感染性心內(nèi)膜炎的診斷與治療

感染性心內(nèi)膜炎的診斷與治療

近30年來，感染性心內(nèi)膜炎（ie）的發(fā)病率沒有降低，但高危者的比例發(fā)生了顯著變化：口腔和風(fēng)濕性疾病患者的減少，接受血管藥物治療的患者、長期通過血管路徑進(jìn)行血液分析的患者、退休性心內(nèi)膜炎患者、靜脈吸毒者和人工心臟裝置的患者比例顯著增加，增加了易感水果人群的數(shù)量。人類正面臨世界范圍內(nèi)IE發(fā)病率繼續(xù)上升的局面。此外,IE病死率仍居高不下,徘徊在40%左右。因此,IE的診斷、治療與預(yù)防仍然是重要的臨床問題。目前,理想的抗生素治療IE方案仍難以確定,具體的治療方案因不同個體而異。某些患者存在特殊的臨床表現(xiàn)或并發(fā)癥,需特殊處理。一般應(yīng)遵循的原則是:(1)治療早期應(yīng)獲得血培養(yǎng)結(jié)果,以保證菌血癥的根除;(2)應(yīng)以抗生素敏感試驗(yàn)為依據(jù)選擇抗生素;(3)非腸道給藥優(yōu)于口服用藥;(4)一般來說,抑菌抗生素治療細(xì)菌性心內(nèi)膜炎無效。近年推出的噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺(Linezolid),雖然對革蘭陽性細(xì)菌只具抑菌活性,卻已證實(shí)能有效治療多重耐藥革蘭陽性細(xì)菌性IE;(5)應(yīng)盡可能采用抗生素聯(lián)合療法以產(chǎn)生快速的殺菌作用;(6)感染可能存在于患者的防御薄弱區(qū),細(xì)菌可能以細(xì)胞分裂減速、代謝性降低的形式隱匿于瓣膜贅生物中。為達(dá)到徹底根除菌血癥之目的,治療應(yīng)持續(xù)數(shù)周;(7)抗生素治療時應(yīng)進(jìn)行臨床及抗生素血藥濃度監(jiān)測。2004年與2005年,歐洲心臟病學(xué)會(ESC)及美國心臟病協(xié)會(AHA)相繼修訂了IE的診斷、治療指南,其中對抗生素治療方案進(jìn)行了評議及更新。本文解讀IE治療指南,綜述近年有關(guān)IE抗生素治療方案的研究進(jìn)展。1草綠鏈性ie大多數(shù)草綠色鏈球菌對青霉素非常敏感(MIC≤0.2μg/ml),約15%~20%草綠色鏈球菌對這一濃度的青霉素耐藥。1.1激素和慶大霉素聯(lián)用對青霉素高度敏感的草綠色鏈球菌及牛鏈球菌(MIC≤0.2μg/ml)引起的IE,用青霉素或氨芐西林,或頭孢曲松(Ceftriaxone)非腸道給藥治療4周,細(xì)菌學(xué)治愈率達(dá)98%以上。體內(nèi)外試驗(yàn)均證實(shí),青霉素+慶大霉素有協(xié)同殺菌作用。在選擇病例,用青霉素或頭孢曲松和一種氨基糖苷類聯(lián)用,治療2周,與單獨(dú)應(yīng)用青霉素或頭孢曲松治療4周的療效相當(dāng)。頭孢曲松與一種氨基糖苷類(奈替米星或慶大霉素)聯(lián)用,每日1次,治療2周,與青霉素和一種氨基糖苷類聯(lián)用,每日分次給藥的療效相當(dāng)。對IE伴心外感染或肌酐清除率<20ml/min者,不采用2周療法,宜單獨(dú)應(yīng)用青霉素或頭孢曲松治療4周,避免應(yīng)用慶大霉素。與青霉素相比,應(yīng)用頭孢曲松,每日1次,更適于門診患者。最近提出,對青霉素或頭孢曲松有禁忌癥者,萬古霉素是最好的替代抗生素。1.2慶大霉素治療組對青霉素相對耐藥指MIC在0.12~0.5μg/ml之間。一般采用青霉素或氨芐西林,或頭孢曲松治療4周,前2周加用慶大霉素。應(yīng)用萬古霉素的經(jīng)驗(yàn)有限。1.3具有抗pic-0.5g.ml的草綠色鏈mic-a.5、具有不同營養(yǎng)成分的草綠色鏈和雙球菌治療方案與耐青霉素的腸球菌相同(見下文)。1.4抗菌藥物治療肺炎鏈球菌IE約占IE總數(shù)的1%~3%。常累及左心,特別是主動脈瓣。并發(fā)心力衰竭者高達(dá)50%~60%,并發(fā)腦膜炎者占70%。死亡率40%~50%。對青霉素高度敏感的肺炎鏈球菌性IE,應(yīng)用青霉素、頭孢唑啉(cefazolin)或頭孢曲松治療4周。不能耐受β-內(nèi)酰胺類藥物者采用萬古霉素。對青霉素中度耐藥(MIC在0.1~1.0μg/ml之間)或高度耐藥(MIC≥2.0μg/ml)的肺炎鏈球菌,應(yīng)用第3代頭孢菌素,如頭孢噻肟(cefotaxime)或頭孢曲松。對頭孢菌素耐藥者,推薦應(yīng)用萬古霉素。有人推薦萬古霉素與頭孢曲松聯(lián)用,或氟喹諾酮類如左氧氟沙星、莫西沙星治療肺炎鏈球菌IE(表1)。2腎毒性及耳毒性。對于功能損害腸球菌性IE約占IE的5%~18%,多數(shù)由糞腸球菌引起,少數(shù)由相對耐藥的屎腸球菌引起。腸球菌性IE好發(fā)于老年人泌尿生殖系統(tǒng)手術(shù)操作之后,或年輕女性的產(chǎn)科手術(shù)之后,呈亞急性發(fā)作。本病復(fù)發(fā)率高達(dá)16%,死亡率約20%。治療腸球菌感染時,細(xì)菌對抗生素耐藥的發(fā)生率高。臨床研究已證實(shí),細(xì)胞壁活性藥物與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用,青霉素或氨芐西林與慶大霉素或鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用,可促進(jìn)氨基糖苷類的細(xì)胞內(nèi)攝取。然而,氨基糖苷類有明顯的腎毒性及耳毒性,因易出現(xiàn)對鏈霉素的耐藥性、耳毒性大等原因已被慶大霉素等代替。AHA最近公布的指南提出,對藥物敏感性腸球菌性IE應(yīng)采取青霉素或氨芐西林與一種氨基糖苷類聯(lián)用,療程至少4~6周。對不能耐受青霉素或氨芐西林者,考慮應(yīng)用萬古霉素。對腎功能正?；颊?給予慶大霉素每8h一次,并調(diào)整劑量使其血清濃度在給藥1h內(nèi)達(dá)3μg/ml。慶大霉素劑量增加并不使療效上升,卻使腎毒性危險加大。腎功能異常者,應(yīng)減小慶大霉素劑量,嚴(yán)密監(jiān)測藥物的血清濃度。對青霉素耐藥而對慶大霉素及萬古霉素敏感的腸球菌性IE,尚缺少理想的治療方案。萬古霉素與氨基糖苷類聯(lián)用,尤其與慶大霉素聯(lián)用時,有協(xié)同作用,但腎臟及耳毒性的危險上升,因此只對青霉素高度耐藥(MIC>16μg/ml)的菌株應(yīng)用。對氨基糖苷類高度耐藥者(鏈霉素MIC>2000μg/ml,慶大霉素MIC>500~2000μg/ml)建議應(yīng)用大劑量、長療程的細(xì)胞壁活性藥物如青霉素或氨芐西林。最近的體內(nèi)外試驗(yàn)表明,第3代頭孢菌素類如頭孢曲松或頭孢噻肟與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用治療高度耐藥的腸球菌性IE,可產(chǎn)生協(xié)同作用。對萬古霉素高度耐藥的腸球菌性IE的理想治療方案未明。大多數(shù)對萬古霉素耐藥菌株如糞腸球菌及其他屬腸球菌,對氨芐西林敏感(MIC<16μg/ml),可與慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用。對氨芐西林耐藥的菌株(MIC>16μg/ml),加大氨芐西林的劑量可能會取得理想療效(表2)。3葡萄體ie3.1硬酶陰性葡萄體3.1.1人工瓣內(nèi)酰胺類抗菌藥物凝固酶陰性葡萄球菌(CoNS)是人工瓣IE的常見致病菌,病死率高達(dá)63%~74%。其中,表皮葡萄球菌為IE的主要病原菌。從人工瓣膜上分離出的CoNS,80%對β-內(nèi)酰胺類耐藥。最近建議,對人工瓣CoNS性IE,應(yīng)用萬古霉素與利福平聯(lián)用。如果菌株對慶大霉素敏感,前2周加用慶大霉素以產(chǎn)生協(xié)同作用,預(yù)防產(chǎn)生對利福平的耐藥性。3.1.2對-內(nèi)酰胺類藥物敏感與人工瓣相反,天然瓣CoNS性IE少見,但心力衰竭發(fā)生率及病死率高。許多天然瓣CoNS性IE對β-內(nèi)酰胺類敏感。有資料提示,β-內(nèi)酰胺類或萬古霉素與慶大霉素聯(lián)用的療效較好。3.2社區(qū)獲得性或醫(yī)院金葡菌對激素-內(nèi)酰胺酶活性的影響在某些國家,金葡菌已成為IE最常見的病原菌。金葡菌性IE病情兇險,出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥者約30%,并發(fā)心力衰竭者約20%~50%,約1/3患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性損害。大多數(shù)社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性金葡菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,故對青霉素G高度耐藥。如果是甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)感染,應(yīng)選擇半合成奈夫西林或苯唑西林。3.2.1氨基糖苷類化合物萬古霉的聯(lián)合應(yīng)用目前對氨基糖苷類在金葡菌性IE中的治療作用存在爭議。有報(bào)道,未上癮吸毒者葡萄球菌性IE應(yīng)用奈夫西林治療失敗時,加用慶大霉素有益。然而,此后進(jìn)行的多中心、前瞻性試驗(yàn)結(jié)果表明,雖然奈夫西林聯(lián)合慶大霉素治療后與單用奈夫西林相比使菌血癥持續(xù)時間減少約1d,但心臟并發(fā)癥或病死率無改變,慶大霉素相關(guān)性腎毒性發(fā)生率上升。目前的共識是,對金葡菌性IE的治療尚無充分證據(jù)表明加用氨基糖苷類有附加益處。對甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)以及對β-內(nèi)酰胺過敏的MSSA性IE,可選擇萬古霉素,至少治療4周。但對嚴(yán)重感染,萬古霉素的療效并不滿意。萬古霉素殺菌作用緩慢,組織穿透力差,對MSSA或MRSAIE的治療不作為一線藥物。如果MRSA菌株對氨基糖苷類敏感,在治療的前3~5d,萬古霉素與慶大霉素可聯(lián)合應(yīng)用。近年體外試驗(yàn)已證實(shí),阿貝卡星(arbekacin)MIC為0.39~3.13μg/ml時,對耐慶大霉素的金葡菌及MRSA有效,可代替萬古霉素。如果與萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用,尚具協(xié)同作用。右心IE常發(fā)生于靜脈吸毒者。對MSSA性右心IE,常用青霉素合并小劑量氨基糖苷類治療2周,與單用青霉素4周的治愈率相當(dāng),達(dá)90%~95%。對發(fā)熱7d以上、HIV感染、贅生物>1cm的MSSA性右心IE,青霉素合并小劑量氨基糖苷類治療4周。有2項(xiàng)關(guān)于口服環(huán)丙沙星合并利福平治療無并發(fā)癥右心金葡菌性IE的報(bào)道,4周后治愈率超過90%。3.2.2對msa性人工瓣ie的抗菌性能對MSSA性人工瓣IE,主張應(yīng)用奈夫西林或苯唑西林合并利福平,治療6~8周,前2周加用小劑量慶大霉素。對MRSA性人工瓣IE,應(yīng)用萬古霉素代替奈夫西林或苯唑西林。利福平是唯一能殺死粘附于心臟內(nèi)人工裝置上細(xì)菌的抗生素,但細(xì)菌負(fù)荷過高時容易產(chǎn)生耐藥。為減少細(xì)菌耐藥,首先應(yīng)用青霉素、萬古霉素或氨基糖苷類,在出現(xiàn)抗菌活性之后,再加用利福平。對于耐氨基糖苷類MRSA,可試用氟喹諾酮類抗生素(表3)。4利奈唑胺的作用多重耐藥革蘭陽性細(xì)菌包括MRSA、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRP)。近十余年來,發(fā)病率迅速上升。對上述致病菌引起的嚴(yán)重感染,聯(lián)合應(yīng)用具有殺菌作用的β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類抗生素療效欠佳。利奈唑胺是近年推出的噁唑烷酮類抗生素,對革蘭陽性細(xì)菌具有很高的體外抑菌活性,但至今未能證實(shí)其殺菌作用。盡管如此,已證實(shí),利奈唑胺能有效治療MRSA引起的動物模型IE。并且已有應(yīng)用利奈唑胺成功治療免疫力低下時多重耐藥革蘭陽性細(xì)菌菌血癥的臨床報(bào)道。但是,也有應(yīng)用利奈唑胺治療MRSA性IE失敗的報(bào)道。Wareham等報(bào)道2例多重耐藥革蘭陽性細(xì)菌性IE,先后應(yīng)用萬古霉素、利福平、慶大霉素、多西環(huán)素后仍反復(fù)發(fā)作菌血癥,應(yīng)用利奈唑胺600mg,靜脈注射,每12h注射一次,4d后發(fā)熱消退,血培養(yǎng)陰性。分析表明,利奈唑胺與慶大霉素或萬古霉素聯(lián)合應(yīng)用并不產(chǎn)生協(xié)同或拮抗作用,僅有輕微的累加作用。研究表明,利奈唑胺有良好的組織穿透能力,使其在局部組織的濃度很高,在心臟瓣膜及贅生物中都有很高的濃度。此外,利奈唑胺對免疫功能及革蘭陽性細(xì)菌致病因子的表達(dá)似有影響。雖然利奈唑胺只具抑菌作用,但上述特性使利奈唑胺成為多重耐藥革蘭陽性細(xì)菌性IE的治療選擇,并取得初步成功,對傳統(tǒng)觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。5抗菌藥物選擇Seattle等報(bào)道,125例IE中,由革蘭陰性需氧桿菌引起者占4.8%,病死率83%,未經(jīng)手術(shù)治療者無1例存活。累及左心者,預(yù)后尤差。由于青霉素或頭孢菌素合并氨基糖苷類對大腸埃希菌或奇異變形桿菌有協(xié)同抗菌作用,因此常推薦應(yīng)用青霉素或氨芐西林與慶大霉素或廣譜頭孢菌素聯(lián)用治療大腸埃希菌或奇異變形桿菌IE。對于克雷伯菌屬IE,建議采用第3代頭孢菌素與慶大霉素或阿米卡星聯(lián)用。第3代頭孢菌素對沙門菌屬IE亦有效。銅綠假單胞菌仍是吸毒者IE的重要致病菌。累及右心的銅綠假單胞菌IE,內(nèi)科治療成功率達(dá)50%~75%。如內(nèi)科治療無效,應(yīng)行三尖瓣置換術(shù)或三尖瓣贅生物切除術(shù)。累及左心的銅綠假單胞菌IE,內(nèi)科治療偶能治愈,常須行瓣膜置換術(shù)?？股刂委熴~綠假單胞菌IE的優(yōu)選方案是大劑量妥布霉素、廣譜青霉素或頭孢菌素聯(lián)合應(yīng)用,至少6周。妥布霉素8mg/(kg·d),每8h一次,維持峰濃度在15~20μg/ml,谷濃度<2μg/ml。廣譜青霉素選用替卡西林(ticarcillin)、哌拉西林(piperacillin)或阿洛西林(azlocillin),頭孢菌素選用頭孢他啶(ceftazidime)或頭孢吡肟(cefepime)。HACEK組細(xì)菌包括嗜血菌屬(Haemophilus)、放線桿菌屬(Actinobacillus)、心桿菌屬(Cardiobacterium)、艾肯菌屬(Eikenella)、金氏菌屬(Kingella)。它們均為難養(yǎng)菌,初次分離一般需2~3周。HACEK組細(xì)菌引起IE的臨床綜合征相似,瓣膜上形成大而脆的贅生物,常造成栓塞及充血性心力衰竭,最終常需瓣膜置換。一項(xiàng)研究中,單獨(dú)應(yīng)用氨芐西林治療3周,對嗜血菌屬IE有效。在體外已證實(shí),新的第3代頭孢菌素如頭孢噻肟或頭孢曲松具有良好的抗HACEK組細(xì)菌活性。雖然臨床資料有限,治療HACEK組細(xì)菌性IE時,第3代頭孢菌素作為可供選擇的治療已引起關(guān)注(表4)。6主要治療適應(yīng)證近10年來,霉菌性IE發(fā)生率明顯上升。其主要發(fā)生在麻醉藥成癮者、心臟手術(shù)后、長期靜脈用藥尤其是長期應(yīng)用廣譜抗生素、免疫力缺乏(包括新生兒)等患者群。早年,霉菌性IE存活率不足20%,近年來隨著IE診斷技術(shù)的提高,存活率已升至40%。霉菌性IE理想的治療方法尚未確定。單純抗霉菌治療難以達(dá)到治愈本病之目的,抗霉菌治療與手術(shù)治療結(jié)合才能改善預(yù)后。霉菌性IE抗霉菌治療的基礎(chǔ)藥物是兩性霉素B。但此藥不良反應(yīng)甚多,包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、靜脈炎、頭痛、厭食、貧血、低血鉀、腎小管性酸中毒、腎毒性等。在給予兩性霉素B治療1~2周后,可考慮手術(shù)治療。如果IE僅累及三尖瓣,例如麻醉藥成癮者,可行三尖瓣置換術(shù)。極少數(shù)情況下,單純切除贅生物也可治愈。左心霉菌性IE則必須行瓣膜置換術(shù)。外科手術(shù)后常應(yīng)用抗霉菌藥物6~8周。體外研究證實(shí),某些念珠菌及新生隱球菌能被口服5-氟尿嘧啶所抑制,5-氟尿嘧啶與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同殺菌作用。利福平對兩性霉素B的增效作用也引起關(guān)注,但5-氟尿嘧啶或利福平與兩性霉素B聯(lián)合治療霉菌性IE尚待進(jìn)一步研究。