CSCO小細胞肺癌解讀

小細胞肺癌的治療困境與挑戰(zhàn)精選pptSCLC面臨的困境總生存期15年沒有改善1發(fā)病機制不明確手術地位確實立放射治療爭議多復發(fā)/難治SCLC治療難靶向治療無突破1.ClinicalLungCancer.2021,13:15精選ppt小細胞肺癌的分子發(fā)病機制復雜SCLC具有獨特的生物學特征，伴隨著特定的分子和細胞改變，是多基因參與和協(xié)同作用的疾病。近30年來，SCLC治療未有明顯改善，迫切需要了解其發(fā)病機制2023/11/12精選ppt理論一：來自支氣管粘膜，具有上皮細胞特征理論二：組織干細胞〔Claracelltype〕突變或再激活〔hedgehog信號通路〕理論三：神經內分泌細胞〔NE〕是SCLC發(fā)生的優(yōu)勢細胞群理論四：細胞協(xié)同作用和上皮間質轉化〔EMT〕提示：靶向于神經內分泌細胞&上皮細胞或肺干細胞？CancerCell2021；19:754-64SCLC的細胞起源2023/11/12精選pptSCLC的細胞起源研究SCLC的細胞起源，有助于了解SCLC的發(fā)病機制，為發(fā)現新的治療靶點、生物標志物提供依據。獲取組織的困難限制了SCLC的研究和治療，迫切需要一種新的非侵入性檢測方法以評價治療反響、風險及基因型，CTCs滿足上述條件。

2023/11/12精選ppt循環(huán)腫瘤細胞

〔CTCs,circulatingtumorcells〕CTCs是血液循環(huán)中存在的非血液腫瘤細胞美國FDA批準CTCs用于預測轉移性乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌的預后檢測CTCs有助于了解SCLC的發(fā)病機制，為發(fā)現新的治療靶點、生物標志物提供依據精選pptN=97

OSJMHou,etal.JClinOncol.2021Jan17SCLC檢測CTCs和CTM的分子特征及臨床意義前瞻性、單中心研究(英國〕，采用CellSearch檢測。血標本的采集在基線治療前7天內及一周期化療后。初治SCLC〔標準治療〕

85%CTCs(+)

15%CTCs(-)

基線CTCs≥50

CTCs<50

26%CTM(+)

CTM:循環(huán)腫瘤微栓子一周期化療后精選ppt基線CTCs水平與PFS及OS的關系一周期化療后CTCs水平與PFS及OS的關系8精選pptCTCs和CTM的分子特征在30個病人中有18個病人可以檢測到Bcl-2表達，1/3的病人表達Mcl-1。在這項研究中觀察到化療后CTCs表達Bcl-2增加，提示CTCs可作為Bcl-2抑制劑藥效監(jiān)控的指標。Mcl-1的過表達可能預測靶向Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐藥。精選ppt研究結論提示:SCLC的惡性程度高，血行轉移發(fā)生早，對SCLC患者進行CTCs的檢測可能具有更高的靈敏性及指導意義。大多數SCLC病人外周血中存在CTCs每7.5mL血中CTCs數值最高>500個治療后，CTCs陽性率下降疾病進展時，CTC水平升高精選pptCTCs對小細胞肺癌預后的影響〔日本〕BaselinePosttreatmentAtRelapseTotal514938Evaluable513937CTC,media（range）4(0-5648)0(0-253)1(0-510)CTC,mean±SE203.2±118.510.2±5.944.6±16.8CTC≥2，%（95%CI）68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-80.4)51個連續(xù)病人符合標準，均為初治SCLC局限期n=27，廣泛期n=24。局限期中有19例接受了化放療。化療方案包括：EP，EC和IP采集血標本時間點：基線、治療后、復發(fā)NaitoTetal.JThoracOncol.2021Mar;7(3):512-9.精選ppt亞組分析分期轉移器官的數目血液采集的時間NaitoTetal.JThoracOncol.2021Mar;7(3):512-9.精選ppt生存期比較A:基線及治療后CTC均＜8〔n=29〕B:基線≥8，治療后＜8〔n=13〕C:治療后≥8〔n=7〕NaitoTetal.JThoracOncol.2021Mar;7(3):512-9.精選pptCTCs可作為SCLC的預測因子〔美國〕前瞻性研究，連續(xù)計數CTCs，21例初治SCLC病人，在化療前、每周期治療期間以及復發(fā)后的CTCs計數局限期廣泛期pn912-基線中位CTC1（0-8）80.5(0-37780)->5CTCs(n)280.02基線CTCs與疾病分期密切相關在轉移灶≥3個的患者中位基線CTCs數、DNA破壞和凋亡水平較高CTCs的下降與治療的緩解率相關AnjanaRanganathan,etal.2021ASCOAbstract7092.精選ppt小結研究提示CTC水平可以強烈的預測生存，尤其是廣泛期患者與CTM共同存在，為進一步研究SCLC的生物學及生物標志物提供了新的視角CTC的分子分型有可能提供實時動態(tài)的個體化信息，需進一步探索性研究精選pptSCLC的分子發(fā)病機制精選pptSCLC發(fā)生的可能分子機制染色體變化大多數的SCLC存在影響多個染色體位點的基因缺失，缺失經常發(fā)生于3p、5q、13q以及17p上。端粒酶超過98%的SCLC存在端粒酶活性的上調抑癌基因p53失活性突變：90%的SCLC發(fā)生，多數為DNA結合區(qū)域的錯義突變。RB基因：超過90%的SCLC可見Rb的完全缺失或者突變。癌基因Bcl-2基因：75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上調Myc基因：18%-31%的SCLC表達，與生存期的縮短有關。PI3K/AKT/mTOR途徑SCLC細胞具有組成性活化PI3K以及隱匿性PI3K和PTEN突變；在70%的SCLC患者中可見AKT的磷酸化進化通路是SCLC及胚胎性細胞（干細胞）重要的信號傳導途徑，能促使SCLC具有神經內分泌分化的傾向。細胞內分子伴侶熱休克蛋白90：在SCLC中，存在抗凋亡蛋白的過表達及促凋亡分子的表達減少，從而破壞凋亡。在SCLC中Hsp90是主要的凋亡抑制因子。細胞表面標志物CD56（NCAM）：可調節(jié)神經內分泌細胞的生長、遷移和分化.神經節(jié)苷脂：作用于細胞膜受體和粘附分子,在SCLC中表達增加。受體酪氨酸激酶和生長因子信號途徑SCLC數個受體酪氨酸激酶呈過表達。2023/11/12精選ppt一、可能的分子機制——抑癌基因P53基因p53失活性突變：90%的SCLC發(fā)生，多數為DNA結合區(qū)域的錯義突變。重組腺病毒〔DC-Ad-p53〕的人野生型p53轉染至樹突狀細胞后，可引發(fā)抗腫瘤反響。RB基因超過90%的SCLC可見Rb的完全缺失或者突變。靶向作用于具有失活或缺失Rb細胞的藥物可能是SCLC患者治療方向之一。精選ppt抑癌基因相關臨床研究臨床研究I/II期臨床，DC為根底的p53疫苗或聯合化療調控p53基因不穩(wěn)定細胞的存活和生長Hsp90抑制劑，STA-9090治療復發(fā)或難治性SCLC已進入II期臨床試驗〔NCT01173523〕調控RB基因的異常2023/11/12精選ppt二、可能的分子機制——癌基因功能在SCLC中表達Bcl-2基因調控細胞死亡以及諸如凋亡、壞死和自噬等機制的蛋白質家族成員之一75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上調Myc基因作為轉錄因子,調節(jié)細胞增殖、凋亡及分化

18%-31%的SCLC表達，與生存期的縮短有關。Bcl-2小分子抑制劑目前有三種Bcl-2小分子抑制劑正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263.均為BH3模仿物，和BH3結構域有高親和性，可抑制多種BCL-2抗凋亡蛋白。成分作用機制劑量限制性毒性Obatoclax（GX15-070)BH3模擬，泛-Bcl-2抑制（靶向Bcl-2，Bcl-xBcl-w，Mcl-1）中樞神經系統(tǒng)癥狀（嗜睡）Navitoclax（ABT-263)BH3模擬（靶向Bcl-2，Bcl-x，Bcl-w）血小板減少AT-101BH3模擬（靶向Bcl-2，Bcl-x，Mcl-1）肝功改變BH3模擬小分子Bcl-2抑制劑2023/11/12精選ppt卡鉑(C)＋依托泊苷(E)聯合或不聯合obatoclax(Ob)治療廣泛期小細胞肺癌的隨機II期研究

入組標準(n=165)廣泛期SCLC，之前未接受化療ECOGPS0-2≥18歲足夠器官功能無癥狀腦轉移卡鉑(C)＋依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3hd1-3Obatoclax維持治療至PDn=82卡鉑(C)＋依托泊苷(E)n=82R1:1主要終點：緩解率(RECIST)次要終點OSPFS1年OSQOL安全性研究組對照組C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,etal.ASCO2021精選ppt緩解率卡鉑+依托泊苷+Ob卡鉑+依托泊苷總人群OddsratiosP(Fisher’s;1-sided)PS評分0-2分CR/PR50/7765%42/7854%1551.210.107PS評分0-2分CR/PR/SD64/7783%54/7869%1551.200.033PS評分0-1分CR/PR47/6968%41/7257%1411.200.116PS評分0-1分CR/PR/SD61/6988%53/7274%1411.200.021治療反響包括SD根據6周后第2次評估確認CR:完全緩解;PR：局部緩解;SD:疾病穩(wěn)定精選ppt總人群PFSPS評分0-1分的人群PFS總人群OSPS評分0-1分的人群OS精選ppt研究結論對于廣泛期小細胞肺癌，卡鉑＋依托泊苷化療的根底上聯合Obatoclax，客觀緩解率、OS和PFS有延長的趨勢.Obatoclax減少了一線6周期化療的復發(fā)率，與體外研究的協(xié)同作用一致.Obatoclax增加了一過性中樞神經系統(tǒng)毒性，但總的耐受性良好.PS評分為2分的患者在兩組中的預后都差。精選pptMyc

基因AurorakinasesA&B抑制劑即PF-03814735已完成實體瘤治療的I期臨床SCLC對PF-03814735治療敏感，采用基因組整合法發(fā)現Myc基因家族和RB通路與PF-03814735的療效相關MolCancerTher.2021Jan5精選pptEXTRACELLULARSIGNALSCELLMEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCellCycleCDKandgene transcriptionTurnover/degradationbyubiquitin-proteasomepathway(molecularchaperone:HSP90)ErbBfamilyEGFR,HER2/neuIGFR,cytokines,etc.Phospholipids,e.g.LPAPDGFR,c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子機制——信號通路PI3K/AKT/mTOR途徑精選pptP13K/AKT/mTOR途徑功能SCLC表達藥物研究進展脂蛋白激酶家族，調節(jié)細胞增殖、存活、運動、粘附及分化等細胞功能SCLC細胞具有活化PI3K以及隱匿性PI3K和PTEN突變；在70%的SCLC患者中可見AKT的磷酸化西羅莫司脂化物（temsirolimus,CCI-779）依維莫司（RAD001）PI3K抑制劑如：XL147、PI3K和mTOR的雙重抑制劑AKT抑制劑

mTOR抑制劑：依維莫司(RAD001)治療復治小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究

n=40PR3%SD23%6個月DCR26%中位PFS1.3月中位OS6.7月ClinCancerRes.2021;16(23):5900-7.口服依維莫司10mg/天直至疾病進展

結論：依維莫司耐受性較好，但在未經選擇的治療后進展的SCLC中單藥治療效果有限，治療敏感的小細胞肺癌患者聯合用藥時應用依維莫司應進一步研究。復治的SCLC精選pptSCLC激活Hedgehog信號通路，該通路參與了氣道上皮細胞胚胎發(fā)育的形態(tài)發(fā)生和干細胞形成。在小細胞肺癌該通路表現異常，該通路的激活維持SCLC生長。GDC-0449是一種口服的Hh通路的合成抑制物，在Ⅰ期試驗中已建立了最大耐受劑量。四、Hedgehog信號通路精選ppt正在進行的順鉑/依托泊苷聯合或不聯合GDC-0449或Cixutumumab治療ES-SCLC的II期臨床試驗方案入組病人

Arm1Arm2Arm3Cisplatind1andetoposided1-3.Cisplatind1andetoposided1-3.GDC-0449d1-21.Cisplatind1andetoposided1-3.Cixutumumabd1,8,15.主要終點:PFS次要終點:RR,OS,toxicityN=177精選ppt五、受體酪氨酸激酶和生長因子信號途徑SCLC數個受體酪氨酸激酶呈過表達包括：—c-Kit—c-Met—胰島素樣生長因子-1受體—堿性成纖維細胞生長因子〔bFGF或FGF-2〕—血管內皮生長因子精選ppt抑制VEGF/VEGFR信號通路抗血管新生藥物PhaseN聯合藥物RROS/PFS結論貝伐單抗Ⅱ64EPOR69%PFSat6months:33%有希望的結果Ⅱ72IPCR3%;PR59%OS:11monthsPFS:7months主要終點未達到Ⅱ34

紫杉醇PR11%;SD56%OS:21weeksPFS:13weeks有活性的方案凡德他尼Ⅱ107OS:11monthsPFS:3months作為維持治療效果不佳索拉非尼Ⅱ89PR:5%（S）2%（Rs）OS:7months(S);5months(Rs)臨床活性沙利度胺III119PCDEOS：12mvs9m對生存無改善III724ECOS:10mvs11m對生存無改善CediranibⅡ25PR1SD8PFS:8weeks無顯著活性TK:tyrosinekinase；PCDE：cisplatin,cyclophosphamide,4’-epidoxorubicinandetoposide;Rs:resistant;S:sensitive;UT:untreated;ns:nonsigificant.精選ppt貝伐單抗聯合化療治療初治的ES-SCLC

隨機Ⅱ期臨床試驗：SALUTE研究設計初治廣泛期SCLC隨機1：1順鉑或卡鉑聯+依托泊苷+BSC(N=50)順鉑或卡鉑聯+依托泊苷+貝伐單抗(N=52)主要終點

PFSJClinOncol.2021精選ppt結果化療+貝伐單抗組n=52化療+安慰劑組n=50RR58%48%中位反應時間4.7月4.7月中位PFS5.5月4.4月中位OS9.4月10.9月不良反應相似結論：在標準的順鉑或卡鉑聯合依托泊苷方案中參加貝伐單抗治療小細胞肺癌，可以提高PFS，毒性反響可以耐受。然而，不能提高總體的OS。精選ppt正在進行的口服拓撲替康聯合貝伐珠單抗治療復發(fā)小細胞肺癌的臨床試驗C,NCT00698516口服拓撲替康+貝伐珠單抗〔口服拓撲替康2.3mg/m2，qdx5，貝伐珠單抗15mg/kgIV，d1，3周重復〕主要終點:3個月的PFS次要終點:PFS和OS,RR復發(fā)的SCLCN=50精選ppt

C-Kit蛋白表達與突變ClinicalCancerResearchVol.10,4101–4108,June15,2004Histopathology2005,47,517–522.MedOncol(2021)27:1119–1122EuropeanJournalofCancer39(2003)793–799SCLC存在c-kit高表達，舒尼替尼作用靶點之一是c-Kit。舒尼替尼對kit9號外顯子突變胃間質瘤患者的療效尤為明顯。小細胞肺癌高加索裔患者中：

-40%ofSCLC樣品表達c-kit蛋白，外顯子9和

11突變率為2/60和1/60。c-kit表達與生存無關。

-14/22SCLC表現為CD117陽性，外顯子11突變陰性。精選pptCabozantinib:MET與VEGFR2的抑制劑初治SCLC100mgXL184Dailyfor12wPRorCRSD主要終點：療效2021,CXL184XL184Placebo次要終點：MET及其下游分子與療效的相關性精選ppt六、可能分子機制——細胞外表標志物CD56〔NCAM〕神經細胞粘附分子(NCAM〕與免疫球蛋白家族相關，可調節(jié)神經內分泌細胞的生長、遷移和分化.約97%的SCLC中可見NCAM。神經節(jié)苷脂是細胞膜組成成分的一種糖脂亞群。作用于細胞膜受體和粘附分子,在SCLC中表達增加。精選pptCD56抑制劑BB10901是人源化鼠單克隆抗體N901，對CD56細胞系具有較強的選擇性。一項有關BB10901在復發(fā)性SCLC和CD56陽性小細胞癌患者中療效的I/II期臨床試驗已經開展，且試驗說明局部患者可觀察到臨床療效且是平安的。這項試驗最終的結果尚未公布。精選ppt胃泌素釋放肽〔GRP〕小細胞肺癌細胞產生多種神經肽，包括GRP和神經介素B超過85%的小細胞肺癌表達相關的GRP受體，神經介素B〔NMB)受體和蛙皮素受體亞型3〔BBR-3)。這些G蛋白偶聯受體和相關配體結合導致多重增殖信號級聯的激活。精選pptGRP抑制劑抑制劑包括小分子抑制劑、肽類對抗劑和單克隆抗體。臨床前的研究證實針對蛙皮素樣肽對抗劑或中和抗體導致體內及體外小細胞惡性腫瘤生長的抑制，在Ⅰ期臨床試驗中13個復發(fā)小細胞肺癌患者，應用抗GRP2A11鼠單克隆抗體治療，一個患者獲得完全緩解〔CR〕MichaelJ.etal.Chest1997l;112(1):256-61精選ppt正在進行的臨床研究治療疾病治療方案靶點研究編號RelapsedorRefractorySCLC

taxol

plus

everolimusmTORNCT01079481PreviouslytreatedSCLC

RAD001

(everolimusmTORNCT00374140ES-SCLC

IpilimumabT細胞NCT01331525SCLC

Recurrent

BIBF

1120VEGFR,FGFR和PDGFRNCT01441297RelapsedorRefractorySCLCPasireotide(SOM)生長抑素受體NCT1417806SCLCVorinostat,

Carboplatin,

Etoposide組蛋白脫酰基酶抑制劑端粒酶NCT00702962ES-SCLCirinotecan

carboplatin

sunitinibc-kit及其他NCT00695292ES-SCLCPCDEorPE+bevacizumabAngiogenesisNCT00930891ES-SCLCIMGN901withCarboplatin/EtoposideCD56NCT01237678ES-SCLCAMG479withCisplatin/EtoposideIGF-1RNCT01237678精選pptIpilimumab2021年3月25號美國FDA批準了施貴寶公司的ipilimumab,能夠顯著提高晚期治療晚期黑色素瘤的存活率，有效延長3.5個月。ipilimumab是細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4)的人源化單克隆抗體CTLA-4是T細胞免疫反響的負調控蛋白，可抑制免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應。精選pptIpilimumab作用機制人細胞毒T淋巴細胞抗原γ4〔CTLA-4,CD152〕特異性單克隆抗體(IgG1κ)，通過干擾CTLA-4與抗原遞呈細胞上B7(CD80或CD86)分子的相互作用，阻滯CTLA-4的抑制功能，進而增強T細胞活性。45精選pptIpilimumab在肺癌中臨床研究–CA184041隨機、雙盲、平行、三組、多中心、II期試驗Ipilimumab聯合紫杉醇/卡鉑與單用紫杉醇/卡鉑比較含ipilimumab的2個治療組為不同的給藥時機同步：從第一周期開始聯合序貫：從第三周期開始聯合入組兩種受試人群IIIb/IV期NSCLCED-SCLC免疫相關療效評價標準〔ImmuneRelatedResponseCriteria,irRC)被運用AnnalsofOncology,August2,2021精選pptCA18