全球腫瘤介入治療的發(fā)展趨勢及優(yōu)勢病種的mea分析

全球腫瘤介入治療的發(fā)展趨勢及優(yōu)勢病種的mea分析

根據(jù)2008年全球新發(fā)達地區(qū)，全球癌癥患者數(shù)量為19270萬人，癌癥死亡病例為2750萬人。56%新發(fā)達癥狀況良好地區(qū)。全球癌癥患者的負擔逐年增加。據(jù)估計,2008年全球因癌癥損失1.69億個傷殘調(diào)整健康生命年(disabilityadjustedoflifeyears,DALYs),亞洲和歐洲因腫瘤損失的DALY占DALY總損失的73%。東南亞地區(qū)每年有超過70萬癌癥新發(fā)和50萬癌癥死亡病例。預(yù)計2030年全球癌癥新發(fā)病例將增加到2220萬,且貧困和中等收入國家將比發(fā)達國家增加更多(76%vs.25%)。腫瘤的傳統(tǒng)治療方法以化療、放療或外科手術(shù)治療為主?；?、放療在損傷腫瘤組織的同時亦會傷及正常組織,導(dǎo)致機體正常機能下降,并發(fā)癥發(fā)生率高,嚴重影響生活質(zhì)量。手術(shù)是大多數(shù)早期腫瘤的主要治療手段,但大多數(shù)病例確診時已失去手術(shù)的最佳時期。有研究顯示,香港和韓國肝癌患者中約30%~40%為早期肝癌,20%~30%為中期,30%為晚期;在日本,早期肝癌占65%,晚期占5%。非肝硬化肝癌患者選擇手術(shù)切除治療在西方國家僅占5%,而亞洲占40%。介入治療是在20世紀80年代發(fā)展起來的介于內(nèi)、外科之間的新興治療方法,它與傳統(tǒng)藥物、手術(shù)并列成為臨床腫瘤三大診療技術(shù)之一,具有微創(chuàng)、安全、有效、并發(fā)癥少及住院時間短等優(yōu)點,是目前腫瘤治療的重要方法之一。目前,腫瘤介入治療的技術(shù)種類較多,但對不同腫瘤的效果各異,且缺乏相關(guān)規(guī)范的行業(yè)準入標準。本文旨在系統(tǒng)檢索全球已發(fā)表的有關(guān)腫瘤介入治療的基礎(chǔ)和臨床研究文獻,循證評價全球腫瘤介入治療的發(fā)展趨勢、優(yōu)勢病種及其臨床效果,為臨床介入技術(shù)的規(guī)范化治療提供參考。1數(shù)據(jù)和方法1.1包括和排除標準1.1.1病例對照試驗?zāi)[瘤介入的臨床研究[包括衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA)、系統(tǒng)評價/Meta分析(SR/Meta分析)、隨機對照試驗(RCT)、臨床對照試驗(CCT)、隊列研究,病例系列或病例報告(CS/CR)]或基礎(chǔ)研究,無論腫瘤是良性或惡性。1.1.2研究主題(1)臨床研究:確診為良性腫瘤或惡性腫瘤的患者;(2)基礎(chǔ)研究:相關(guān)腫瘤的動物模型。1.1.3射頻消解rfa、射頻消解rfa、肝動脈灌注litt、肝動脈灌注hai試驗組:介入治療[肝動脈插管化療栓塞(TACE/TAE)、射頻消融(RFA)、激光引導(dǎo)的熱療(LITT)、肝動脈灌注(HAI)等];對照組:其他介入治療或非介入治療(常規(guī)療法:化療、放療、手術(shù)等)。1.1.4結(jié)局指標1.1.5納入研究基本信息排除會議摘要、普通綜述、信函等。對來自同一個機構(gòu)、有相似的隨訪區(qū)間及相同的目標結(jié)果的2個研究,僅納入其中質(zhì)量更好或信息更全面的研究。1.2檢索詞的類型計算機檢索PubMed、EMbase、WebofScience、TheCochraneLibrary、CBM、CNKI和VIP等數(shù)據(jù)庫,檢索時限均為建庫至2012年9月,文種不限。英文檢索詞包括:catheterablation、chemoembolization、therapeutic、embolization、therapeutic、lasercoagulation、cryosurgery、infusion、interaarteria、injections、intraarterial、high-intensityfocusedultrasoundablation、neoplasms、carcinoma;中文檢索詞包括:導(dǎo)管消融術(shù)、化學栓塞,治療性、栓塞,治療性、冷凍外科手術(shù)、超聲,高強聚焦、無水酒精注射、無水乙醇注射、腫瘤、癌。1.3納入研究的頻次按PRISMA指南檢索及篩選文獻。由兩名評價者(王應(yīng)強和李向蓮)按照納入和排除標準獨立篩選文獻,并用事先設(shè)計的資料提取表格提取信息,內(nèi)容包括:第一作者、發(fā)表時間、研究類型、涉及腫瘤類型、干預(yù)措施、對照措施、臨床結(jié)局等,如遇分歧,討論解決,必要時征求第三位研究者(李幼平)意見。介入方法的頻次統(tǒng)計方法:(1)若一篇文獻中僅提及1種介入方法,將其出現(xiàn)的頻次記為1;(2)若不止1種介入方法(如TACE和RFA)時,則按每種介入方法出現(xiàn)的頻次分別記為1;(3)同一篇文獻中試驗組和對照組采用同一介入方法(如TACE),但試驗組添加其他藥物(如中藥)時,該介入方法的統(tǒng)計頻次亦記為1。按文獻發(fā)表的年代分別統(tǒng)計所納入文獻中各種介入方法出現(xiàn)的頻次。1.5統(tǒng)計分析采用SPSS13.0和Excel2003軟件進行數(shù)據(jù)收集和分析,主要采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述性分析研究指標。2結(jié)果2.1納入研究基本信息初檢出文獻17060篇,通過閱讀文題和摘要排除12442篇,進一步閱讀全文后排除74個研究,最終納入4544個研究,其中臨床研究4136個(91.0%),基礎(chǔ)研究408個(9.0%)。臨床研究包括155個SR/Meta分析,338個RCT,1191個CCT,2451個CS/CR。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。2.2介入治療的臨床常用方法如圖2所示,自20世紀80年代以來,腫瘤介入的臨床治療文獻增長趨勢可分為3個階段。第1階段(1975~1993年)為初期,介入治療文獻較少,多為CS/CR;第2階段(1994~2001年)為緩慢增長期,文獻量上升幅度增加,尤以CS/CR和CCT增長最快,質(zhì)量較差;第3階段(2001~2012年)為急速增長期,文獻量急劇增加,雖仍以CS/CR增長最快,但RCT、SR/Meta分析數(shù)量增多,研究質(zhì)量總體提升。同時,腫瘤介入治療的基礎(chǔ)研究仍落后于臨床研究,其數(shù)量僅為臨床研究的1/10。目前發(fā)表的臨床原始研究使用的介入治療方法超過14種,包括經(jīng)肝動脈插管化療栓塞(TACE)、射頻消融(RFA)、肝動脈灌注(HAI)、經(jīng)肝動脈栓塞(TAE)、子宮動脈栓塞(UAE)、經(jīng)皮乙醇注射(PEI)、冷凍消融(cryoablation)、門靜脈栓塞(PVE)、選擇性體內(nèi)放射療法(SIRT)、高強度聚焦超聲(HIFU)、經(jīng)動脈化療(TAC)、微波消融(MWA)、經(jīng)皮微波凝固治療(PMCT)和激光引導(dǎo)治療(LITT)等。臨床腫瘤研究涉及的介入技術(shù)以TACE居多(32.6%),其他依次為RFA(17.1%)、HAI(12.0%)、TAE(9.1%)、UAE(4.4%)、PEI(3.8%)、冷凍消融(3.8%)和PVE(3.5%),見表1。如圖3所示,腫瘤介入治療的臨床原始研究文獻發(fā)表趨勢也分為3個階段。第1階段(1979~1993年)以HAI居多,TACE和TAE次之;第2階段(1994~2001年)以TACE、TAE和HAI為主,但TACE的增長超過HAI,其他技術(shù)(如PEI、冷凍消融、LITT、RFA、UAE、SIRT等)亦逐年增多。第3階段(2001~2012年)以TACE和RFA為主,增長極快,其次HAI和TAE以每年20~30篇的文獻量緩慢增長,其他技術(shù)如UAE、PEI、冷凍消融、PVE、SIRT、HIFU、MWA、PMCT亦呈上升趨勢。在納入的155篇SR/Meta分析中,發(fā)表量最多的介入技術(shù)依次為RFA、TACE、PEI和冷凍消融,分別占31.6%、22.2%、9.0%和6.8%;在2008年以后,RFA、TACE增長顯著,見圖4。而基礎(chǔ)研究涉及的介入方法仍以TACE居多(27.6%),其次為HIFU(14.1%)、MWA(10.6%)、RFA(10.4%)和TAE(10.1%)等,見表2。2.3整合前干預(yù)方案如表3所示,目前的介入治療的優(yōu)勢病種為HCC[SR/Meta分析99篇(57.6%),RCT198篇(58.6%),CCT824篇(69.1%)及CS/CR1191篇(48.6%)],其次為CLM[SR/Meta分析24篇(14.0%),RCT49篇(14.5%),CCT85篇(7.1%)和CS/CR239篇(9.8%)],再次為子宮肌瘤、腎癌、肺癌和前列腺癌。由此可見目前介入治療主要集中于肝、肺、腎、子宮、前列腺等部位,其他部位腫瘤如骨樣骨瘤、骨腫瘤、甲狀腺腫瘤、胃腸道腫瘤等尚處于介入治療的探索階段,以CS/CR居多,CCT和RCT較少。2.4宮肌肉癌的介入治療方法優(yōu)勢病種如肝細胞癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、子宮肌瘤和前列腺癌涉及的介入治療方法見表4。其中,肝癌和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移介入治療SR的臨床效果見表5,子宮肌瘤見表6。2.4.1tace治療晚期肺癌的臨床療效SR/Meta分析中涉及的HCC介入治療方法共9種,分別為RFA、PEI、TACE、經(jīng)皮乙酸注射(PAI)、MWA、PMCT、TAC、釔-90-玻璃微球(Y90)或冷凍療法。根據(jù)腫瘤大小或分期不同,治療方式分為單一介入治療組和聯(lián)合治療組。單一治療組中,大多數(shù)SR集中于RFA和PEI治療小肝癌(分別有20個和15個),其次為TACE治療中晚期肝癌(9個)。聯(lián)合治療組中,SR主要集中于TACE聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)(14個)或TACE聯(lián)合TCM與單純TACE治療中晚期HCC(10個),其次為TACE聯(lián)合放療或TACE聯(lián)合PEI、RFA或Y90與單純TACE或RFA的比較(分別有5個、4個、3個、3個和2個)。大多數(shù)SR結(jié)果顯示,RFA組治療小肝癌的3年和5年生存率及無病生存率低于肝切除術(shù)(HR)組,但1年生存率兩組差異無統(tǒng)計學意義。5個SR報告了兩組復(fù)發(fā)率,其中3個研究結(jié)果顯示1年和3年復(fù)發(fā)率兩組差異無統(tǒng)計學意義,2個研究認為RFA組高于HR組。15個研究報告了RFA與PEI治療小肝癌的療效,大多數(shù)研究結(jié)果顯示RFA組的1年和3年生存率、無病生存率更高,復(fù)發(fā)率更低,但有5個研究認為兩組1年生存率無差異。大多數(shù)研究顯示,TACE分別聯(lián)合TCM、放療、PEI、RFA和Y90治療晚期肝癌時可提高患者生存率,但均未報告復(fù)發(fā)率。肝切除術(shù)或肝移植前行TACE不能提高生存率,降低復(fù)發(fā)率,但多數(shù)研究顯示肝切除術(shù)后行TACE可提高生存率,降低復(fù)發(fā)率。2.4.2hai臨床療效SR中有關(guān)CLM治療的介入方法主要有HAI、RFA、TACE、MWA、Y90和冷凍手術(shù)。SR主要集中于比較HAI與全身化療(7個)或RFA與手術(shù)治療(5個)的療效。大多數(shù)研究證據(jù)顯示,HAI與全身化療治療CLM的1年生存率并無差異,少數(shù)研究認為HAI的1年或3年生存率更高,但均未報告復(fù)發(fā)率的差異。與肝切除術(shù)相比,RFA治療CLM的5年生存率及3年無病生存率更低,且復(fù)發(fā)率更高。2.4.3并發(fā)癥的預(yù)防子宮動脈栓塞(UAE)是治療子宮肌瘤最常用的方法,共5個SR分別比較UAE與子宮切除術(shù)或肌瘤切除術(shù)的療效。與肌瘤切除術(shù)或子宮切除術(shù)相比,UAE組的手術(shù)時間、住院時間和完全康復(fù)時間短,出血量少,但再干預(yù)率更高。Gupta等報告了兩組的并發(fā)癥發(fā)生率和患者滿意度,但差異均無統(tǒng)計學意義。VenderKooij等報道了兩組的健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL),但差異無統(tǒng)計學意義。Sud等納入2510例子宮肌瘤妊娠患者的結(jié)果顯示:與肌瘤切除術(shù)相比,UAE組的活產(chǎn)率更低(P<0.001),產(chǎn)后出血率更高(P=0.012),但流產(chǎn)率及先兆子癇發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學意義。2.4.4u、rfa和冷凍消解目前有關(guān)前列腺癌的介入方法主要有HIFU、RFA和冷凍消融。納入5個SR中4個使用了HIFU治療,但所納入原始研究多為病例系列或病例報告,證據(jù)質(zhì)量較低。3討論3.1關(guān)于腫瘤介入治療的臨床研究腫瘤介入治療與傳統(tǒng)內(nèi)科藥物或外科手術(shù)治療相比,具有微創(chuàng)、靶向、高效,副作用小等優(yōu)點。自20世紀80年代以來,腫瘤介入治療的發(fā)展經(jīng)過初期、緩慢增長和急速增長3個時期。介入技術(shù)的種類由初期的2、3種發(fā)展到目前大于14種,涉及的腫瘤類型亦由HCC、宮頸癌、乳腺癌等少數(shù)瘤種發(fā)展至全身超過22個部位的41種瘤種。但目前有關(guān)腫瘤介入治療文獻以病例系列或病例報告(59%)或回顧性臨床對照研究(29%)居多,高質(zhì)量前瞻性隨機對照試驗(8%)或SR/Meta分析(4%)較少。這一方面提示腫瘤介入治療的應(yīng)用前景廣闊,適用范圍廣;另一方面也提示當前某些介入技術(shù)尚不成熟或缺乏規(guī)范的臨床診療標準,臨床研究證據(jù)質(zhì)量較低。3.2一般干預(yù)方法及優(yōu)勢疾病的臨床證據(jù)3.2.1治療clm的腫瘤反應(yīng)率納入腫瘤介入治療文獻中,HAI最早出現(xiàn),增長緩慢,主要用于治療CLM和HCC。2個比較了HAI與全身化療治療CLM患者的Meta分析結(jié)果顯示:與靜脈化療(FUDR或5-FU)相比,HAI(FUDR)的腫瘤反應(yīng)率更高(41%vs.14%),且可將1年生存率和2年生存率分別提高10%和6%。2009年Mocellin等發(fā)表的CochraneSR(納入10個RCT,共1277例)的結(jié)果顯示:HAI(FUDR)治療CLM的腫瘤反應(yīng)率優(yōu)于靜脈化療[RR=2.26,95%CI(1.8,2.84),P<0.0001],但死亡風險兩組無差異[HR=0.9,95%CI(0.76,1.07),P=0.24]。該研究表明,雖腫瘤反應(yīng)率HAI(FUDR)較靜脈化療更高,但不能增加生存優(yōu)勢,故不支持HAI(FUDR)單獨治療CLM。3.2.2不同治療的療效TACE是納入腫瘤介入治療文獻中使用最頻繁,最成熟的介入技術(shù)之一。TACE治療優(yōu)勢瘤種主要是肝癌,尤其是中晚期HCC。目前研究證據(jù)顯示,肝切除術(shù)或肝移植術(shù)前行TACE不能提高肝癌患者的生存率,降低復(fù)發(fā)率,但術(shù)后行TACE可提高生存率,降低復(fù)發(fā)率。2011年發(fā)表的1個CochraneSR結(jié)果顯示,與不治療或其他措施相比,TACE或TAE不能提高不可手術(shù)切除肝癌患者的生存率[HR=0.88,95%CI(0.71,1.1)]。與單純TACE治療相比,TACE分別聯(lián)合放療、PEI、RFA、Y90或TCM均可提高中晚期肝癌患者的1年或3年生存率,但可能會增加并發(fā)癥發(fā)生率[13,21,22,23,24,25,26,27,28,29]。Martin等系統(tǒng)評價了TACE-DEB與常規(guī)TACE治療肝癌的療效,結(jié)果顯示TACE-DEB在腫瘤總反應(yīng)率、疾病控制和副作用方面均優(yōu)于常規(guī)TACE。2010年He等發(fā)表了關(guān)于TACE與對照組(安慰劑、無干預(yù)或支持治療)姑息治療CLM衛(wèi)生技術(shù)評估的計劃書,但目前尚未檢索到全文,我們將進一步關(guān)注其研究結(jié)果。3.2.3兩組療效比較RFA和PEI也是目前臨床使用較多的介入治療技術(shù),其優(yōu)勢病種亦是HCC。肝癌指南推薦RFA和PEI用于治療不可手術(shù)切除的肝癌。當腫瘤直徑<2cm,RFA與PEI等效;當腫瘤直徑<5cm時,RFA的療效優(yōu)于PEI。本文納入了15個比較RFA與PEI治療小肝癌的SR/Meta分析,多數(shù)研究結(jié)果顯示RFA組的1年和3年生存率、無病生存率更高,復(fù)發(fā)率更低,但有5個研究認為兩組1年生存率無差異。大部分比較了RFA與肝切除術(shù)治療小肝癌的SR/Meta分析結(jié)果顯示,RFA組治療小肝癌的3年和5年生存率及無病生存率低于與肝切除術(shù)(HR)組,但1年生存率兩組差異無統(tǒng)計學意義。相比之下,RFA治療CLM的5年生存率及3年無病生存率較肝切除術(shù)更低,且復(fù)發(fā)率更高,故目前相關(guān)指南不推薦RFA和PEI用于治療CLM。3.2.4短期結(jié)局指標自1998年始,UAE逐漸用于治療子宮肌瘤。本文納入5個SR分別比較UAE與子宮切除術(shù)或肌瘤切除術(shù)的療效,結(jié)果顯示UAE組的手術(shù)時間、住院時間和完全康復(fù)時間更短,出血量更少,但再干預(yù)率更高。除vanderKooij等報道了兩組健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL)差異無統(tǒng)計學意義外,其余研究均未報道長期結(jié)局指標。PVE主要用于治療HCC和CLM。Abulkhir等和趙文毅等的研究均認為,肝大部切除術(shù)前行PVE可有效降低術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率,但不能提高肝臟腫瘤的RO切除率。3.2.5治療肝癌的證據(jù)質(zhì)量HIFU是我國擁有全自主知識產(chǎn)權(quán),用于臨床無創(chuàng)性切除實體腫瘤的大型醫(yī)療設(shè)備,可介入治療前列腺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、子宮肌瘤等多種腫瘤。目前有關(guān)HIFU文獻的基礎(chǔ)研究較多(14.1%),但相關(guān)臨床研究有限,尤其缺乏高質(zhì)量SR或Meta分析。1篇納入20個病例系列報道(3018例)的SR結(jié)果顯示,HIFU治療前列腺癌的1年、5年和7年生化無病生存率分別為78%~84%,45%~84%和69%;5年和8年總生存率分別為90%和83%。Lukka等的研究認為當前證據(jù)質(zhì)量較低,很難得出HIFU是否有效的結(jié)論,尚需前瞻性試驗進一步驗證。MWA和PMCT亦是目前較常用于治療肝腫瘤的介入技術(shù)。目前研究證據(jù)以病例系列報告居多,證據(jù)質(zhì)量較低,其適應(yīng)癥和局限性尚處于發(fā)展階段。據(jù)文獻報道,MWA治療肝腫瘤的1年、3年和4年總生存率分別為81%、50%和36%,嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為8.2%。MWA治療CLM的局部復(fù)發(fā)率為5%~13%,平均1年、3年和5年生存率分別為73%、30%和16%。PMCT治療肝癌的3年生存率為63%~92%,局部復(fù)發(fā)率為0%~10%,并發(fā)癥發(fā)生率為7%~20%。1項比較PMCT與外科手術(shù)治療CLM的RCT(n=30)結(jié)果顯示,1年、3年生存率和中位生存期PMCT組分別為71%、14%和27月,手術(shù)組分別為69%、23%和25月。3.2.6hcc的治療Y90是一種由玻璃或松脂微球構(gòu)成的高能量β粒子放射性同位素,目前可用于治療肝細胞癌或CLM。Vente等的研究結(jié)果顯示,Y90聯(lián)合新輔助化療治療CLM腫瘤反應(yīng)率較高(79%),松脂微球Y90較玻璃微球Y90治療HCC更有效(89%vs.78%)。Lau等推薦Y90微球既可治療腫瘤體積大或多病灶、無嚴重中心靜脈侵犯或肝外傳播的HCC患者的姑息治療,也可作為復(fù)發(fā)性不可切除HCC患者肝移植前的過度治療。2009年Townsend等發(fā)表的CochraneSR結(jié)果顯示,當前尚無證據(jù)表明單用SIRT或聯(lián)合全身或局部化療能提高CLM患者的生存期或生活質(zhì)量,建議SIRT僅限于臨床試驗。其他如冷凍治療或LITT等亦是近年臨床新興的介入技術(shù),但大多數(shù)臨床研究證據(jù)質(zhì)量均較低,尚難以得出確切結(jié)論。2009年Awad等發(fā)表的CochraneSR結(jié)果顯示,目前尚無證據(jù)推薦或反對冷凍治療肝癌,尚需高質(zhì)量RCT