3d-cr調(diào)強(qiáng)放療在食管癌中的應(yīng)用

3d-cr調(diào)強(qiáng)放療在食管癌中的應(yīng)用

世界上48.2300例癌癥新病例為2018年，每年死于40600例。我國(guó)年新發(fā)236589例,約占世界年新發(fā)食管癌總數(shù)的一半,居國(guó)內(nèi)惡性腫瘤的第4位。放射治療是食管癌的主要治療方法之一。隨著放療技術(shù)和生物學(xué)研究的發(fā)展,食管癌的放療或放療參與的綜合治療取得了進(jìn)步。成就主要包括:三維適形放療(threedimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)/調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)在食管癌上的實(shí)際應(yīng)用和技術(shù)優(yōu)化、個(gè)體化治療以及靶向藥物同放療的聯(lián)合等。1d-crt/imrt治療家庭暴力的臨床研究資料同二維技術(shù)相比,3D-CRT/IMRT能更加準(zhǔn)確評(píng)估正常組織的放射劑量和放射損傷的概率,能提高靶區(qū)在劑量學(xué)上的適形性和減少正常組織的放射劑量,能達(dá)到部分二維技術(shù)無(wú)法達(dá)到的放射治療計(jì)劃等。目前國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院,3D-CRT/IMRT基本取代了二維技術(shù)。但是,這些優(yōu)勢(shì)是否能提高食管癌放射治療的實(shí)際生存率及具體提高多少,國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)3D-CRT/IMRT治療食管癌的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)。美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)開展并完成的RTOG9405項(xiàng)目是采用二維技術(shù)放療同期使用DDP+5-FU化療治療食管癌的前瞻性研究,接受治療的患者1年生存率為66%。RTOG0113項(xiàng)目是采用與RTOG9405項(xiàng)目相同的入組條件、放療劑量及照射野的另一項(xiàng)前瞻性研究,然而其采用了3D-CRT/IMRT技術(shù)及療效可能更好的紫杉醇(PTX)化療藥物。接受含PTX方案治療者又分為2組,組A為5-FU+DDP+PTX,組B為PTX+DDP。該研究的結(jié)果同RTOG9405相比,兩組患者的1年總生存率均沒有顯著提高:組A中位生存時(shí)間28.7個(gè)月,1年生存率為76%;組B中位生存時(shí)間14.9個(gè)月,1年生存率為69%。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院在近20余年間進(jìn)行了多個(gè)后程加速超分割(latecourseacceleratedfractionation,LCAF)治療食管癌的前瞻性研究。采用二維放療技術(shù)時(shí),患者的1、3年生存率分別為72%~80%和39%~42%。2010年,筆者統(tǒng)計(jì)了復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院進(jìn)行的一個(gè)小樣本3D-CRT/IMRT前瞻性研究的療效。該研究采用了與二維放療時(shí)相似的入組條件,完全相同的分割方法、放療劑量和照射野?；颊?、3年生存率與二維放療時(shí)基本相同,分別為77%和41%。近年來,國(guó)內(nèi)外也相繼報(bào)道了多個(gè)3D-CRT/IMRT治療食管癌的回顧性研究結(jié)果。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道了132例3D-CRT放療食管癌患者(其中26例是在前半程采用二維技術(shù),后半程采用3D-CRT)的療效。所有患者均采用常規(guī)分割,多數(shù)患者沒有接受聯(lián)合化療。結(jié)果顯示,患者的中位生存時(shí)間為13個(gè)月,1、3年的生存率為51%和30%,1、3年的腫瘤局部控制率為65%和53%。英國(guó)學(xué)者報(bào)道的145例3D-CRT放療的食管癌患者(53%為鱗癌),采用常規(guī)分割聯(lián)合3~4個(gè)療程DDP+5FU后,中位生存時(shí)間為15個(gè)月,局部失敗率49%。日本的一項(xiàng)回顧性研究分析了126例食管鱗癌患者的3D-CRT/IMRT聯(lián)合化療的療效后顯示:患者的中位生存時(shí)間為29個(gè)月,2、3年生存率為56%和43%。三維放療在理論上的優(yōu)勢(shì)是顯而易見的,并已被大家廣泛接受,所以要進(jìn)行食管癌3D-CRT/IMRT同二維放療的前瞻性隨機(jī)分組臨床試驗(yàn)似乎不可能實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)有食管癌3D-CRTIMRT臨床研究報(bào)道均為樣本量較小的回顧性或歷史對(duì)照研究。但這些文獻(xiàn)給我們的初步印象是,同二維技術(shù)相比,很難證明食管癌3D-CRT/IMRT的療效取得了突破性進(jìn)展,其可能原因包括:⑴以上文獻(xiàn)報(bào)道都是3D-CRT開展之初的病例,醫(yī)生可能并沒有熟練掌握這一新技術(shù);⑵在應(yīng)用3D-CRT/IMRT時(shí),各家單位在靶區(qū)勾畫、劑量要求等方面并不一致;⑶同二維相比,3D-CRT/IMRT僅僅存在物理學(xué)上的優(yōu)勢(shì)并不足以提高療效;⑷3D-CRT/IMRT提高了局部控制率,而沒有轉(zhuǎn)化成生存率的提高;⑸3D-CRT/IMRT比二維技術(shù)療效提高的絕對(duì)值比較微弱,需要嚴(yán)格的對(duì)照和更多的樣本才能體現(xiàn);⑹3D-CRT/IMRT僅對(duì)某一分期的食管癌更有益。盡管3D-CRT/IMRT治療食管癌的療效與其開展之初的期望值存在一定差距,但我們相信,如果進(jìn)一步優(yōu)化3D-CRT/IMRT的照射方法、分割模式或劑量并更好地聯(lián)合其他治療方法等,在提高生物學(xué)效應(yīng)的情況下,3D-CRTIMRT治療食管癌的療效就有可能得到進(jìn)一步提高。在以上項(xiàng)目中,目前探討較多的是食管癌3D-CRT/IMRT放療時(shí)的照射野大小,以及是否需要進(jìn)行淋巴結(jié)區(qū)預(yù)防性照射等問題。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院采用的方法是累積野照射,不進(jìn)行淋巴引流區(qū)預(yù)防照射。具體定義是:GTV為可見腫瘤,CTV是GTV上、下外放3cm正常食管,左、右、前、后不外放。PTV是在CTV外放1cm?？梢栽?0Gy左右縮野加量,也可以直接照射至根治劑量。這種累積野照射患者的失敗模式是:44%在照射野內(nèi)復(fù)發(fā),46%為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,8%為照射野外區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。2009年,英國(guó)學(xué)者分析了145例用3D-CRT技術(shù)進(jìn)行累積野照射食管癌時(shí)也發(fā)現(xiàn),治療失敗的患者中,65%在照射野內(nèi)復(fù)發(fā),32%是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,僅4%是野外的區(qū)域性復(fù)發(fā)。由此可見,擴(kuò)大照射野可能無(wú)法有效提高局部控制率和生存率。美國(guó)RTOG研究中采用的照射方法是部分淋巴結(jié)預(yù)防照射,即GTV為可見腫瘤,CTV為GTV上下外放4cm,左右前后1cm,PTV為根據(jù)不同的擺位誤差和器官運(yùn)動(dòng)在CTV外放1~2cm;中胸段不進(jìn)行淋巴結(jié)預(yù)防照射,頸段和上胸段食管癌外加鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防照射,下胸段進(jìn)行腹腔干淋巴結(jié)預(yù)防照射(也有認(rèn)為不進(jìn)行腹腔干淋巴結(jié)預(yù)防照射)。該方案是從RTOG的二維放療照射野直接演變而來。到目前為止,筆者尚未見有關(guān)闡述該照射野為何正確、有何優(yōu)點(diǎn)的研究。但從RTOG8501(該研究采用了全縱隔全食管和鎖骨上淋巴結(jié)預(yù)防照射技術(shù))的歷史對(duì)照來看,縮小照射野后并沒有明顯降低療效。2011年,日本學(xué)者報(bào)道了一項(xiàng)淋巴結(jié)預(yù)防照射方案的臨床研究結(jié)果。該研究采用的靶區(qū)定義是:GTV為可見腫瘤,CTV包括全食管(從鎖骨上窩到賁門)外放5mm+區(qū)域淋巴結(jié)和M1a淋巴結(jié)區(qū)域。M1a按照AJCC1997的定義:上胸段食管癌的是頸部淋巴結(jié),下胸段食管癌的是腹腔干淋巴結(jié),中胸段沒有M1a淋巴結(jié)。PTV為CTV外放5~10mm。放療劑量為50~50.4Gy聯(lián)合同期PF方案化療。治療失敗的原因中,照射野內(nèi)復(fù)發(fā)50%(食管原發(fā)灶38%,淋巴結(jié)12%),遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移也為50%?；颊叩?年生存率為43%,放射性食管炎和肺炎死亡率為3.2%。淋巴結(jié)預(yù)防性照射與否直接決定了照射靶區(qū)的大小。到目前為止,還沒有隨機(jī)分組研究證明以上照射野哪種更優(yōu)的報(bào)道。但根據(jù)已有文獻(xiàn)來看,不管是預(yù)防照射還是累積野照射,失敗的原因主要是照射野內(nèi)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且各占50%。兩種照射方法的3年生存率均為40%左右。依筆者之見,食管癌是一種療效差、對(duì)放療敏感性不足、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)和臟器轉(zhuǎn)移常見的惡性腫瘤,大范圍的淋巴結(jié)預(yù)防照射會(huì)增加毒性、失去3D-CRT/IMRT的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。更加精確的診斷、照射范圍以及聯(lián)合其他治療方法才是未來的方向。累積野照射(不進(jìn)行淋巴結(jié)預(yù)防照射)的方案雖得到了中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射治療分會(huì)食管癌專業(yè)組專家的認(rèn)可,但是累積野的最佳范圍仍然沒有統(tǒng)一。多數(shù)認(rèn)為,PTV是在GTV4周外放1~2cm,上下外放3~5cm。所有食管癌都不進(jìn)行淋巴結(jié)預(yù)防照射,或僅僅是頸段和上胸段行雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)預(yù)防照射,下胸段行腹腔干淋巴結(jié)預(yù)防照射。2中位腫瘤的預(yù)后在歐美國(guó)家,放化療后再手術(shù)是可手術(shù)食管鱗癌患者的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。近來,兩項(xiàng)源自歐洲的前瞻性隨機(jī)分組研究表明,同期放化療繼以手術(shù)和單純同期放化療之間生存率沒有明顯差異。亞組分析發(fā)現(xiàn),手術(shù)對(duì)放化療后達(dá)完全緩解者并未提高生存率,但對(duì)放化療后病灶殘留的患者進(jìn)行挽救性手術(shù)可能提高了療效。如果能在放化療后早期就確定治療的療效,這就有利于有些患者避免沒有必要的手術(shù),減少并發(fā)癥和保留食管。CT/EUS食管片等傳統(tǒng)評(píng)判方法主要是以判斷腫瘤的消退來確定治療是否有效,但腫瘤在放化療后的近期內(nèi)腫瘤退縮通常不明顯。PET/CT是一種體現(xiàn)腫瘤代謝的檢查方法,理論上能在放化療后的更早期內(nèi)發(fā)現(xiàn)它的有效性,從而確定是否需要進(jìn)一步個(gè)體化治療。前瞻性的研究發(fā)現(xiàn),接受PF方案化療的食管癌患者在化療后2周進(jìn)行PET/CT檢查,如果代謝值降低35%以上,則3年生存率高達(dá)70%,病理有效率可達(dá)44%。反之,病理有效率僅為5%。GALGB(CancerandLeukemiaGroupB)的一項(xiàng)前瞻性研究也表明,對(duì)放化療后的患者,如果SUV(standardizeduptakevolume)值下降了22%以上,則中位腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間是18.5個(gè)月,否則僅有5.5個(gè)月。2010年,Monjazeb等報(bào)道了源自美國(guó)WakeForest大學(xué)的一組包括放化療后觀察和放化療后手術(shù)的食管癌患者的臨床資料:如果把放化療后PET/CT的SUV值<3定為完全緩解(PET/CT-CR),那么PET/CT-CR是最主要的獨(dú)立預(yù)后因素,而手術(shù)對(duì)預(yù)后卻影響不大。PETCT-CR和非PET/CT-CR患者的2年生存率分別為71%和11%(P<0.01),腫瘤的2年局部控制率為75%和28%(P<0.01)。RT0G0246是一個(gè)嘗試用PET/CT來確定食管癌放化療后個(gè)體化后續(xù)治療的前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)。該方案僅對(duì)放化療后PET/CT發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留和局部復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行選擇性手術(shù)。在入組的43例患者中,22例避免了手術(shù),保留了食管?？偟闹形簧鏁r(shí)間22個(gè)月,1年生存率為71%。這一研究結(jié)果表明,有選擇性手術(shù)有利于使部分患者避免手術(shù),保留食管。3常見的肺癌放療食管癌EGFR蛋白過度表達(dá)率高達(dá)50%~70%,但單藥EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)對(duì)食管癌的有效率低于10%?；A(chǔ)研究表明,EGFR拮抗劑具有放射增敏作用。Rodriguez等報(bào)道了吉非替尼同期聯(lián)合放化療治療食管癌的療效。該方案是患者放療同期聯(lián)合PF化療,于放療第1天起同期服用吉非替尼250mg/d,直至放療結(jié)束;然后再手術(shù),術(shù)后再服用吉非替尼2年。該研究共入組了80例患者,在同該單位過去治療的93例未服用吉非替尼的食管癌患者進(jìn)行了歷史對(duì)照后發(fā)現(xiàn),吉非替尼組比單純放化療+手術(shù)組的3年生存率有提高的趨勢(shì),為42%和28%(P=0.06),但接受兩種方案治療者的腫瘤局部控制率相似。EGFR單克隆抗體(C225,h-R3等)聯(lián)合放化療治療食管癌能被很好耐受,是另外一類有放(化)療增敏潛力的靶向藥物。2009年,Lorenzen等報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。該研究包括了轉(zhuǎn)移性食管鱗癌62例,其中對(duì)照30例接受PF方案,研究組32例接受PF聯(lián)合C225(首次每周400mg/m2,隨后每周250mg/m2方案。C225組有少于10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重級(jí)皮疹和腹瀉,但其他不良反應(yīng)兩組相似。C225組和對(duì)照組的有效率分別為19%和13%,疾病控制率為75%和57%,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為5.9和3.6個(gè)月,中位總生存時(shí)間分別為9.5和5.5個(gè)月。為了最后確認(rèn)C225是否真正提高了食管癌放化療的療效,RTOG組織了一個(gè)大樣本的隨機(jī)分組試驗(yàn)(RTOG0436)。該方案把初治的食管癌患者隨機(jī)分為放療聯(lián)合化療(紫杉醇+DDP)和放療聯(lián)合化療及C225,C225為放療期間每周使用。目前該研究尚處于入組階段。復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院正在進(jìn)行h-R3聯(lián)合同期放化療的研究。據(jù)已完成的Ⅰ期劑量遞增實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:放化療期間同期使用h-R3(每周400mg)是安全的,最大劑量還未達(dá)到。11例食管癌患者的1年局部控制率為100%,1年生存率為67%待發(fā)表)。h-R3聯(lián)合放化療的全國(guó)多中心隨機(jī)分組雙盲研究正在進(jìn)行中。該研究