經(jīng)并繼續(xù)在制藥工業(yè)中對天然產(chǎn)物的研究產(chǎn)生重大影響。大多數(shù)使用的篩選方法是專有的，發(fā)布的信息是罕見的，但這種方法已發(fā)表刊登出來。已詳細(xì)描述的一個NCI60細(xì)胞系的細(xì)胞毒篩選為抗癌劑。雖然這不是一個真正的受體基篩選但現(xiàn)已發(fā)展成一個系統(tǒng)，由此在細(xì)胞系內(nèi)的大量分子靶可由信息學(xué)技術(shù)鑒定，并且改進(jìn)仍在繼續(xù)。這些信息可在網(wǎng)站上查到?；诓罘值囊赘行曰蛐揎椊湍妇甑臏y定法進(jìn)行了說明，并導(dǎo)致基于遺傳修飾酵母進(jìn)行多個篩選，但有時，未經(jīng)修飾的酵母細(xì)胞壁的滲透性降低，甚至被忽略。因此從篩選的數(shù)據(jù)看，特別是那些與基因缺失相關(guān)的數(shù)據(jù)應(yīng)該被研究，因為含有大量的在宿主上未經(jīng)修飾的細(xì)胞壁。此外，還有在學(xué)術(shù)界沒有被研究分析，但是可以由人工進(jìn)行高通量的篩選。有一些例子，比如鹽水蝦和土豆盤實驗，或者是有用的盤基抗菌實驗。高通量測量法中，大量的樣品可在短時間內(nèi)進(jìn)行篩選，并且成本低，并且此類測定方法是從工業(yè)移到學(xué)術(shù)界，并與特定的表達(dá)系統(tǒng)被稱作是天然產(chǎn)品的發(fā)現(xiàn)。新的技術(shù)包括新的熒光測定法，NMR色譜，DNA微陣列，等應(yīng)用程序已導(dǎo)致顯在的高通量篩選的有效進(jìn)行。E.活性化合物的分離從一個給定的生物質(zhì)分離出生物活性成分是一個極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)，尤其當(dāng)感興趣的活性成分的含量很低的時候，在實際的提取過程中主要取決于樣品提取物的性質(zhì)，例如海洋樣品，對植物樣品衍生有不同的提取和純化過程。然而，所有的這些方法的本質(zhì)特征是使用一個適當(dāng)?shù)目稍佻F(xiàn)的生物測定活性化合物分離的過程。它也是非常重要的，該化合物是已知化合物，以盡可能早的識別和消除在特定的測定過程中一些干擾，對于這樣的程序進(jìn)行了一些列的討論，以及各種新的方法分離和結(jié)構(gòu)鑒定進(jìn)行了審查。F.結(jié)構(gòu)解析生物活性成分的結(jié)構(gòu)鑒定幾乎完全依賴于現(xiàn)代儀器分析方法，尤其是NMR和MS的應(yīng)用。這些強大的技術(shù)加上在某些情況下有選擇的化學(xué)處理通常是足以解決大部分次級代謝產(chǎn)物分子量高達(dá)2kD的結(jié)構(gòu)。某射線晶體學(xué)也是一種有價值的工具，如果該材料的結(jié)晶可誘發(fā)產(chǎn)生，并且在某些情況下這是明確其絕對構(gòu)型的唯一方法。如今，多肽或含肽天然產(chǎn)物分子量達(dá)10-12kD的氨基酸序列的測定是一個相對簡單的任務(wù)。此外，質(zhì)譜技術(shù)已發(fā)展到對不同尋常的氨基酸多肽進(jìn)行測序的階段。G.更深入的生物評估一旦獲得純的生物活性成分，不管是其結(jié)構(gòu)新穎還是其表現(xiàn)出先前未知的功能，它必須進(jìn)行一系列生物測定來確定他的功效，效力，毒性和藥動學(xué)特點。這些將判定化合物的一個基因，并且判定他們作為候選藥物的新化合物的光譜，在這個階段我們推定其作用機制。H.大批量的采購一旦初始生物測定評估完成，那么就需要大批量的材料進(jìn)行必要的研究，如果要保證復(fù)合收益就需沿路徑從“Hit”到“藥品評價”再到“臨床候選”?？梢酝ㄟ^植物和海洋起始原料，通過大規(guī)模的發(fā)酵生產(chǎn)微生物如果該活性化合物的結(jié)構(gòu)適合于大規(guī)模的合成，化學(xué)合成和部分合成也是有可能的。紫杉醇的例子就是受其啟發(fā)，初始進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)是通過從短葉紅豆杉樹皮中直接提取，現(xiàn)在通常通過半合成的方法，從更容易獲得前體的10-脫乙酰漿果赤霉素III中進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。獲得充足的天然產(chǎn)物供應(yīng)的另一種方法是利用植物組織培養(yǎng)。雖然有商業(yè)化生產(chǎn)次級代謝產(chǎn)物的例子（最著名的也許是紫草這個例子），此技術(shù)應(yīng)用于商業(yè)化生產(chǎn)還沒有得到普遍的接受，這主要是經(jīng)濟上的原因，然而可行的大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇的技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)，現(xiàn)在已成功的應(yīng)用于商業(yè)生產(chǎn)。幾個主要的抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)是從植物中分離得到的，由相關(guān)的內(nèi)生真菌產(chǎn)生，為探索規(guī)?；a(chǎn)開辟了更多的渠道。同樣，微生物共生體在生物活性劑的生產(chǎn)中提供了可能，從海洋大生物中提供了類似的機會，有趣的是，從背囊動物加勒比海鞘中分離出的抗癌劑現(xiàn)已大規(guī)模的通過半合成得到，cyanoafracinB通過細(xì)菌發(fā)酵而得到的熒光假單胞菌。正如在第III.B.6中，對于大規(guī)模生產(chǎn)埃坡霉素D分離出粘細(xì)菌的一種有效的方法，纖維素是通過聚酮化合物基因簇制造環(huán)氧類似物，在M球菌中，埃坡霉素B和異源表達(dá)的修飾基因簇的操作而開發(fā)的。在相對少數(shù)的情況下，為綜合成提供了一個可行的路徑，以大規(guī)模生產(chǎn)重要的生物活性劑。來自海洋抗癌藥的一個很好地例子，其進(jìn)入I期臨床試驗階段，但由于毒性原因目前還沒有到后期階段。然而與此相反，對軟海綿素B骨架的修飾以產(chǎn)生E7389通過全合成一個非常復(fù)雜的分子，以一個稍微不復(fù)雜的試劑修飾，現(xiàn)在已對乳腺癌進(jìn)行著III期臨床試驗。I.構(gòu)效關(guān)系利用天然藥物類化合物作為支架是更小更有意義的組合方法。雖然有商業(yè)生產(chǎn)次級代謝產(chǎn)物植物細(xì)胞培養(yǎng)物的例子，（紫草也許是其中最著名的例子），該技術(shù)也被用作商業(yè)生產(chǎn)藥品。然而，此方法應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)紫杉醇，已顯示這種技術(shù)成功用于藥品生產(chǎn)的商業(yè)目的。幾個主要的抗癌藥物最初是從植物中分離出來，由相關(guān)的內(nèi)生真菌產(chǎn)生，開辟了更多的渠道，探索規(guī)?；a(chǎn)植物衍生藥品。同樣，微生物共生的生產(chǎn)從海洋生物活性劑提供了類似的機會，擴大了生產(chǎn)衍生藥的規(guī)模。有趣的是，抗癌劑海鞘素743最初是從背囊動物加勒比海鞘中分離，現(xiàn)在以從抗生素半合成，cyanoafracinB通過細(xì)菌發(fā)酵進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，正如在第IIIB,6中介紹的，對于大規(guī)模生產(chǎn)埃坡霉素D,分離出的粘細(xì)菌是一種有效的方法，S.纖維素是通過聚酮化合物基因簇的制造環(huán)氧類似物，埃坡霉素B和異源表達(dá)的修飾基因的操作而開發(fā)M球菌。四、天然產(chǎn)物或類似物開發(fā)藥物A.抗高血壓藥1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（卡托普利及其衍生物）高的血清膽固醇水平是心臟疾病（高血壓）的重要危險因素，此藥物可降低血清膽固醇水平，對一般的心血管疾病是一種防御。人體合成的約50%的膽固醇是從飲食中得到，因此，如果膽固醇吸收抑制劑/吸收可用，則雙管齊下方法是行的。抑制膽固醇生物合成的潛在位點是其限速步驟，羥甲基戊二酰輔酶A通過HMZ-CoA還原酶的還原，以產(chǎn)生甲羥戊酸，發(fā)酵的啤酒中康帕克汀在1975年發(fā)現(xiàn)了柑橘青霉，作為HMZ-CoA還原酶抑制劑，它也是由Brown等人報道的作為抗真菌劑。從短密青霉，康帕克汀分離出HMZ-CoA還原酶抑制劑，洛伐他汀的7-甲基衍生物，從紅曲霉和其生物活性的向日本專利局以林K結(jié)構(gòu)申請專利。與此同時，默克公司使用此類測定法，從土曲霉的提取物中發(fā)現(xiàn)了相同的材料，在1980年在美國也發(fā)布了專利。C.免疫抑制劑1.雷帕霉素和衍生物最重要的免疫抑制劑是真菌次級代謝產(chǎn)物，雷帕霉素，其本身作為一個藥物，同時在本身基礎(chǔ)上一系列的潛在在治療各種疾病時潛在的重要藥物。這個抗真菌藥物被在1999年被批準(zhǔn)并判定其商品名雷帕鳴。在C43的醇羥基進(jìn)行修飾，形成了另外三個臨床藥物，依維莫司，佐他莫司和西羅莫司，一個在進(jìn)行II期臨床試驗。在所有情況下的修改都保留其母核，如果再其他地方修改就會使其生物活性喪失。D.抗生素1.一般意見雖然有些專家聲稱，“抗生素的黃金時代”早已過去，有必要尋找一種新的代替抗生素，來抗擊各種傳染病，由于強效抗生素的濫用，正在出現(xiàn)多重耐藥性的病原微生物。多重耐藥性的表型多見于治療結(jié)核病問題的效果。大多數(shù)的臨床菌株對至少兩個或多個常用的抗生素產(chǎn)生耐藥性，而目前越來越多的例子顯示菌株能夠抵抗6種抗生素。結(jié)核分支桿菌是不是唯一的“問題微生物”通過下面的“問題”微生物傳染病學(xué)會，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐萬古霉素腸菌（以及相似的金黃色葡萄球菌的早期報告），光譜的內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生的腸桿菌科成員。幸運的是天然產(chǎn)品不斷提供著新的抗生素。對天然產(chǎn)物進(jìn)行審查，美國在2001-2005年將七大自然產(chǎn)品及其衍生物批準(zhǔn)為抗菌或抑真菌劑。由紐曼和克拉格綜述，列出了11種抗菌化合物和3種抗真菌化合物，他們是在1997-2006年被批準(zhǔn)的天然產(chǎn)品或其衍生物，抗菌天然藥物進(jìn)行了徹底綜述，并且徹查了這些信息。2.阿維菌素，伊維菌素和多拉菌素阿維菌素是一個光譜的抗寄生蟲藥化合物，這些化合物最初是有默克公司出售（對其進(jìn)行了輕微的化學(xué)修飾），作為獸醫(yī)劑（阿維菌素）。隨后，它被發(fā)現(xiàn)的分子有一些對寄生蟲菌株造成的河盲癥有活性，而且他們被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)，并且在日本注冊應(yīng)用于人類疥感染的治療。由于這些分子是聚酮化合物，近年來基于輝瑞和其他一些公司通過修改酮合酶來制成新的劑型，以通過合適的宿主來表達(dá)。這些努力已得到回報并且制成了多拉可丁制劑。E.抗癌微生物藥1.埃博霉素在過去的十年左右，一些最有興趣的天然產(chǎn)物基部結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是在癌癥化學(xué)療法的臨床試驗劑，已被統(tǒng)稱為埃博霉素的粘細(xì)菌制品。這些大環(huán)內(nèi)脂具有類似紫杉醇的作用機制，已被廣泛研究，最初是由德國發(fā)現(xiàn)，并且在美國得到生產(chǎn)，從化學(xué)角度看，由三個主要的群體，斯隆凱特琳，斯里克普斯，阿爾特曼。通過傳統(tǒng)的發(fā)酵和天然產(chǎn)物分離得到足夠的材料，然后隨后的工作是對生物合成的組合聚斂作為抗癌藥物的新評價，最初在生產(chǎn)埃博霉素A和B的步驟中生產(chǎn)埃博霉素C和D的一個顯著的P450基因的基因簇。此外全合成是由若干組進(jìn)行的，包括變體的大環(huán)內(nèi)脂加到埃博霉素雜環(huán)上。這種化合物在2007年被FDA批準(zhǔn)治療乳腺癌的單藥。它是第一個非紫杉烷被授予營銷權(quán)威。最近的檢討結(jié)果顯示“有一個明確的需要主動對耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和伊沙匹隆可能是下一個受歡迎的新化合物，新的代理商”。2.其他的一些例子除了本章討論的其他抗癌的例子，有興趣的讀者可以參考這樣一本書包含蒽環(huán)類，博萊霉素，絲裂霉素，和一些藥物化學(xué)的最新進(jìn)展數(shù)據(jù)。F.植物抗癌藥物作為潛在的抗癌藥物是基于20世紀(jì)50年代植物化合物天然產(chǎn)品，長春花生物堿的初步研究和鬼臼毒素類似物依托泊苷和替尼泊苷的調(diào)查。以后的工作發(fā)現(xiàn)了非常重要的紫衫烷類藥物和喜樹堿類似物。1.紫杉醇紫杉醇是近年來發(fā)現(xiàn)的最令人興奮的植物衍生物類抗癌劑。發(fā)現(xiàn)它時是在紫衫物種的葉中有幾個關(guān)鍵的前體。結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，而這項活動是由希夫和霍維茲在1979年發(fā)現(xiàn)為紫杉醇開發(fā)為藥物成為一個重要的里程碑。后經(jīng)過長期的研究，在1994年被用作乳腺癌，已成為一個重要的藥物，年銷售額超過10億并被批準(zhǔn)用作卵巢癌的臨床應(yīng)用。紫杉醇的成功刺激了對其類似物合成，這項工作已經(jīng)對其進(jìn)行了一個綜述。待開發(fā)的第一個模擬是密切相化學(xué)，多西他賽。白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為一個新配方用于臨床并于2005年推出；這一提法提供了一個重要的臨床優(yōu)勢與原聚氧乙烯蓖麻油配方進(jìn)行比較。2.其他的一些例子海洋生物抗癌藥物海洋生物的抗癌藥物源于20世紀(jì)60年代末的他比特定，他是第一個來自于海洋的臨床制劑，被批準(zhǔn)用于治療軟組織肉瘤。本節(jié)涵蓋了化合物和另外兩個海洋衍生劑先進(jìn)的臨床試驗。1.特比他丁復(fù)雜的海洋生物堿海鞘素743，是由已故的肯尼斯萊茵哈特發(fā)現(xiàn)，以艾米懷特為首的海洋研究所從背囊動物中發(fā)現(xiàn)。它被發(fā)現(xiàn)有一個機制，結(jié)合到DNA的小溝，并參與到細(xì)胞分裂，所述基因轉(zhuǎn)錄過程和在復(fù)雜的海洋聚醚軟海綿素B最初是由日本海綿上村等分離出來的，所述化合物有優(yōu)良的生物活性，并表現(xiàn)出的NCI60細(xì)胞系有與長春花生物堿和紫杉醇相媲美的生物活性。該化合物只有微乎其微的收率但是，它復(fù)雜的結(jié)構(gòu)似乎對藥物開發(fā)來說是不切合實際的。幸運的是，在對軟海綿素B的合成研究過程中，美國等的密切合作，發(fā)現(xiàn)軟海綿素B右旋一半的某些大環(huán)酮類似物保留了母體化合物的效力。通過觀察，模擬E7389,目前在第三階段，與DNA申請定于2007年底，對其發(fā)現(xiàn)及臨床試驗的說明在最近的一本書的章節(jié)中可以查看到。H.抗瘧疾藥物瘧疾是人類的一大禍害，新的抗瘧疾藥物的發(fā)現(xiàn)將是對世界人民健康勢在必行。生物堿奎寧是被發(fā)現(xiàn)的第一個有效的抗瘧疾藥，它曾為人類服務(wù)了近300年，其抵抗藥物在1910年被第一次提出。它在很大程度上取代了20世紀(jì)中葉合成的類似物氯喹。青蒿素由中國科學(xué)家在1971年發(fā)現(xiàn)，提供了一個令人振奮的新天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物，而青蒿素目前在許多國家被廣泛用于瘧疾。其不尋常的過氧化物橋是一個關(guān)鍵，它的作用機制涉及通過過氧化物橋絡(luò)合血紅素。這反過來又中斷使用的寄生蟲的解毒過程，并產(chǎn)生自由基物種可在寄生蟲中攻擊其蛋白。青蒿素的許多類似物已被制備，用以改善其活性和實用性。最有前途的是這些完全合成的類似物0Z277,以及二聚體類似物。單次劑量后一種化合物均表現(xiàn)出治療抗瘧疾感染的小鼠，同時用青蒿素處理要少得多。1.其他的一些天然產(chǎn)物一個直接分離的天然產(chǎn)物作為治療疾病藥物的概率是很低的,除非是在抗生素領(lǐng)域內(nèi)。然而使用這些“基底分子”作為結(jié)構(gòu)合成另一個分子,可能導(dǎo)致已知活性的兩個變體合成,并在合成新穎結(jié)構(gòu)上是絕對可行的辦法。以類似的方式,組合生物可以用于生產(chǎn)什么被稱為其中微生物細(xì)胞的生物合成機構(gòu)被解剖和相關(guān)的基因是“混合并匹配”,“不自然的天然產(chǎn)物”,接著表達(dá)在合適的異源宿主。這樣的化合物,可以使用在自己的權(quán)利或可以作為進(jìn)一步合成修飾的起始原料。B.組合化學(xué)組合化學(xué)是最初開發(fā)用于大化學(xué)文庫為對生物靶的高通量篩選的合成的一種技術(shù)，它已允許高通量的方法，以化合物的非常大的文庫（百萬）的合成。但是，總的來說，這種方法對藥物發(fā)現(xiàn)在過去十年中一直令人失望，一些較早的庫被描述為“設(shè)計不當(dāng)，不切實際的大，且結(jié)構(gòu)簡單，”和“一個初始重點培養(yǎng)的非常大的數(shù)目的混合物化合物已經(jīng)在很大程度上讓位在工業(yè)基礎(chǔ)上的更少的，良好表征的化合物“與”一種特別強的朝向的復(fù)雜天然產(chǎn)物類化合物的合成舉動陣列一個多個測量的方法-即承受一個密切的結(jié)構(gòu)相似的分子通過天然產(chǎn)品-基于藥物”。類似的意見得到沃達(dá)邁，誰表示：“第一代的百萬化合物的投機組合庫的生物調(diào)查取得了令人失望的低命中率表示”。他接著以引用的76類似物其中基于所述nakijiquinone的C結(jié)構(gòu)，合成和研究了對各種激酶活性的文庫的例子。雖然簡單組合化學(xué)方法已令人失望，利用天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物狀的支架作為用于組合化學(xué)的模板一直是卓有成效的方法的藥物的發(fā)現(xiàn)。天然產(chǎn)品樣庫的合成是由施雷伯組的工作在1000化合物的軸