鹽酸環(huán)丙沙星的中間體2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成

鹽酸環(huán)丙沙星的中間體2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成

0氟氯苯乙酮的合成2.4-5-氟二氯-醚（以下簡稱氟二氯-醚）是氟二氯二氯二氯甲烷合成的中心。1983年，德國拜耳公司開發(fā)了一種名為避諾基的抗菌藥物。這種藥物具有獨特的抗菌作用，因此深受喜愛，促進了環(huán)氧丙烯酸酯的快速發(fā)展。1988年世界銷售額為1.25億美元,1990年達到8億美元,目前,已成為世界產(chǎn)量最大的抗菌藥物之一。由于鹽酸環(huán)丙沙星需求量大,為了降低生產(chǎn)成本,其中間體氟氯苯乙酮的合成方法和工藝一直受到普遍的關注。早期氟氯苯乙酮的合成方法和工藝是以合成氟氯苯甲酸的中間步驟提出的。國際上,德國的拜耳公司首開先河,并在中國申請專利,隨后西班牙和中國[4,5,6,7,8,9,10,11,12]也開展了大量的研究工作,其中文獻[7,10-11]對氟氯苯乙酮的合成工藝進行了專門的研究和探討,對其反應的最佳條件進行了選擇和優(yōu)化。經(jīng)過二十多年的發(fā)展,氟氯苯乙酮的合成工藝取得了不斷的進展。1以2,4-二氯氟苯為原料Friedel-Crafts?；磻侵苽浞枷阃惖闹匾姆椒ㄖ?該反應具有不發(fā)生重排、產(chǎn)物單一、產(chǎn)率高等優(yōu)點,因而成為制備芳酮的主要方法。氟氯苯乙酮的合成方法根據(jù)其?；瘎┑牟煌笾路譃槿N:1)以乙酸為?；瘎?LopezMolina等以2,4-二氯氟苯(下稱氟氯苯)為原料,乙酸作?；瘎?在DMF和SOCl2中,于0℃條件下回流,再與三氯化鋁在-10~120℃發(fā)生反應,所得產(chǎn)率約為84%。該方法生產(chǎn)成本偏高,不適于工業(yè)化生產(chǎn),因而后來逐漸被淘汰。2)以乙酸酐為?；瘎?早期文獻報道以氟氯苯為原料,乙酸酐作?；瘎?以三氯化鋁為催化劑發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?產(chǎn)率僅為29%。該方法產(chǎn)率太低,在生產(chǎn)中失去競爭力,因而也遭淘汰。3)以乙酰氯為酰化劑:氟氯苯乙酮的合成方法中以乙酰氯為?；瘎┑膱蟮烙泻芏郲4,5,6,7,8,9,10,11,12],都是先將氟氯苯和三氯化鋁在反應器中混合,然后再緩慢滴加乙酰氯,于10~150℃條件下反應1~3.5h,收率70~89.6%。該方法成本低、產(chǎn)率高,因而被普遍采用,目前工業(yè)生產(chǎn)大多采用這種方法。2氯化鋁的合成文獻[7,11-12]對以乙酰氯為?；瘎┑姆缺揭彝铣煞椒ǖ姆磻獧C理進行了探討,認為該反應為Friedel-Crafts?；磻＞唧w反應機理如下:1)乙酰氯與催化劑三氯化鋁生成碳正離子中間體:2)碳正離子中間體與氟氯苯發(fā)生?；磻?生成的芳酮與三氯化鋁形成絡合物:3)絡合物水解分離出氟氯苯乙酮:從上述反應歷程可知,用酰氯生成的芳酮總是與三氯化鋁形成摩爾比為1:1的絡合物,而與芳酮絡合的三氯化鋁不再具有催化作用。因此,進行本反應時,每摩爾酰氯在理論上要消耗1mol三氯化鋁,而實際上三氯化鋁的用量通常要過量10%~15%。此外,水解時反應釋放較大的熱量,故水解反應需在一定量的冰水混合物中進行,以避免局部過熱。3氟氯仿苯乙酮合成氟氯苯乙酮的合成工藝主要包括氟氯苯乙酮的合成和后處理兩個步驟。3.1反應條件的選擇據(jù)文獻報道,根據(jù)其升溫程序不同可分為一階升溫工藝和二階升溫工藝:1)一階升溫工藝。弗里茲等將1mol的氟氯苯和1~3mol的乙酰氯和1~3mol的三氯化鋁加入反應器中,在10~150℃下發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?。戴桂元等先將氟氯苯和三氯化鋁加入三頸瓶中,攪拌下于30~40℃滴加乙酰氯,升溫至120℃反應2h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:3.5:2.0,收率為78%。祁爭健等對氟氯苯乙酮的合成工藝進行了詳細的探討,對該工藝的投料配比、反應溫度、反應時間和催化劑進行了研究和優(yōu)化選擇,得出了最佳工藝條件:原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.5:1.5,反應溫度110~120℃,反應時間2h。同時也對AlBr3、AlCl3、FeCl3和BF3在該反應中的催化性能進行了比較。結果表明,用AlBr3和三氯化鋁作催化劑時所得氟氯苯乙酮的產(chǎn)率較高,但由于AlBr3的價格昂貴,因而采用三氯化鋁,最佳反應條件收率達80%。張躍臻等采用先在三頸瓶中加入氟氯苯和三氯化鋁,再緩慢滴加乙酰氯,于60℃反應2h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.48:2.34,得到收率為84%。李和平等則是先將氟氯苯、三氯化鋁和乙酰氯加入反應器中,于140℃攪拌3h,原料配比為氟氯苯:氯化鋁:乙酰氯=1:2.5:1.5,收率達89.6%。1997年南京金陵化工廠的張啟興對氟氯苯乙酮合成的工藝條件進行了研究和優(yōu)化,得出最佳反應條件:氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.54:1.54,反應溫度115~120℃,反應時間3h,產(chǎn)率大于80%。同年,趙寶珍等也對氟氯苯乙酮的合成工藝進行了研究和探討,將氟氯苯、三氯化鋁和乙酰氯投至反應器中,攪拌下升溫至135~140℃,保溫反應1h,收率為80%。2)二階升溫工藝。唐維高等在冰水冷卻下向氟氯苯和三氯化鋁的混合物中滴加新蒸餾過的乙酰氯,攪拌下逐漸升溫至110℃,反應1h,再升溫至120℃反應1h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.38:1.67,收率75%。郭惠元等將氟氯苯和三氯化鋁加入反應器中,攪拌下滴加新蒸餾的乙酰氯,控制滴加速度使反應器內溫度不超過40℃,滴加完后于同溫下攪拌1.5h,于120~125℃攪拌2h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.48:1.52,收率80%。張虹等先是將氟氯苯和氯化鋁加入反應器中,攪拌條件下緩慢滴加乙酰氯,升溫至110℃,保溫1.5h,再升溫至一定溫度,保溫2h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.47:1.84,收率70%。3.2u3000酸性刑法的萃取文獻[1,4-12]報道的后處理方法大致相同:水解※萃取※脫溶劑※減壓分餾,只是水解條件、萃取劑和減壓分餾過程中的壓力與溫度有所差別。1)水解條件。弗里茲、戴桂元、郭惠元、張躍臻、張虹和張啟興以及趙寶珍等人用冰水混合物水解;唐維高等將反應后的混合物傾入加有HCl的酸性冰水中水解;祁爭健等趁熱將物料傾入一定量的酸性冰水混合物中;李和平等采取將反應混合物冷卻后傾入有濃鹽酸的碎冰中水解的方法。2)萃取劑。弗里茲用CH2Cl2或HCCl3萃取;唐維高、戴桂元、張躍臻、李和平和張啟興等用CH2Cl2萃取;郭惠元等用氯仿萃取;趙寶珍等用甲苯萃取。3)減壓分餾的壓力與溫度。唐維高等減壓蒸餾收集(100~120)℃/1.33kPa的餾份,含量大于98%;戴桂元等收集(90~92)℃/67Pa餾份;郭惠元等收集(90~94)℃/0.27kPa餾份;張躍臻等收集(120~125)℃/0.2kPa餾份,含量93%;李和平等收集(89~91)℃/660Pa的餾份;張啟興收集(120~125)℃/2.0kPa的餾份,含量大于98%;趙寶珍等收集(110~120)℃/0.67kPa餾份,含量大于95%。4氯化鋁用量的影響文獻報道的氟氯苯乙酮合成工藝,雖然收率較高70%~89.6%,但具有兩大缺點:(1)催化劑三氯化鋁的用量太大。由反應過程可知,發(fā)生反應后生成的氟氯苯乙酮能與三氯化鋁形成1:1的絡合物,而與氟氯苯乙酮絡合的三氯化鋁不再具有催化作用。因此,進行本反應時,1mol乙酰氯