凝膠處方開發(fā)報(bào)告及模板

XX(CN,1%)FormulationDevelopment

ReportXX凝膠(中國，1%)處方開發(fā)報(bào)告版本號(hào):01報(bào)告批準(zhǔn)批準(zhǔn)意味著本文件已經(jīng)被審核并且是完整和可接受的，可以據(jù)此指導(dǎo)后續(xù)研發(fā)工作。REPORTREVIEW/APPROVALSIGNATURES報(bào)告審核/批準(zhǔn)簽字Date日期Submittedby提出人Reviewedby審核人Approvedby批準(zhǔn)人TableofContent目錄1.概述 3TOC\o"1-5"\h\z之產(chǎn)品設(shè)計(jì) 4處方I：藝設(shè)計(jì) 4產(chǎn)品屬性 5.原輔料研究 7原料 7輔料 1.0原輔料相容性 II.處方及工藝篩選 II4/RLD處方可行性考察 IIRLD性質(zhì)測定 I?粘度、pH調(diào)節(jié) 12原型處方建立 13.處方研究 13處方變量的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 1.3丙二醇用量研究 15聚乙二肝40口用量研究 1.6k波姆用量研究 1.9「乙醇胺用量研究 19成品pH范圍研究 20對(duì)羥基苯甲酸甲命用量研究 21處方耐用性研究 21處方穩(wěn)定性研究 226結(jié)論 23處方研究結(jié)論 23處方變量的更新鳳險(xiǎn)評(píng)估 237.修訂記錄 24?概述XX為前列腺素合成抑制劑，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用。局部應(yīng)用其有效成份可穿透皮膚達(dá)到炎癥區(qū)域，緩解急、慢性炎癥反應(yīng)，使炎性腫痛減輕、疼痛緩解。用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的輕至中度疼痛。如緩解肌肉、軟組織的扭傷、拉傷、挫傷、勞損、腰背部損傷引起的疼痛以及關(guān)節(jié)疼痛等。也可用于骨關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療。2007年FDA批準(zhǔn)Novartis生產(chǎn)的Voltaren?上市。2007到20年雙氯芬酸半固體制劑銷售總額約30.5億美元，其中凝膠劑1.6億美元，占42%銷售額。本項(xiàng)目以先聲藥業(yè)開發(fā)的英太青作為參比制劑，開發(fā)規(guī)格為1%XX凝膠，以六類化藥開發(fā)用于中國注冊(cè)。本報(bào)告對(duì)XX凝膠處方前以及處方研究部分進(jìn)行總結(jié)，考察XX凝膠處方中各輔料的種類以及用量，通過處方篩選得到最優(yōu)處方，同時(shí)對(duì)處方的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步研究。處方開發(fā)結(jié)果表明目標(biāo)處方工藝可行性及穩(wěn)定性良好，能生產(chǎn)出與RLD體外經(jīng)皮滲透行為相似的產(chǎn)品，可據(jù)此進(jìn)行XX凝膠制備工藝的開發(fā)。.產(chǎn)品設(shè)計(jì)處方工藝設(shè)計(jì)市售產(chǎn)品處方剖析?2.1-1.市售產(chǎn)品（英太青）處方信息表輔料名稱輔料功能廠家先聲藥業(yè)（RLD）卡波姆增稠劑聚乙二醇400溶劑丙二障溶劑，保濕劑三乙醇胺pH調(diào)節(jié)劑對(duì)羥基苯甲酸甲酯防腐劑X先聲英太青處方分析:1）由于XX在水中溶解度小，所以采用丙二醇與聚乙二醇為主藥的溶劑，提高XX的溶解度。據(jù)美國IIG收載聚乙二醇400在局部用凝膠劑中的最大比例為45%。丙二醇作為半固體制劑的溶劑或潛溶劑比例為5~80%。2）增稠劑為卡波姆，輔料手冊(cè)建議其一般用于凝膠劑的濃度為0.5%~2.0%。3）三乙醇胺用于調(diào)節(jié)凝膠的pH值，與卡波姆溶液中和后形成具有一定粘度的凝膠.4）對(duì)羥基苯甲酸丁酯為防腐劑，其通用量為0.02~0.4%。研發(fā)產(chǎn)品處方工藝設(shè)計(jì)表2.1-2.研發(fā)產(chǎn)品處方組成設(shè)計(jì)輔料名稱型號(hào)廠家標(biāo)準(zhǔn)功能|∣G限度卡波姆980美國路博潤公司進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20040137增稠劑1.5%聚乙二醇400湖南爾康制藥股份有限公一司CP20溶劑45%丙二醇N/A湖南爾康制藥股份有限公司CP20溶劑，保濕劑98.09%三乙醇股N/A江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司CP20pH調(diào)節(jié)劑N/A對(duì)羥基苯甲酸甲酯N/A北京桑普生物化學(xué)技術(shù)有限公司CP20防腐劑0.3%備注：研究院無采購對(duì)羥基苯甲酸丁酯，只有對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丙酯。經(jīng)調(diào)研，對(duì)羥基苯甲酸丁酯和對(duì)羥基苯甲酸丁酯的抗菌譜一致，故自研產(chǎn)品采用對(duì)羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑。根據(jù)RLD劑型和XX理化性質(zhì)，采用如下制備工藝：（1）相一制備：將卡波姆分散于攪拌的純化水中溶脹完全。將三乙醇胺約等分成三次加入卡波姆溶液中，攪拌均勻。（2）相二制備：將主藥、對(duì)羥基苯甲酸甲酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，于60℃水浴加熱攪拌溶解后冷卻。（3）兩相混合：將相二緩慢加入相一中攪拌均勻。評(píng)價(jià)指標(biāo)為外觀形狀、API含量和有關(guān)物質(zhì)。采用該工藝制備的凝膠無色透明，含量、有關(guān)物質(zhì)檢測如下：

表2.1-3含量、有關(guān)雜質(zhì)數(shù)據(jù)表批次XX含量(90.0%~1%)有關(guān)物質(zhì)(總雜不得過1.5%)XX383.1%0.082.2產(chǎn)品屬性2.2.1RLD關(guān)鍵屬性劑析表2.2-1RLD(英太青)關(guān)健屬性參數(shù)內(nèi)容規(guī)格/批號(hào)XX1%∕35-121113包裝規(guī)格15克：0.15克/支/盒包裝材質(zhì)鋁管包裝性狀水溶性凝膠鑒別供試液色譜圖中主峰保留時(shí)間與對(duì)照品溶液主峰保留時(shí)間一致裝量符合中國藥典20版規(guī)定微生物限度符合中國藥典20版規(guī)定防腐劑含量符合中國藥典20版規(guī)定有關(guān)物質(zhì)0.1%含量3.7%粒度無晶體析出pH值符合中國藥典20版規(guī)定粘度轉(zhuǎn)子型號(hào)：S64：溫度：25C,轉(zhuǎn)速：2.0rpm；粘度：95380.扭力矩：31.8%穩(wěn)定性陰涼處貯存期至少24個(gè)月有效期2年目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP)根據(jù)原創(chuàng)產(chǎn)品的理化特性，確定了目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP)(參見表2.2-2)。表222XX凝膠目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況(QTPP)

QTPP要素目標(biāo)依據(jù)劑型凝膠劑藥學(xué)等效性耍求：相同的劑型給藥途徑經(jīng)皮給藥藥學(xué)等效性要求：相同的給藥途徑劑量XXI%藥學(xué)等效性要求：相同劑量經(jīng)皮滲透與RLD有相同的經(jīng)皮滲透行為生物等效性耍求，需確?？焖倨鹦Ш陀行苑€(wěn)定性陰涼處貯存期至少24個(gè)月等于或優(yōu)于參照藥品貯存期藥品質(zhì)量屬性物理屬性藥學(xué)等效性要求：符合中國藥典20版藥典標(biāo)準(zhǔn)或其它適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別PH粒度含量有關(guān)物質(zhì)防腐劑含量微生物限度裝量包裝系統(tǒng)鋁管包裝需耍達(dá)到既定的貯存期并確凝膠劑在運(yùn)輸過程中的完整性可替代的給藥方法無參照藥品說明書中未列出對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性進(jìn)行分析，確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）（參見表2.2-3）。表2.2-3.目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)健質(zhì)*屬性（CQAs）藥品質(zhì)?屬性目標(biāo)是否CQA?依據(jù)物理性質(zhì)外觀無色透明凝膠是API溶解情況與顏色和外觀相關(guān)，對(duì)安全性和有效性有重要的影響，是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。氣味無不良?xì)馕斗裢ǔ＃忻黠@氣味不直接與安全性和有效性直接相關(guān)聯(lián)，但氣味可影響患者的接受程度。對(duì)于這個(gè)產(chǎn)品，原料藥和輔料均無不良?xì)馕?。粘度與參照藥品致是粘度可能影響藥物經(jīng)皮滲透性，對(duì)藥物的有效性有著重要的影響，工藝變量可能影響產(chǎn)品的粘度。因此，在產(chǎn)品和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中，都需要對(duì)該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行評(píng)價(jià)。物理穩(wěn)定性顏色不變，無品體析出是物理穩(wěn)定性影響藥物的安全性、有效性，工藝變量可能影響產(chǎn)品物理穩(wěn)定性。因此，在產(chǎn)品和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中，都需要對(duì)該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行評(píng)價(jià).

藥品質(zhì)量屬性目標(biāo)是否CQA?依據(jù)鑒別確定為原料藥XX是*雖然對(duì)于安全性和有效性來說，鑒別項(xiàng)是關(guān)鍵指標(biāo)，但這個(gè)關(guān)銅!質(zhì)量屬性可通過質(zhì)量管理體系得到有效控制，并會(huì)在藥品放行時(shí)進(jìn)行監(jiān)測。處方和工藝變量不會(huì)影響鑒別項(xiàng)。因此，在處方和工藝開發(fā)過程中不會(huì)對(duì)該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行討論。pH6$8.0是pH影響API的溶解性，對(duì)藥物的有效性有著重要的影響。在處方和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中，都需要對(duì)該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行研究。含量標(biāo)示含量的0%w/w是含量變化會(huì)影響安全性和有效性。工藝變量可能影響藥品的含量.因此，對(duì)含量的測評(píng)貫穿于產(chǎn)品和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中。有關(guān)物質(zhì)任何單一雜質(zhì)不得過1.0%,總雜不得過1.5%是處方和工藝變量都會(huì)影響有關(guān)物質(zhì)。因此，在產(chǎn)品和工藝開發(fā)過程中要對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)皮滲透性與RLD-致是經(jīng)皮滲透性是評(píng)價(jià)藥品有效性的重要指標(biāo)。處方和工藝變量均會(huì)影響經(jīng)皮滲透性。在處方和工藝開發(fā)的整個(gè)過程中，都需要對(duì)該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行研究。微生物限度應(yīng)符合中國藥典20版藥典標(biāo)準(zhǔn)是不符合微生物限度將會(huì)影響患者的安全。因此，在處方和工藝開發(fā)過程中需要對(duì)該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行詳細(xì)的討論.裝量應(yīng)符合中國藥典20版規(guī)定否裝量差異不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性和有效性。因此，處方和工藝變量不太可能影響該關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA‰上表中，外觀、物理穩(wěn)定性、粘度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性、微生物限度是可能受到處方和/或工藝變量影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此，在隨后的處方和工藝開發(fā)研究中將對(duì)這些屬性進(jìn)行詳細(xì)的研究與討論。對(duì)于那些不太可能受處方和工藝變量影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）,包括鑒別、裝量，將不會(huì)在本報(bào)告中進(jìn)行詳細(xì)的討論。然而，這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）仍然是目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）的目標(biāo)要素，仍需通過一個(gè)良好的藥品質(zhì)量體系和控制策略來保證。.原輔料研究原料物理性質(zhì)本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末：有刺鼻感和引濕性；熔點(diǎn)：283-285C：在乙醇中易溶，在水中略溶，在三氯甲烷中不溶。化學(xué)性質(zhì)實(shí)驗(yàn)證明，XX原料藥對(duì)溫度較敏感，其制成的凝膠放置40C一個(gè)月后，XX含量會(huì)降低,有關(guān)物質(zhì)升高。生物學(xué)特性

XX屬臨床上常用的強(qiáng)效非備體鎮(zhèn)痛抗炎藥物，使用經(jīng)皮給藥的方式可避免胃腸道破壞和肝的首過作用，同時(shí)受皮膚角質(zhì)層影響，滲透量小。其作用機(jī)理主要是對(duì)全身或局部的前列腺素的合成具有抑制作用，從而產(chǎn)生抗炎止痛的功效。其作用比消炎痛強(qiáng)2?2.5倍，比阿司匹林強(qiáng)26?50倍，有顯著的鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕和退熱作用，同時(shí)有很好的耐受性。XX凝膠劑具有極好的透皮吸收性能，從而發(fā)揮局部療效，能有效地避免高血藥濃度所致的不良反應(yīng)。有人考察XX經(jīng)完整皮膚和人工膜的體外透皮能力，得出結(jié)論，經(jīng)過2小時(shí)透皮吸收后，就可在接收液中可以檢測到XX。原料藥屬性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性，原料藥屬性對(duì)藥品CQA影響的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參見下表3.1-1。表3.1-1.對(duì)原料藥屬性的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估藥品CQAs原料藥屬性晶型粒度分布(PSD)吸濕性溶解度含水量酸堿度雜J5化學(xué)穩(wěn)定性外觀低低低高低高低：i'l粘度低低低高低高低低物理穩(wěn)定性低低低高低高低低PH低低低高低高低低含量低低ψ高低低低高有關(guān)物質(zhì)低低低高低低高高經(jīng)皮港透性低低低高低低低高微生物限度低低低低低低低低表3.1-2給出了各個(gè)屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)的依據(jù)。表3.1-2.原料藥屬性初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的依據(jù)原料藥屬性藥品CQAs依據(jù)晶型外觀該原料藥無多晶型，風(fēng)險(xiǎn)低。粘度物理穩(wěn)定性PH含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮滲透性微生物限度粒度分布(PSD)外觀原料藥于凝膠中為溶解狀態(tài)，粒度分布不影響藥品的CQAs,風(fēng)險(xiǎn)粘度物理穩(wěn)定性pH含量

原料藥屬性藥品CQAs依據(jù)有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮添透性微生物限度吸濕性外觀吸濕性不影響凝膠外觀、粘度、物理穩(wěn)定性和pH,風(fēng)險(xiǎn)低.粘度物理穩(wěn)定性pH含量吸濕性對(duì)含量有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中。有關(guān)物質(zhì)吸濕性不影響凝膠有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性和微生物限度，風(fēng)險(xiǎn)低。經(jīng)皮沿透性微生物限度溶解度外觀原料藥于凝膠中為溶解狀態(tài)，其溶解性影響外觀、物理穩(wěn)定性、粘度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性、微生物限度，風(fēng)險(xiǎn)高.粘度物理穩(wěn)定性pH含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮滲透性微生物限度微生物限度主要受輔料影響，不受原料藥溶解度影響，風(fēng)險(xiǎn)低。含水量外觀含水量由原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制（不超過1%）,對(duì)藥品的CQAs影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。粘度物理穩(wěn)定性pH含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮港透性微生物限度酸堿度外觀原料藥酸堿度影響凝膠的最終pH值，對(duì)其外觀、粘度、物理穩(wěn)定性也有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度物理穩(wěn)定性PH含量原料藥酸堿度對(duì)凝膠含量、有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性和微生物限度

原料藥屬性藥品CQAs依據(jù)有關(guān)物質(zhì)影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。經(jīng)皮沿透性微生物限度雜質(zhì)外觀藥品總雜質(zhì)的量主要由原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，雜質(zhì)限度符合中國藥典的要求。在此限度范圍內(nèi)，雜質(zhì)不太可能影響藥品的外觀、粘度、物理穩(wěn)定性和pH,風(fēng)險(xiǎn)低。粘度物理穩(wěn)定性pH含量有關(guān)物質(zhì)原料藥的雜質(zhì)對(duì)凝膠的雜質(zhì)有影響，風(fēng)險(xiǎn)高。經(jīng)皮滲透性雜質(zhì)不太可能影響藥品的有關(guān)物質(zhì)、經(jīng)皮滲透性和微生物限度，風(fēng)險(xiǎn)低。微生物限度化學(xué)穩(wěn)定性外觀原料藥化學(xué)穩(wěn)定性影響其在凝膠中的存在形式，對(duì)凝膠的外觀有影響，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度凝膠粘度、物理穩(wěn)定性主要與輔料有關(guān)，受原料藥的化學(xué)穩(wěn)定性影響較小，風(fēng)險(xiǎn)低。物理穩(wěn)定性pH原料藥對(duì)溫度敏感，其化學(xué)穩(wěn)定性會(huì)影響凝膠pH、含量、有關(guān)物質(zhì)和經(jīng)皮滲透性，風(fēng)險(xiǎn)高.含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮滲透性微生物限度凝膠微生物限度主要與防腐劑有關(guān)，受原料藥的化學(xué)穩(wěn)定性影響較小,風(fēng)險(xiǎn)低。輔料輔料選擇依據(jù)表3.2-1輔料選擇依據(jù)輔料名稱型號(hào)廠家功能選擇依據(jù)卡波姆980路博潤增稠劑在低用量能產(chǎn)生高效的增稠作用，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定安全，無毒性、刺激性及過敏反應(yīng)，且與其他大多數(shù)輔料相容性好。卡波姆980具有高效增稠效果，能產(chǎn)生清澈透明的凝膠體。聚乙二醇400湖南爾康制藥股份有限公司溶劑與RLD溶劑相同丙二醇N/A湖南爾康制藥股份有限公司溶劑，保濕劑與RLD溶劑相同

三乙醇胺N/A江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司pH調(diào)節(jié)劑與RLD的pH調(diào)節(jié)劑相同對(duì)羥基苯甲酸甲酯N/A北京桑普生物化學(xué)技術(shù)有限公司防腐劑和RLD的對(duì)羥基苯甲酸丁酯的抗菌譜一致3.2.2輔料功能，生指標(biāo)考察對(duì)以上輔料功能性指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)的考察，結(jié)果匯總?cè)缦卤怼１?.2-2.輔料功能相關(guān)參數(shù)及檢驗(yàn)結(jié)果輔料名稱功能性指標(biāo)可接受標(biāo)準(zhǔn)原廠批號(hào)內(nèi)部結(jié)果原廠結(jié)果方法來源卡波姆980粘度40000mPa.s^60000mPa.s084720N/A526000mPa.sTM-EC00802聚乙二醇400264~300211901N/A272CP20丙二醇不得少于99.5%201207N/A99.6%CP20三乙醇胺99.0%~3.0%20120701N/A0.2%TM-EC01601對(duì)羥基苯甲酸甲酯含量不得少于99.0%201323N/AN/ACP20原輔料相容性N/A.處方及工藝篩選RLD處方可行性考察參照先聲藥業(yè)英太青凝膠說明書中的凝膠成分，設(shè)計(jì)初始處方，對(duì)處方、工藝可行性進(jìn)行考察，批量為0g.處方見表4.1-1。?4.1-1XX凝膠初始處方物料名稱，型母處方比例（%）XX01XX1.0卡波姆9801.5聚乙二醇40020丙二醇15三乙醇胺適量對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2水~0實(shí)驗(yàn)過程如下：1）取適量純水，將卡波姆分散于攪拌的純水中，溶脹完全。2）將主藥加至聚乙二醇400和部分丙二醇中，超聲溶解后加至卡波姆溶液中，攪拌混合。3）將對(duì)羥基苯甲酸丁酯加至剩余丙二醇中，超聲溶解后加至上述溶液中，攪拌混合。4）加入pH調(diào)節(jié)劑，攪拌混合均勻。結(jié)果分析：①卡波姆溶液加入主藥溶液后即變成白色凝膠，顯微下觀察，有大量的晶體析出。這是因?yàn)榭ú啡芤簆H低導(dǎo)致主藥析出。②逐漸加入三乙醇胺，凝膠顏色逐漸變淺，最后形成無色透明凝膠，粘度高，無流動(dòng)性:顯微觀察，無晶體析出。這是因?yàn)榧尤肴掖及泛竽zpH升高，主藥復(fù)溶。③與參比制劑對(duì)比，自制凝膠粘度大，主要是卡波姆980用量大而導(dǎo)致。RLD性質(zhì)測定本項(xiàng)目選擇先聲藥業(yè)產(chǎn)品英太青（批號(hào)：35-121113）為參比制劑.RLD的粘度測定轉(zhuǎn)子型號(hào)：64,轉(zhuǎn)速：2.0rpm,溫度：25.0C。測定結(jié)果：粘度95380cP,扭矩31.8%。RLD的pH測定取樣品2g,加水至20ml,攪拌均勻測定pH：7.46”RLD粘度、pH調(diào)節(jié)根據(jù)RLD的粘度和pH,通過改變卡波姆980和三乙醇胺的用量來調(diào)節(jié)自研品的粘度和pH,使之與RLD相近。 物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XXXXXXXXXX1.01.01.01.0卡波姆9800,80.830.830.83聚乙二醇40020202020丙二醇15151515三乙醇胺1.51.451.21.3對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.20.20.20.2水61.561.52617761,67XX批實(shí)驗(yàn)過程同4.1實(shí)驗(yàn)過程。XX批實(shí)驗(yàn)過程如下：1）取適量純水，將卡波姆分散于攪拌的純水中，溶脹完全。2）將主藥、對(duì)羥基苯甲酸丁酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，60℃水浴加熱攪拌溶解，冷卻后加入三乙醇胺，加至卡波姆溶液中。3）攪拌混合均勻。XX批實(shí)驗(yàn)過程如下：1）取適量純水，將卡波姆分散于攪拌的純水中溶脹完全，加入三乙醇股攪拌均勻。2）將主藥、對(duì)羥基苯甲酸丁酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，60℃水浴加熱攪拌溶解，冷卻加至卡波姆溶液中。3）攪拌混合均勻。結(jié)果分析:①XX、Xx批中卡波姆溶液加入主藥溶液后即變成白色凝膠，顯微下觀察有大量的晶體析出；逐漸加入三乙醇胺，凝膠顏色逐漸變淺，最后形成無色透明凝膠。②XX批中卡波姆溶液加入主藥溶液后有白色團(tuán)塊；攪拌，白色團(tuán)塊逐漸較少，最后形成無色透明凝膠。③Xx批中卡波姆溶液加入主藥溶液后卡波姆呈團(tuán)塊狀分散，無白色團(tuán)塊；攪拌后，形成無色透明凝膠。④粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。 項(xiàng)目批次

pH7.547.597.317.45粘度(cP)86321130009358094780扭矩(%)28.837.831.231.6XX批的粘度、pH與RLD相近。原型處方建立XX批處方滿足工藝可行性要求，將其確定為原型處方，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的處方篩選研究。.處方研究處方變量的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估處方變量的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果參見表5.1-1。風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的依據(jù)參見表5.1-2。表5.1-1.處方變量的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估藥品CQA處方變量卡波姆980用量三乙募胺用量聚乙二醇400用量丙二障用*對(duì)羥基苯甲酸甲曲用量外觀高高高高低粘度高高高高低物理穩(wěn)定性高高高高低pH高高低低低含量低低中中低有關(guān)物質(zhì)低低低低低經(jīng)皮滲透性低低中中低微生物限度低低低低高表5.1-2處方變量初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)處方變量藥品CQΛs依據(jù)卡波姆980用量外觀卡波姆980為增稠劑，對(duì)凝膠外觀影響大，風(fēng)險(xiǎn)高口粘度f波姆980為增稠劑，對(duì)凝膠粘度影響大，風(fēng)險(xiǎn)局。物理穩(wěn)定性卡波姆980影響原料藥的溶解度，對(duì)凝膠物理穩(wěn)定性影響大，風(fēng)險(xiǎn)!?QpH卡波姆980水溶液呈酸性，影響凝膠的pH,風(fēng)險(xiǎn)高中含量含量受投藥量影響較大，風(fēng)險(xiǎn)低。有關(guān)物質(zhì)代波姆980用量對(duì)有關(guān)物質(zhì)影響較小，風(fēng)險(xiǎn)低。經(jīng)皮滲透性原料藥溶于凝膠中，卡波姆980用量對(duì)經(jīng)皮滲透性影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。微生物限度微生物限度主要受防腐劑影響，風(fēng)險(xiǎn)低。

處方變量藥品CQAs依據(jù)三乙界胺用量外觀三乙醇胺調(diào)節(jié)凝膠pH,對(duì)凝膠外觀、粘度影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度物理穩(wěn)定性三乙醇胺調(diào)節(jié)凝膠pH,影響原料藥的溶解度，對(duì)凝膠的物理穩(wěn)定性影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。pH三乙醇胺為pH調(diào)節(jié)劑，對(duì)凝膠pH影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。含量含量受投藥量影響較大，風(fēng)唆低。有關(guān)物質(zhì)三乙醇股用量對(duì)有關(guān)物質(zhì)影響較小，風(fēng)險(xiǎn)低。經(jīng)皮滲透性三乙醇胺對(duì)經(jīng)皮滲透性影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。微生物限度微生物限度主要受防腐劑影響，風(fēng)險(xiǎn)低。聚乙二募400用量外觀聚乙二醇400為溶劑，溶解原料藥，對(duì)凝膠外觀、粘度和物理穩(wěn)定性影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度物理穩(wěn)定性pHpH主要受卡波姆980、三乙醇胺用量影響，聚乙二醇400對(duì)pH影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。含量聚乙一醇400作為溶劑溶解原料藥，對(duì)含量有-定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中。有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)原料藥本身性質(zhì)和制備工藝的影響，受聚乙二醇400影響不大，風(fēng)隆低。經(jīng)皮滲透性聚乙一醇400溶解原料藥，對(duì)經(jīng)皮滲透性有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中.微生物限度微生物限度主要受防腐劑影響，風(fēng)險(xiǎn)低.丙二募用量外觀聚乙一醇400為溶劑，溶解原料藥，對(duì)凝膠外觀、粘度和物理穩(wěn)定性影響大，風(fēng)險(xiǎn)高。粘度物理穩(wěn)定性pHpH主要受卡波姆980、三乙醇胺用量影響，聚乙二醇400對(duì)pH影響小，風(fēng)險(xiǎn)低。含量丙二醇作為溶劑溶解原料藥，對(duì)含量有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中。有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)主要受原料藥本身性質(zhì)和制備工藝的影響，受丙二醇影響不大，風(fēng)臉低。經(jīng)皮滲透性聚乙一醇400溶解原料藥，對(duì)經(jīng)皮海透性有一定的影響，風(fēng)險(xiǎn)中。微生物限度微生物限度主要受防腐劑影響，風(fēng)險(xiǎn)低。對(duì)羥基苯甲酸甲酯用量外觀對(duì)羥基苯甲酸甲酯為防腐劑，對(duì)外觀、粘度、物理穩(wěn)定性、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)和經(jīng)皮滲透性影粘度

處方變量藥品CQAs依據(jù)物理穩(wěn)定性響小，風(fēng)險(xiǎn)低pH含量有關(guān)物質(zhì)經(jīng)皮沿透性微生物限度對(duì)羥基苯甲酸甲酯為防腐劑，主要影響微生物限度.鳳險(xiǎn)高。丙二醇用量研究丙二醇在處方中作為溶劑使用，其用量影響制劑的外觀、粘度、物理穩(wěn)定性和含量，因此需要對(duì)其用量進(jìn)行考察，具體處方如表5.2-1所示。表5.2-1丙二醇用量研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XX11-01XX11-02XX16-01XX16-02XX16-03XX17XX1.01.01.01.01.01.0卡波姆9800.830.830.830.830.830.83聚乙二醇400202020202020丙二醇512182011三乙醇胺1.31.3131.31.31.3對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.20202020.202水71.6766.6764.8758.6756.6765.67實(shí)驗(yàn)過程如下：1）相一制備：將卡波姆分散于攪拌的純水中溶脹完全，加入三乙醇胺攪拌均勻。2）相二制備：將主藥、對(duì)羥基苯甲酸丁酯加至聚乙二醇400和丙二醇中，60℃水浴加熱攪拌溶解1冷去h3）混合：將相二加至相一中，攪拌混合均勻。結(jié)果分析：1）實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象①XX11批中兩相混合攪拌后，均有白色團(tuán)塊析出，顯微下觀察有晶體；攪拌一小時(shí)，白色團(tuán)塊不消失；靜置過夜，白色團(tuán)塊消失，凝膠中出現(xiàn)可見晶體。②XX16批中兩相混合攪拌后，均無白色團(tuán)塊析出，最后形成無色透明凝膠。③XX17批中兩相混合時(shí)相一表面變白；攪拌后，有白色小團(tuán)塊析出，最后形成無色透明凝膠。由實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象可以看出，丙二醇用量小于11%時(shí)，成品中API容易析出，影響制劑的外觀、物理穩(wěn)定性和含量。2）粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。項(xiàng)目批次XX11-01XX11-02XX16-01XX16-02XX16-03XX17

PH7.487.487.407.407.387.39粘度（cP）700020009807990581881800000扭矩（%）35.834.032730.229.433.4由上表可知，成品粘度隨著丙二醇用量增大而降低。RLD粘度值在丙二醇用量12%~18%時(shí)樣品的粘度范圍內(nèi)。3）將XX16批樣品置于30P、40C放置天，比較天后的含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表522和表523。表5.2-2丙二薛用量研究含量結(jié)果批次時(shí)間含量（%）RD(%)XX16-010天020.030C天99.70.14TC天99.70.3XX16-020天0.30.130,C天99.80.040七天0.30.3XX16-03。天0.90.230'C夭99.90.540'C天0.20.2表5.2-3丙二尊用量研究有關(guān)物質(zhì)結(jié)果雜質(zhì)名稱RRT限度XX16-01XX16-02XX16-03。氏30'C天40C天。尺30,C天40'C天口犬30t天40'C天雜質(zhì)A0.498<0.5%/vLOQ0.04/<LOQ0.03/<LOQ0.04未知0.692￡1.0%0.020.020.020.02<LOQ0.02<LOQ002<LOQ未知0.789<1.0%0,040.040.030.030,030,030,040,030.03未知1.448<LO%0.02/<LOQ0.020.02<LOQ0.02<LOQ<LOQ未知2.042<1.0%0.020.020.020.020.02/0.02//總雜<1.5%0.0.080.110.090.080.080.080；050.07由以表5.2-2和5.2-3可以看出，樣品放置30℃、40℃天后，XX含量降低趨勢不明顯,變化趨勢不大，有關(guān)物質(zhì)變化很小。該貯存條件對(duì)XX穩(wěn)定性影響較小。4）由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，丙二醇用量對(duì)制劑外觀、粘度、物理穩(wěn)定性影響大，對(duì)含量和有關(guān)物質(zhì)影響并不明顯，證明依地酸二鈉用量并不影響處方中原料藥的穩(wěn)定性。測得RLD中該輔料的用量為11.4%,而丙二醇作為半固體制劑的溶劑或潛溶劑比例為5~80%,因此在自制凝膠中，采取不違背IG的原則的前提下，選用與RLD接近的用量，故丙二醇的用量定為15%,聚乙二醇400用量研究聚乙二醇400在處方中作為溶劑使用，其用量影響制劑的外觀、粘度、物理穩(wěn)定性和含量，因此需要對(duì)其用量進(jìn)行考察，具體處方如表5.3-1所示。表5r31聚乙二醇400用量研究處方物料名稱/型號(hào) 處方比例（%）

XX18-01XX18-02XX19XX20-02XX20-02XX20-03XX1.01.01,01,01,01.0卡波姆9800.830.830.830.830.830.83聚乙二醇400515262320丙二醇151515151515三乙醇胺1.31,3131.31.31.3對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.20.2020,20.202水76.6771.6766.6755.6758.6761.67實(shí)驗(yàn)過程：同5.2實(shí)驗(yàn)過程。透皮實(shí)驗(yàn)過程：取自制凝膠XX20批樣品與RLD比較經(jīng)皮滲透性。采用宜立式Franz擴(kuò)散池,水浴溫度為37℃。將處理好的小豬皮膚（背部）固定于供給室和接受室之間，有效滲透面積為3?14cm2,接收液為pH7.2的磷酸鹽緩沖液（自制），將0.5g凝膠均勻涂抹于供給室中皮膚上，開啟磁力攪拌200rpm,于2h,4h,6h,8h,h,12h,24h取接受液1ml,離心取上清液，同時(shí)補(bǔ)充等量的接受液。將透皮后的皮膚剪碎置于5mL離心管中，加5ml0.1MNaOH與甲醇的混合溶液超聲15min,濾過，與接收液HPLC分析，比較各組樣品皮膚滯留量。結(jié)果分析：1）實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象①XX18批靜置，凝膠中均出現(xiàn)可見晶體。②XX19批攪拌后凝膠中有細(xì)小白色團(tuán)塊。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行聚乙二醇400用量為18%、19%的實(shí)驗(yàn)，攪拌后凝膠中有細(xì)小白色團(tuán)塊不消失。③XX20批中兩相混合時(shí)無明顯白色小團(tuán)塊析出，攪拌后團(tuán)塊消失，最后形成無色透明凝膠。由實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象可以看出，聚乙二醇400用量小于%時(shí)，成品中API容易析出；聚乙二醇400用量小于20%時(shí)，凝膠中的白色團(tuán)塊經(jīng)攪拌不能完全消除。2）粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。 項(xiàng)目批次XX20-02XX20-02XX20-03pH7417397.40粘度SP）662867738491181扭矩（%）22.125.830.4由上表可知，成品粘度隨著聚乙二醇400用量增大而降低。3）將XX20批樣品置于30"C、40C放置天，比較天后的含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表5.3-2和表5.3-3。表5.3-2聚乙二醇400用量研究含量結(jié)果批次時(shí)間含量（%）RD(%)XX20-010天99.40.030℃天99.10.540C天99.30.1

XX20-02。天99.40.130℃天98.90.240,C夭98.90.2XX20-030天98.70.030C天98.20.040'C天98.40.1表5.3-3聚乙二醇400用量研究有關(guān)物質(zhì)結(jié)果雜質(zhì)名稱RRT限度XX20-01XX20-02XX20-03。天30C天40tC天。天30,C天40,C天。天30cC天40sC天未知0.4≤ι.o%/<L∞//////雜質(zhì)A0.498<0.5%/<L∞0.03/<LOQ0.03<LOQ0.04未知0.692≤1.0%/////『///未知0.789≤l.0%0.030.030.030.030.030.030.030.030.03未知1.448≤1.0%0.02<L∞<LOQ0.02<LOQ0.020.02<LOQ<LOQ未知1.760≤L0%/<L∞<LOQ/<LOQ<LOQ/<LOQ<LOQ未知2.042<1.0%/<L∞0.020.020,020.02/0.020.02總雜≤1.5%0.050.030.080.070.050,0.050.050.09由表5.3-2和5.3-3可以看出，樣品放置30C、40C天后，XX含量降低趨勢不明顯，變

化趨勢不大，有關(guān)物質(zhì)變化很小。證明，該貯存條件對(duì)XX穩(wěn)定性影響較小。4）經(jīng)皮滲透結(jié)果如圖5.3-1和5.3-2所示，XX20三個(gè)亞批樣品的經(jīng)皮滲透量與RLD相比無顯著性差異，XX20-01/02的皮膚滯留量與RLD相比無顯著性差異。圖5.3-1自制凝膠與RLD透皮實(shí)驗(yàn)經(jīng)皮滲透量^‰u^-S2^S^^120.000ιoo.ooα80.000^‰u^-S2^S^^120.000ιoo.ooα80.00060.00040.0∞20.0000,0□0—?—PEG40026%-?-PEG40023?PEG40020%—J刻圖5.3-2自制凝膠與RLD透皮實(shí)驗(yàn)皮膚滯留量^i^s^^i^s^由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，聚乙二醇400用量對(duì)制劑外觀、粘度、物理穩(wěn)定性影響大，對(duì)含量、有關(guān)物質(zhì)和經(jīng)皮滲透性影響并不明顯。測得RLD中該輔料的用量為20.7%,據(jù)美國HG收載聚乙二醇400在局部用凝膠劑中的最大比例為45%。因此在自制凝膠中，采取不違背IIG的原則的前提下，選用與RLD接近的用量，故聚乙二醇400的用量定為23%。卡波姆用量研究由5.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)丙二醇用量為15%、聚乙二醇400用量為23%時(shí)，成品粘度較低。因此，需要調(diào)節(jié)卡波姆980用量使成品粘度與RLD相近，具體處方如表541所示。表5.4-1卡波姆980用量比研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例(%)XX28XX29XX1.0to卡波姆9800.850.88聚乙二醇4002323丙二醇1515三乙醇胺1.351.40對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.202水58.658.52實(shí)驗(yàn)過程：同4.2實(shí)驗(yàn)過程。結(jié)果分析：1)粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。項(xiàng)目批次XX28XX29pH7.427.41粘度(cP)965813000扭矩(%)32.23422)由上表可知，卡波姆980用量為0.85%時(shí)，粘度與RLD接近。因此卡波姆980用量定為0.85%,三乙醇胺用量定為1.35%。三乙醇胺用量研究三乙醇胺調(diào)節(jié)凝膠pH,影響原料藥的溶解度，對(duì)凝膠的外觀、粘度和物理穩(wěn)定性影響大。通過考察三乙醇胺用量調(diào)節(jié)pH,以篩選出最佳用量，具體處方如表5.5-1。結(jié)果分析:結(jié)果分析:表5.6?1三乙呼胺用量研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例(%)XX39-01XX39-02XX39-03XX1.01.01.0卡波姆9800.85685685聚乙二醇400232323丙二醇151515三乙醇胺0.81.453.0對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.20.20.2水59.1558.556.95

1）實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象①XX39-01批兩相混合即形成白色凝膠，顯微下觀察有大量晶體析出。②XX39-02/03批兩相混合時(shí)均無無晶體析出。2）粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法，項(xiàng)目批次XX20-02XX20-02XX20-03pH6.977.458,43粘度（cP）1740008938193281扭矩（%）5&08938193281由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，三乙醇胺用量過低時(shí)成品中AP容易析出。測得RLD中該輔料的用量為1.4%。因此三乙醇胺用量定為1.5%。成品pH范圍研究API在凝膠中的溶解情況受pH影響大，從而影響凝膠的外觀、粘度、物理穩(wěn)定性、含量。因此，對(duì)成品的pHf范圍進(jìn)行考察。具體處方如表5.5-1所示。表5.6-1成品pH范圍研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XX42-01XX42=02XX42-03XX42-04XX42-05XX42-06XX44XX1.01.01.01.01.01.01.0卡波姆9800.850,850,850.850650650.85聚乙二醇40023232323232323丙二醇15151515151515三乙醇胺0.40.51.01.151.853.01.1對(duì)羥基苯甲酸甲≡?0.20.2020.20.20.20.2水59.5559.4558.9558.8558.156.955&9結(jié)果分析：1）實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象①XX42-01/02/03批兩相混合即形成白色凝膠，顯微下觀察有大量晶體析出。②XX42-04/05/06批兩相混合時(shí)均無無晶體析出。③XX44批兩相混合時(shí)形成淡白色凝膠，顯微下觀察有大量晶體析出。2）粘度、pH測定結(jié)果粘度、pH測定方法同4.2RLD測定方法。項(xiàng)目批次XX42-01XX42-02XX42-03XX42-04XX42-05XX42-06XX44pH6.076.536.867.337.858.477.25粘度（cP）2470002290001380009328011200013300090281扭矩（%）85.376.59328031.137.544.630.13）將XX42-04/05/06樣品于40℃放置1個(gè)月，比較含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表5.6-2和表5.63表5.6-2成品pH范圍研究含量結(jié)果

批次時(shí)間含量（%）RD(%)XX20-040天530.140℃1個(gè)月5.70.0XX20-050天3.90.840℃1個(gè)月270.1XX20-060天3.40.340"C1個(gè)月2.30.11￡5.6-3成品pH范圍研究有關(guān)物用結(jié)果雜質(zhì)名稱RRT限度XX42-04XX42-05XX42-06。夭4091個(gè)月0天40'C1個(gè)月。夭40"C1個(gè)月雜質(zhì)A0.49≤0.5/0.05/0.02//未知0.74WLO/0.06/0.02//未知0.79<L00.030.030.030.030.030.04未知1.33<10/0.02/0.02//未知140WLO/0,03////未知未知1461.77<1.00.020.030.020.020.020.020.02≤L0002<LOQ0.030.02<LOQ未知2.05<1.00.030.030.020.04<LOQ0.02未知2.24曰.0/<LOQ/<L∞/0.02未知2.40≤L0/<LOQ///總雜<1.50.110.260.071.18070.由表5.6-2和5.6-3可以看出，樣品放置40℃1個(gè)月后，XX含量降低，有關(guān)物質(zhì)增大。4）凍融試驗(yàn)將XX42-04/05/06樣品置于60℃、一18C進(jìn)行凍融試驗(yàn)三個(gè)循環(huán)。每一個(gè)循環(huán)結(jié)束后顯微觀察，均無無晶體析出。由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，凝膠pH低于7.3時(shí)API析出。XX42-04/05/06于40C放置1個(gè)月后含量和有關(guān)物質(zhì)變化不大，較穩(wěn)定。因此，確定成品的pH范圍為7.3~8.5。對(duì)羥基苯甲酸甲酯用量研究對(duì)羥基苯甲酸甲酯在處方中為防腐劑，對(duì)微生物限度影響大，需要通過抑菌效力實(shí)驗(yàn)來確定其用量。表5.6-1對(duì)羥基莘甲酸甲酯用量研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XX45-01XX45-02XX45-03XX45-03XX1.01.01.01.0卡波姆9800.850.B50.850.85聚乙二醇40023232323丙二醇15151515三乙醇胺0.10.180.200.22對(duì)羥基苯甲酸甲酯1.51.51.51.5水58.5558.4758.4558.43抑菌效力正在進(jìn)行中，后續(xù)將補(bǔ)上該部分結(jié)果。處方耐用性研究

根據(jù)處方篩選結(jié)果，在確定的處方下，考察凝膠輔料范圍在一定程度（90%-1%）內(nèi)變動(dòng)對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響，確定輔料用量范圍。13022050-01/02,分別將處方中的卡波姆980、聚乙二醇400、丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和三乙醇胺的用量調(diào)整為目標(biāo)用量的90%和1%制備凝膠，考察處方的耐受性。表5.8-1處方耐用性研究處方物料名稱/型號(hào)處方比例（%）XX50-01XX50-02XX1.01.0卡波姆98007650.935聚乙二醇40020.725.3丙二醇13516.5