結(jié)外nk細胞淋巴瘤的研究進展

結(jié)外nk細胞淋巴瘤的研究進展

結(jié)外nkt細胞腫瘤屬于非霍奇金細胞腫瘤（nj）的一種特殊類型。大多數(shù)惡性細胞來自nk細胞（cd2、cd56、細胞質(zhì)量cd3'和abv），但很少有人來自以abv和d56為特征的細胞毒性t細胞。約占nj的2.10%。本病多發(fā)于亞洲,尤其是中國南方地區(qū)和東南亞,在歐美少見,以面部中線部位的破壞為特征,并與EBV密切相關(guān),好發(fā)于中青年男性。結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤多原發(fā)于鼻腔稱鼻NK/T細胞淋巴瘤,也可原發(fā)于韋氏環(huán)(主要侵及鼻咽、扁桃體、口咽和舌根)和上呼吸道外(主要侵及皮膚、軟組織和胃腸道)稱鼻型NK/T細胞淋巴瘤,鼻NK/T細胞淋巴瘤中位生存時間顯著高于鼻型。結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤具有病程進展較快、對化療不敏感、晚期預(yù)后差等特點,有文獻報道其完全緩解(CR)率為44.9%-56.0%,5年總生存率18%-50%。本文主要從NK/T細胞淋巴瘤的治療方面做一文獻綜述。鼻型nk/t細胞腫瘤的聯(lián)合放療治療NK/T細胞淋巴瘤對化療不敏感,化療后部分患者可暫時得到緩解,但極易復(fù)發(fā)。相對于化療,放療展示出了極佳的療效。多數(shù)學(xué)者認,為對于早期鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者行單純放療是非常有效的治療方式。WangZhao-Yang等在37例青少年結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的治療上采用單純放療和放化療。進行化放療聯(lián)合治療發(fā)現(xiàn),綜合治療的患者CR率顯著高于單純放療,并發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療中先放療組的CR率為73.7%,高于先化療組的21.4%,Li等報道,對56例鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者分別進行了單純放療,單純化療及放化療聯(lián)合治療。結(jié)果顯示:放化療聯(lián)合治療的效果明顯要好,5年生存率可達到59%,高于單純放療的50%和單純化療的15%。我國學(xué)者Wu等也認為,與單純放療及單純化療綜合治療相比,可以顯著提高完全緩解率,提高5年生存率。他們還發(fā)現(xiàn),對于放射治療局部放療的劑量大于50Gy的患者遠期生存率比小于50Gy的患者好。Yamaguchi等在臨床Ⅰ期和Ⅱ期實驗中也印證了放化療聯(lián)合治療對早期結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者的重要地位。綜合以上研究,多數(shù)學(xué)者認為對于早期IE或IIE期的NK/T細胞淋巴瘤患者,給予單純放療效果較好,且較大劑量的放療遠期生存率較高,放療聯(lián)合化療并不能提高遠期生存率,但考慮到患者治療后遠處轉(zhuǎn)移率較高,提示采用合理的化療仍有必要,目前對于早期鼻型NK/T細胞淋巴瘤比較提倡的治療方案是放化療聯(lián)合治療。數(shù)鼻nk/t細胞腫瘤的化療傳統(tǒng)治療非霍奇金淋巴瘤的化療方案以含有蒽環(huán)類藥物(多柔比星)的CHOP方案最為常用,但其應(yīng)用于鼻NK/T細胞淋巴瘤卻效果不佳。研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用CHOP化療方案治療鼻NK/T細胞淋巴瘤的5年總生存率僅為7%-25%。也有學(xué)者對CHOP方案化療周期數(shù)與療效的關(guān)系進行了研究,發(fā)現(xiàn)化療2-4個周期已經(jīng)達到了最佳初始療效,再增加化療周期數(shù)而療效不再提高。究其原因,大多數(shù)鼻NK/T細胞淋巴瘤表達多耐藥基因的mRNA及其表達產(chǎn)物P-糖蛋白(PgP),使細胞內(nèi)藥物濃度降低,從而使藥效減弱或喪失,細胞因此產(chǎn)生耐藥性,所以選擇不受Pgp/MDR1影響的抗腫瘤藥物組成新的化療方案可能會改善預(yù)后。Yamaguchi等用SMILE方案治療難治和復(fù)發(fā)的結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者,其遠期生存率遠高于標準CHOP化療方案。Guo等在研究CHOP方案和CHOP聯(lián)合其他藥物治療結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的患者發(fā)現(xiàn),用CHOP聯(lián)合CCNU/Me-CCNU方案治療其患者的總生存率遠高于單用CHOP方案。Lee等采用IMEP(IFO+MTX+VP16+Prednisone)方案作為一線治療方案,對早期化療未達CR者或局部病灶化療無效者加用放療者CR率達79%,聯(lián)合放療后CR達93%。目前國內(nèi)外在治療NK/T細胞淋巴瘤的研究顯示,放療加含左旋門冬酰胺酶(L-ASP)的化療方案及自體造血干細胞移植后超大劑量化療顯示出較好的療效,其原理在于L-ASP可以水解血清中的天門冬酰胺,使得某些缺乏門冬酰胺合成酶的腫瘤細胞缺少必要的氨基酸,使DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成受到抑制,從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。L-ASP為基礎(chǔ)的化療方案作為一線化療方案可能是鼻型NK/TCL新的治療選擇。復(fù)合大劑量化療造血干細胞移植治療NK/T細胞淋巴瘤仍然處于探索階段。由于結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤發(fā)病時較少伴有骨髓侵犯,故自體造血干細胞移植受到人們的關(guān)注。當常規(guī)劑量化療不足以消滅腫瘤細胞,造血干細胞移植復(fù)合大劑量化療可以大幅度提高化學(xué)藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。外周血造血干細胞移植(PBHSCT)前給予大劑量化療,既可以動員足夠數(shù)量的外周血干細胞,又可以殺滅體內(nèi)腫瘤,避免回輸腫瘤污染的干細胞,達到體內(nèi)“凈化”的作用。外周血造血干細胞移植復(fù)合大劑量化療應(yīng)用于治療這種惡性度高進展快的鼻和鼻型NK/T細胞淋巴瘤,尤其是復(fù)發(fā)性和難治性病例,顯示出了良好的臨床價值。移植前患者的預(yù)后自體造血干細胞移植(auto-HSCT)對復(fù)發(fā)和難治的結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的患者相當于大劑量的化療,這在針對III期和IV期患者和有著明確預(yù)后不佳因素的患者可視為挽救性的治療。其個案報道較為廣泛,在大樣本的報道中:Lee等回顧性分析了大樣本的auto-HSCT病例發(fā)現(xiàn),移植后患者的5年生存率為87.3%,與未移植的患者5年生存率(67.8%)相比,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;還發(fā)現(xiàn),移植前CR的患者的遠期生存率要明顯高于未緩解的患者。Suzuki等研究了40例NK細胞淋巴瘤的HSCT結(jié)果。其中22例患者獲得了CR,中位隨訪50個月,4年總生存率為39%,顯著高于未行HSCT的患者(21%),獲得CR的SHCT患者,4年總生存率為68%,顯著高于那些未經(jīng)HSCT獲得CR的患者。Lee等采用同樣的方法治療16例NK/T細胞淋巴瘤,并與246例未經(jīng)HSCT的患者比較。分層分析提示,CR者移植后預(yù)計2年OS率較PR/SD的患者好。該研究提示AHSCT可考慮作為Ⅲ-Ⅳ期患者緩解后的最佳治療方法。Kwong對57例大劑量化療聯(lián)合auto-HSCT案例的回顧性分析發(fā)現(xiàn),51%的患者持續(xù)CR,33%的患者進展或死亡;多因素分析中發(fā)現(xiàn),移植前患者是否達到CR為影響預(yù)后的獨立因素。以上學(xué)者的各種研究提示我們,auto-HSCT對于復(fù)發(fā)和難治的結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤是一種較有前景的治療方式,移植前患者是否達到CR影響著移植后的遠期生存率。移植物細胞腫瘤的治療目前有關(guān)異基因造血干細胞移植(auto-HSCT)治療NK/T細胞淋巴瘤的文獻越來越多,這是因為allo-HSCT與auto-HSCT相比,其優(yōu)勢在于移植物抗腫瘤效應(yīng)較強。Mori等對1例52歲骨髓受累的結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的女性進行了非血緣供者的臍血干細胞移植,隨訪18個月患者仍處于完全緩解狀態(tài)。Li等用異基因外周血造血干細胞移植治療2例復(fù)發(fā)和難治性NK/T細胞淋巴瘤的患者,1例持續(xù)CR5年,1例持續(xù)CR3年,療效肯定,作者還發(fā)現(xiàn),供者淋巴細胞回輸(DLI)可有效產(chǎn)生移植物抗腫瘤效應(yīng)。Kwong等在對32例allo-HSCT的病例回顧性分析示,32%的患者在移植后獲得長期的無病生存,其移植后的GVHD未影響遠期生存率。Kako等對1例43歲分期Ⅳ期的NK/T細胞淋巴瘤的女性行單位點不匹配同胞allo-HSCT,患者持續(xù)CR1年余。Suzuki等對比了15例(6例NK/T細胞淋巴瘤)的allo-HSCT和25例(16例NK/T細胞淋巴瘤)的auto-HSCT治療NK細胞系腫瘤,兩組之間遠期生存率無統(tǒng)計學(xué)意義。盡管對晚期、復(fù)發(fā)和難治結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者行auto-HSCT還是allo-HSCT尚無定論,但上述研究提示我們allo-HSCT具有著廣闊的發(fā)展前景,與auto-HSCT不同,其移植物抗腫瘤效應(yīng)具有長效,不易復(fù)發(fā)等特點。相信allo-HSCT對結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的治療會成為將來研究的重點。cd65蛋白靶向治療NK/T細胞淋巴瘤具有某些特定表達的分子標記,將來可能設(shè)計出針對這些分子標記的抗體,為NK/T細胞淋巴瘤的治療提供新的選擇。肖建等在研究CD117和PDGFRa在結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤中的表達及意義中指出,部分結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者中存在CD117和PDGRa蛋白的過表達現(xiàn)象,提示上述蛋白可能參與了結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展過程,但其確切的機制尚不清楚,因此結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤是靶向治療藥物ST1571潛在的適應(yīng)癥。臺灣Chang等研究發(fā)現(xiàn),CD52抗原(Campath-1)在淋巴細胞和單核細胞高表達。CD52抗原在47%的NK/T細胞淋巴瘤中顯示出有效性。最近,也有報道稱,抗CD56藥物IMGN901(huN901-DM1)