肝癌介入治療的研究進(jìn)展

肝癌介入治療的研究進(jìn)展

核電站肝癌的phc（phc）是一種危害人類健康的嚴(yán)重疾病之一。在ph檢查和早期階段發(fā)現(xiàn)許多肝細(xì)胞癌是不可抗拒的。它在抑制腫瘤生長(zhǎng)和提高患者的生存率方面發(fā)揮了顯著作用。對(duì)肝癌的介入治療有如下一般介紹。1肝腫瘤的血管性干預(yù)治療1.1灌注化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)TACE(TranscatheterArterialChemoembolization,TACE)和經(jīng)動(dòng)脈灌注化療TAI(TranscatheterhepaticArteryInfusion,TAI)是目前肝癌治療的首選.導(dǎo)管選擇性插入肝動(dòng)脈栓塞腫瘤供血使其缺血壞死,灌注化療藥物使瘤區(qū)藥物濃度明顯增高;化療藥物和碘油混合成乳劑注入腫瘤供血?jiǎng)用}和新生血管,一方面阻斷了腫瘤的血液供應(yīng),另一方面化療藥物可在腫瘤局部緩慢釋放,持續(xù)性的殺死癌細(xì)胞,致使肝腫瘤缺血性壞死和誘導(dǎo)肝腫瘤細(xì)胞凋亡.自1976年Goldstain首先報(bào)道經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)腫瘤惡性肝臟腫瘤后,該技術(shù)已在全球范圍推廣并取得明顯進(jìn)展,目前主要適用于不能手術(shù)切除的中晚期肝癌.文獻(xiàn)中報(bào)道了1061例不能手術(shù)的肝癌采用TACE治療后1～5a生存率分別為51%、28%、13%、8%、6%.現(xiàn)在臨床上對(duì)一些不能切除原發(fā)性肝癌通過(guò)TACE治療,達(dá)到二次手術(shù)的目地,二期切除率達(dá)10%～20%,因個(gè)體差異致每例病人對(duì)TACE治療后腫瘤縮小的速度和程度也不一致,末次TACE與手術(shù)切除時(shí)間難做出統(tǒng)一規(guī)定.TACE的缺點(diǎn)是栓塞不完全及術(shù)后側(cè)枝循環(huán)形成.另外,TACE對(duì)播散衛(wèi)星灶和門(mén)靜脈癌栓的治療有限,更難于控制病灶的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且不能阻斷肝癌的發(fā)生.1.2肝動(dòng)脈—門(mén)靜脈聯(lián)合化療栓塞肝癌具有肝動(dòng)脈與門(mén)靜脈雙重供血的特點(diǎn),在腫瘤邊緣部分以門(mén)靜脈供血為主,或?qū)τ趧?dòng)靜脈漏的病人,或肝動(dòng)脈多次栓塞后致腫瘤的供血?jiǎng)用}狹窄、閉塞,均將導(dǎo)致門(mén)靜脈對(duì)腫瘤的供血增加.把化療藥物總量的2/3肝動(dòng)脈注入,1/3脾動(dòng)脈注入,通過(guò)脾靜脈—門(mén)靜脈回流行門(mén)靜脈化療.肝動(dòng)脈—門(mén)靜脈聯(lián)合化療栓塞可明顯提高療效.1.3熱療聯(lián)合治療的應(yīng)用惡性腫瘤的微血管有別于正常組織血管,其缺乏血管平滑肌和外膜,管壁易損,缺乏神經(jīng)調(diào)節(jié)能力,且動(dòng)靜脈吻合豐富,血流緩慢,血流量?jī)H為正常組織的2%～15%,常溫下處于開(kāi)放狀態(tài),受熱后不能隨溫度變化調(diào)節(jié)血管.熱栓塞后腫瘤內(nèi)熱量不能像正常組織一樣隨血流散發(fā),腫瘤組織較正常組織高5～7℃而被破壞.目前國(guó)內(nèi)學(xué)者研究較多,文獻(xiàn)中報(bào)道:控制導(dǎo)管流出溫度在45～50℃,維持時(shí)間10min,對(duì)正常組織不產(chǎn)生明顯損傷,療效確切;同時(shí),考慮到藥物濃度對(duì)心肺功能的影響,國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用的總液體量為600～1000mL.迄今已經(jīng)證明部分鉑類、阿霉素、紫杉醇及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑足葉乙甙和替尼鉑甙等藥物可與熱療發(fā)揮協(xié)同作用.目前應(yīng)用廣泛的為楊繼金等采用的“夾心面包”法進(jìn)行肝癌熱化療,但該方法術(shù)中及術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)全身性熱反應(yīng),如發(fā)熱、血壓升高、心動(dòng)過(guò)速等;其次,對(duì)瘤區(qū)溫度缺乏有效的監(jiān)測(cè)和控制,同時(shí)溫?zé)崾欠駮?huì)進(jìn)一步加重或加快肝臟損害,目前仍無(wú)大樣本資料及遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果,也為我們超選擇性插管技術(shù)及溫度控制提出了更高的要求.1.4目的基因的長(zhǎng)期激勵(lì)隨著基因工程和介入放射學(xué)技術(shù)的發(fā)展,介入性基因治療為介入放射學(xué)的發(fā)展開(kāi)辟了新的領(lǐng)域.目前將基因治療分為:自殺基因治療、免疫性基因治療、抑癌基因治療、RNA干擾技術(shù)、反義基因治療、多藥耐藥基因治療及聯(lián)合基因治療等多種方式.經(jīng)肝動(dòng)脈直接注入目的基因,在提高目的基因在靶器官的濃度,相對(duì)定向的表達(dá),增加感染率,減少毒副作用,如經(jīng)血管留置藥盒為外源基因的多次導(dǎo)入提供了條件.同時(shí),與碘油混合,讓其在腫瘤局部釋放,提高了轉(zhuǎn)染率.目前明確的有重組人P53基因腺病毒注射液獲得了中國(guó)食品和藥品管理局(SFDA)的認(rèn)證,應(yīng)用于臨床(2005)取得了良好的療效;多數(shù)腫瘤的基因治療還處于發(fā)展的早期階段,其在體外或動(dòng)物上的成果不能完全用于人體,在具體臨床應(yīng)用上還面臨許多困難.在基因的選擇、運(yùn)載、安全性等方面需要生物學(xué)家的繼續(xù)努力,而改進(jìn)介入技術(shù),如何將目的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞,達(dá)到基因的持續(xù)表達(dá),需要介入放射界的繼續(xù)努力.2非血管性肝腫瘤的介入治療2.1乙醇、乙酸聯(lián)合注射經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射(PEI)或乙酸注射為常見(jiàn)的治療方法.該方法起源于日本,因其安全、低廉、副作用少且可重復(fù)操作,目前仍為臨床有效的肝癌治療方法.經(jīng)皮穿刺向腫瘤內(nèi)注入乙醇或乙酸,其毒性作用直接作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞使其迅速脫水、蛋白變性凝固,小血管閉塞,導(dǎo)致腫瘤變性、壞死,乙酸彌散能力強(qiáng)于乙醇,治療效果好于乙醇注射.目前該方法主要用于治療腫瘤直徑<3cm或數(shù)目<3個(gè)的小肝癌,有學(xué)者報(bào)道用該方法治療直徑<3cm的小肝癌,1、3、5年生存率分別為95.9%、60.5%、36.9%.但該治療方法對(duì)于較大非均質(zhì)腫瘤難以徹底滅活,瘤緣殘存常導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā);多次治療易導(dǎo)致累積性乙醇肝損害;乙醇或乙酸流向的不易操控易損害門(mén)靜脈、膽管等結(jié)構(gòu).2.2其他類型腫瘤的治療主要包括射頻消融治療(RFA)、經(jīng)皮微波凝固治療(PCMT)和高輕度聚焦超聲等.其中,射頻消融治療被認(rèn)為是最具有前景的方法.腫瘤組織具有不耐熱的特點(diǎn),46℃持續(xù)60min,細(xì)胞出現(xiàn)不可逆破壞,50～52℃持續(xù)4～6min可致組織脫水,細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)變性,細(xì)胞膜崩解,60℃以上可導(dǎo)致腫瘤凝固性壞死,而在43～60℃,該區(qū)域內(nèi)腫瘤細(xì)胞被殺死,而正常細(xì)胞可恢復(fù).射頻消融治療(RFA)和經(jīng)皮微波凝固治療(PCMT)分別應(yīng)用高頻電流(頻率為480～500Hz)和電磁波(頻率為2450MHz)的熱效應(yīng),采用射頻電極和特制微波天線插至腫瘤中心,在極短的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生60～100℃以上的局部高溫,使腫瘤壞死.此類方法主要適用于直徑<4cm的腫瘤,特別是少血管型肝細(xì)胞癌和肝轉(zhuǎn)移瘤;腫瘤位于肝門(mén)部大血管附近、全身情況較差或切除后復(fù)發(fā)不能耐受手術(shù)的患者.文獻(xiàn)中報(bào)道了45例肝癌切除后復(fù)發(fā)病例,單行RFA治療1～3a生存率分別為82%、72%、54%;文獻(xiàn)中報(bào)道了234個(gè)肝癌病例,單行PMCT治療后1～5a生存率分別為92.7%、81.6%、72.85%、66.37%、56.7%.2.3經(jīng)皮穿刺瞳刀技術(shù)主要包括氬氦刀等冷凍治療.氬氦刀是新的冷凍外科治療手段,20世紀(jì)90年代在美國(guó)興起,其基本原理是利用氬氣快速制冷產(chǎn)生的超低溫(<140℃)作用于病變組織引起細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成、細(xì)胞脫水,氦氣快速?gòu)?fù)溫(20～40℃)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死,達(dá)到治療目的的微創(chuàng)外科技術(shù).目前主要應(yīng)用于腫瘤直徑5cm以下,病灶不超過(guò)3個(gè)、腫瘤位于肝門(mén)大血管附近、全身情況較差或切除術(shù)后復(fù)發(fā)不能耐受手術(shù)的患者.文獻(xiàn)中報(bào)道了經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍治療肝癌,直徑<3cm及>3cm腫瘤壞死率分別為100%和90%;文獻(xiàn)中報(bào)道了142例早中晚期肝癌,其中位生存率分別為31.25月、17.41月、6.82月,對(duì)早期肝癌1～3a生存率70%、56.3%、37.5%,進(jìn)展期肝癌1、2a生存率只有12.1%、6.1%,文獻(xiàn)等文中對(duì)98例肝轉(zhuǎn)移瘤冷凍消融治療結(jié)果表明1～5a生存率分別為81%、62%、48%、28%.由此可見(jiàn),氬氦刀對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)性肝癌的治療效果是不同的,對(duì)于不同分期的原發(fā)性肝癌的中位生存率有明顯差異.與RFA和MCT治療相比,在減少腫瘤殘存和轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)機(jī)體免疫力及延長(zhǎng)病人生存期、減輕疼痛等方面,氬氦刀具有明顯優(yōu)勢(shì).3tace聯(lián)合其他治療方法治療療效大量臨床實(shí)踐已證明,多模式綜合治療優(yōu)于單一治療.根據(jù)患者的具體病情,盡量發(fā)揮各種治療方法的最大治療效果,合理、序貫應(yīng)用,增強(qiáng)互補(bǔ),避免拮抗,將有助于提高總體療效.對(duì)于TACE聯(lián)合化學(xué)消融、熱消融及放射治療,國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為,應(yīng)在TACE治療的基礎(chǔ)上,行化學(xué)消融、熱消融及放射治療將明顯提高療效.3.1tace聯(lián)合pei治療肺癌的臨床效果目前認(rèn)為T(mén)ACE使腫瘤組織大部分壞死,而纖維間隔的破壞有利于乙醇的彌散,提高腫瘤的壞死率;破壞腫瘤外緣的門(mén)靜脈及側(cè)枝血管,加重了腫瘤的壞死并減少了腫瘤的復(fù)發(fā),理論上聯(lián)合治療效果應(yīng)優(yōu)于單一治療,但大部分的隨機(jī)對(duì)照研究表明,TACE結(jié)合PEI治療提高了肝癌患者的無(wú)瘤生存率,但并未延長(zhǎng)患者的生存期.這提示影響肝癌患者生存期的因素除了腫瘤的復(fù)發(fā)外,患者的一些基礎(chǔ)狀況如肝功能等可能起了更重要的作用,以肝功分級(jí)及肝癌分期為基礎(chǔ)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究可能有助于確定TACE聯(lián)合PEI治療肝癌的綜合效果,但目前未見(jiàn)此方面的綜合報(bào)道.3.2增加腫瘤的機(jī)構(gòu)間冷卻TACE治療將減少腫瘤的血供和使腫瘤供養(yǎng)血管閉塞,減少肝動(dòng)脈血流對(duì)消融的冷卻作用,增加腫瘤的壞死范圍;同時(shí),熱效應(yīng)可提高化療藥物的攝取和對(duì)化療藥物的敏感性.文獻(xiàn)等文中比較了RFA單獨(dú)使用和與TACE聯(lián)合應(yīng)用的初步效果,結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用者腫瘤消融區(qū)大于單獨(dú)應(yīng)用者.3.3保肝手術(shù)的放療方法放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療.TACE治療需反復(fù)多次,局部復(fù)發(fā)率高,在TACE基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代放療治療原發(fā)性肝癌已成為綜合治療原發(fā)性肝癌的新熱點(diǎn).TACE之后,原發(fā)病灶更加清晰,碘油沉積有利于放療時(shí)靶區(qū)的設(shè)定,同時(shí)腫瘤的縮小減小了放療范圍,而化療藥物存在于腫瘤內(nèi)對(duì)放療產(chǎn)生增敏作用.目前,一般先行TACE治療一次,20～30d,第2次化療前根據(jù)病灶大小和部位選用合適的放療技術(shù)和時(shí)間劑量分割模式,對(duì)于>6cm的腫瘤,采用2～5Gy/次,總量50～60Gy;對(duì)于<5cm的腫瘤,肝功能較差不能耐受手術(shù)或TACE時(shí),可直接放療.目前,在TACE基礎(chǔ)上,還可行內(nèi)放射治療,經(jīng)肝動(dòng)脈向瘤區(qū)注入131I碘油、131I抗人肝癌單克隆抗體、90Y或32P玻璃微球等行內(nèi)放射治療相繼在臨床應(yīng)用,具有明顯應(yīng)用潛力.一般臨床所用微球直徑46～76μm,經(jīng)肝動(dòng)脈灌注后嵌頓在相應(yīng)臟器的毛細(xì)血管床,在局部形成放射性栓塞作用,滯留于腫瘤內(nèi)和周邊放射性微球不僅發(fā)出射線,直接殺死、殺傷肝癌細(xì)胞;還可機(jī)械性栓塞腫瘤供血?jiǎng)用},使血管閉塞,三者協(xié)同發(fā)揮對(duì)腫瘤的治療作用.32P玻璃微球具有定向高效內(nèi)放射作用,與90Y定向率相當(dāng),但半衰期長(zhǎng),便于保存,適合我國(guó)國(guó)情.文獻(xiàn)中總結(jié)38例中晚期肝癌,觀察組有效率、生存期與對(duì)照組比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,觀察組有效率、生存期及療效均較對(duì)照組好,但與其他治療方式比較,有待循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步研究.3.4tace治療前后血清vegf的變化隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療開(kāi)始進(jìn)入臨床,人們稱其為分子靶向治療MTT(MolecularTargetedTherap-y,MTT).國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),接受TACE治療后的PHC患者血清VEGF含量明顯升高,可能是部分患者在接受TACE治療后較早發(fā)生擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的原因之一;TACE術(shù)后殘余腫瘤中腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的活性增強(qiáng),這種效應(yīng)以鄰近血管狹窄處最為明顯.以上研究結(jié)果提示:PHC的TACE治療有必要與抗血管生成劑聯(lián)用,以獲得最佳療效[18,19,20,21,22,23].3.5肝內(nèi)大血管根據(jù)病情的不同,TACE與手術(shù)治療時(shí)機(jī)的選擇上是不同的.對(duì)于能手術(shù)切除的肝癌術(shù)前是否行TACE,目前存在不同意見(jiàn).多數(shù)作者認(rèn)為,可一期根治性切除的肝癌,不作術(shù)前TACE,特別是直徑<5cm的單個(gè)腫瘤.對(duì)較大腫瘤(>10cm)無(wú)包膜,邊界不清,又貼近肝內(nèi)大血管;周邊有子灶或多結(jié)節(jié)的肝癌,這樣的腫瘤難以做到根治性切除.相反,經(jīng)手術(shù)刺激后極易在短期內(nèi)復(fù)發(fā)并且較術(shù)前增長(zhǎng)擴(kuò)散的更快,也會(huì)促發(fā)肝外轉(zhuǎn)移,對(duì)此類腫瘤宜術(shù)前行TACE,若腫瘤明顯縮小,周邊子灶壞死,腫瘤周邊形成炎性包膜,使邊界變得清楚,可再行二期切除,其5a生存率達(dá)62.1%,療效近似于小肝癌切除,遠(yuǎn)較一期姑息性切除為好.另外,肝癌切除術(shù)后有選擇性的行預(yù)防性TACE是提高肝癌療效的重要手段.術(shù)后行TACE其主要作用是經(jīng)DSA證實(shí)有無(wú)術(shù)后殘存微小癌灶并可進(jìn)一步殺滅.如無(wú)復(fù)發(fā)病灶,則分別間隔3個(gè)月和6個(gè)月行2、3次肝動(dòng)脈預(yù)防性灌注化療,減少外科手術(shù)的復(fù)發(fā),延長(zhǎng)患者的生命.4化療后的治療以TACE為主的肝癌介入治療經(jīng)過(guò)30余年的發(fā)展,目前仍然不規(guī)范,主要表現(xiàn)在適應(yīng)癥的掌握及手術(shù)的規(guī)范操作上.以復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院為牽頭承擔(dān)單位、聯(lián)合第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院、北京中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院等6家醫(yī)院為協(xié)作單位,共同承擔(dān)國(guó)家“九五”醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃:肝癌綜合性介入治療技術(shù)的應(yīng)用研究.經(jīng)過(guò)近5a的時(shí)間,制定出一套有效的肝癌綜合性介入治療規(guī)范化方案(草案).其主要內(nèi)容包括:①嚴(yán)格掌握肝癌介入治療適應(yīng)癥;②微導(dǎo)管超選擇插管;③制定優(yōu)化的“個(gè)體化”方案;④制定療效觀察、分析的指標(biāo)和方案.近年有學(xué)者進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究后認(rèn)為,TACE確有殺滅腫瘤\,提高中晚期肝癌療效的一面,但有相當(dāng)多的病例也顯示了該療法的局限性,甚至表現(xiàn)出療效更差的一面.研究表明經(jīng)TACE治療后,雖有73%的肝癌病人50%以上的腫瘤組織出現(xiàn)壞死,但僅有5%是完全壞死,而殘存的癌細(xì)胞會(huì)具有或產(chǎn)生更強(qiáng)的增殖和侵襲能力,如有的病例TACE后短期內(nèi),病人肝內(nèi)出現(xiàn)多處或彌漫性播散灶,有的出現(xiàn)肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶等.此外肝癌結(jié)節(jié)周?chē)鷧^(qū)域及包膜為門(mén)靜脈供血,TACE