肺血栓栓塞癥的治療進(jìn)展

肺血栓栓塞癥的治療進(jìn)展

如果肺血栓形成的樣本量為20%30%，如果能及時(shí)診斷和治療，死亡率可降至8%以下。PTE的治療方法包括全身抗凝、溶栓治療、手術(shù)血栓切除術(shù)和血管再通術(shù)等。無論緊急情況下溶栓還是隨后的抗凝治療,藥物治療均是重要的內(nèi)容。文獻(xiàn)報(bào)道PTE患者經(jīng)正規(guī)抗凝治療3~6個(gè)月以上,靜脈血栓的再栓塞率減少到2%~9%,未經(jīng)抗凝治療者,其中26%發(fā)展為致命性栓塞,另外26%出現(xiàn)非致命性栓塞。然而,抗凝治療會帶來出血等副作用,有時(shí)可出現(xiàn)大出血,因此對于臨床懷疑為PTE的患者迅速確診或除外相當(dāng)重要,以避免不必要的治療。1止栓子再走向治療對高度疑診或確診PTE的患者,要求絕對臥床,保持大便通暢,避免用力以防止栓子再次脫落:對于有焦慮和驚恐癥狀的患者可適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑;胸痛者可予止痛劑;為預(yù)防肺內(nèi)感染和治療靜脈炎可使用抗生素;對于發(fā)熱、咳嗽等癥狀可給予相應(yīng)的對癥治療。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù),嚴(yán)密監(jiān)測呼吸、心率、血壓、靜脈壓、心電圖及血?dú)獾淖兓取?急性循環(huán)心力衰竭對有低氧血癥的患者,采用吸氧后多數(shù)患者的PaO2可達(dá)到80mmHg(1mmHg=0.133kPa)以上;合并嚴(yán)重的呼吸衰竭時(shí),可使用經(jīng)鼻(面)罩無創(chuàng)性機(jī)械通氣或經(jīng)氣管插管行機(jī)械通氣。亦可采用小潮氣量策略或壓力限制性通氣方式等,降低正壓通氣對循環(huán)的不利影響。應(yīng)避免做氣管切開,以免在抗凝或溶栓過程中局部大量出血。急性大面積肺血栓栓塞時(shí),由于右心室后負(fù)荷急劇增加以及右心室缺血,導(dǎo)致右心功能衰竭;同時(shí),右心室容量的增加而使左心室充盈減少,血流動力學(xué)受到嚴(yán)重?fù)p害,可產(chǎn)生急性循環(huán)衰竭。對急性循環(huán)衰竭的治療措施主要有擴(kuò)容、應(yīng)用正性肌力藥物和血管活性藥物等。對于出現(xiàn)右心功能不全,心排血量下降,但血壓尚正常的病例,可給予具有一定肺血管擴(kuò)張作用和正性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺;多巴胺的藥理作用與劑量相關(guān),小劑量時(shí)(<5μg·kg-1·min-1),主要作用于多巴胺受體,使腎動脈擴(kuò)張,促進(jìn)利尿排鈉;中等劑量時(shí)(5~10μg·kg-1·min-1),作用于多巴胺受體、β1-受體以及α1-受體,增強(qiáng)心肌收縮力,提高心排血量,輕度增快心率。大劑量時(shí)(>10μg·kg-1·min-1),主要作用于α1-受體。對于急性PTE引起的急性循環(huán)衰竭,多巴胺可用于維持或提高心排血量,但沒有擴(kuò)張肺血管的作用。多巴酚丁胺主要興奮β1-受體,對β2-受體和α1-受體作用較弱,主要增強(qiáng)心肌收縮力。若出現(xiàn)血壓下降,可增大劑量或使用其他血管加壓藥物,如間羥胺、腎上腺素等抗休克治療。針對擴(kuò)容治療需持審慎態(tài)度,研究認(rèn)為PTE引起的急性肺動脈高壓伴心排血量減低和低血壓者,擴(kuò)容治療可以加重右心室缺血,不建議使用擴(kuò)容治療;對于急性PTE引起右心衰竭、心排血量下降但是不伴有體循環(huán)低血壓者,擴(kuò)容治療可以改善右心室做功,增加心排血量,但是單次所予負(fù)荷量應(yīng)<500ml。在PTE時(shí),應(yīng)用選擇性血管活性藥物較為合理,即選擇性減低肺動脈壓力,而不引起體循環(huán)血壓下降,目前這類藥物之一是吸入一氧化氮(NO)。3溶栓治療pte的臨床應(yīng)用各藥物的使用有一定的療效溶栓是治療肺栓塞的基本方法,可迅速溶解部分或全部血栓,恢復(fù)肺組織再灌注,減小肺動脈阻力,降低肺動脈壓,改善右心室功能,從而消除對左心室舒張的影響,臨床癥狀改善快、并發(fā)癥少,并降低嚴(yán)重PTE患者的病死率和復(fù)發(fā)率。目前溶栓藥物可以分為纖維蛋白特異性和非纖維蛋白特異性溶栓藥兩大類,前者常用藥物如重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA),其具有纖維蛋白特異性,溶栓作用強(qiáng),半衰期短,減少了出血的不良反應(yīng),用藥后不會發(fā)生過敏反應(yīng)。后者如鏈激酶(SK)、尿激酶(UK),其特征是溶栓作用較強(qiáng),但缺乏溶栓特異性,即在溶解纖維蛋白的同時(shí)也降解纖維蛋白原,易導(dǎo)致嚴(yán)重的出血反應(yīng)。3.1溶栓治療的時(shí)機(jī)溶栓治療主要適用于大面積PTE病例,即出現(xiàn)因栓塞所致的休克和(或)低血壓病例;對于次大面積PTE,即血壓正常但超聲心動圖顯示右室運(yùn)動功能減退或臨床上出現(xiàn)右心功能不全表現(xiàn)的病例,若無禁忌證可以進(jìn)行溶栓;對于血壓和右室運(yùn)動均正常的小面積急性肺栓塞不主張進(jìn)行溶栓治療。在老年人(<75歲)溶栓治療有同樣的效果,只是大出血的危險(xiǎn)性增加。溶栓的時(shí)間一般為癥狀發(fā)生14d以內(nèi),溶栓治療越早越好。PTE常常呈反復(fù)發(fā)作,不斷有新的血栓栓子形成,對溶栓的時(shí)間窗應(yīng)適當(dāng)放寬,不做嚴(yán)格規(guī)定。癥狀發(fā)生時(shí)間超過2周,溶栓治療也有一定效果。3.2病例手術(shù)治療溶栓治療的絕對禁忌證有活動性內(nèi)出血、近期(14d內(nèi))自發(fā)性顱內(nèi)出血。相對禁忌證有:10d內(nèi)的胃腸道出血;15d內(nèi)的嚴(yán)重創(chuàng)傷;2周內(nèi)的大手術(shù)、分娩、器官活檢或血管穿刺部位不能以壓迫止血的;1個(gè)月內(nèi)的神經(jīng)外科或眼科手術(shù);2個(gè)月內(nèi)的缺血性卒中病史;近期曾行心肺復(fù)蘇;未控制的重度高血壓(收縮壓>180mmHg,舒張壓>110mmHg);細(xì)菌性心內(nèi)膜炎;嚴(yán)重肝腎功能不全;糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變;出血性疾病;血小板計(jì)數(shù)<100×109/L;妊娠、分娩期等。對于大面積PTE,因其對生命的威脅極大,上述絕對禁忌證亦應(yīng)被視為相對禁忌證。3.3膜后或口鼻部出血溶栓治療的并發(fā)癥:(1)主要為出血,最常見的部位是穿刺部位,可采取壓迫止血。也可能發(fā)生自發(fā)性出血,特別是顱內(nèi)、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、腹膜后或口鼻部出血。用藥前應(yīng)充分評估出血的危險(xiǎn)性,必要時(shí)應(yīng)配血,做好輸血準(zhǔn)備。溶栓前宜留置外周靜脈套管針,以方便溶栓中取血監(jiān)測,避免反復(fù)穿刺血管(尤其是不易壓迫止血的部位的血管穿刺),溶栓開始前加壓包扎已經(jīng)進(jìn)行血管穿刺的部位。(2)過敏反應(yīng)及抗體形成。應(yīng)用SK對人體具有抗原性,應(yīng)用后可發(fā)生過敏反應(yīng),用藥之前預(yù)防性的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。(3)再栓塞。治療期間絕對臥床,保持大便通暢,防止栓子再次脫落形成再栓塞。3.4輸液泵持續(xù)靜脈栓對于急性大面積和次大面積肺血栓栓塞癥,以下方案與劑量供參考使用。UK:12h溶栓,4400IU/kg加0.9%氯化鈉溶液20ml,靜脈注射10min,隨后以2200IU·kg-1·h-1加入0.9%氯化鈉溶液250~500ml,以輸液泵持續(xù)靜脈滴注12h;另可考慮2h溶栓方案:20000IU/kg加入0.9%氯化鈉溶液100ml中,以輸液泵持續(xù)靜脈滴注2h。SK:負(fù)荷量250000IU,靜脈注射30min,隨后以100000IU/h持續(xù)靜脈滴注24h。rt-PA:50~100mg加入注射用水50~100ml,以輸液泵持續(xù)靜脈滴注2h,輸注完畢后注意用0.9%氯化鈉溶液將輸液管路內(nèi)藥液沖洗入靜脈。溶栓藥物還可以通過導(dǎo)管在血栓局部應(yīng)用。4藥物的抗凝作用抗凝為PTE的基本治療方法,可以有效地防止血栓再形成和復(fù)發(fā),同時(shí)機(jī)體自身纖溶機(jī)制也可溶解已形成的血栓。目前臨床上應(yīng)用的抗凝藥物主要有普通肝素(以下簡稱肝素)、低分子肝素(LMWH)和華法令(Warfarin)。肝素的抗凝機(jī)制是通過與血漿中的抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)相互作用實(shí)現(xiàn)的,低分子肝素是由肝素分離或降解而來的,因?yàn)槟茌^強(qiáng)地抗因子Xa活性,而具有較好的抗血栓作用,具有皮下注射易吸收,不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。華法令為口服抗凝藥,可以拮抗維生素K的活性,其抗凝作用一般需要在服藥后至少4d才出現(xiàn)。一般認(rèn)為,抗血小板藥物的抗凝作用尚不能滿足PTE或深部靜脈血栓的抗凝要求。4.1關(guān)于pte的禁忌證抗凝治療適應(yīng)證為不伴肺動脈高壓或血流動力學(xué)障礙的急性PTE和深部靜脈血栓,對于高度懷疑的PTE如無抗凝治療的禁忌證,均應(yīng)立即開始抗凝,同時(shí)進(jìn)一步檢查盡早明確診斷。確診后需要溶栓者,停止抗凝改為溶栓治療。抗凝治療的禁忌證,如活動性出血、凝血功能障礙、血小板減少,未予控制的嚴(yán)重高血壓等。對于確診的PTE病例,大部分禁忌證屬相對禁忌證。4.2lar新型抗凝劑的應(yīng)用應(yīng)用于非大面積急性肺血栓栓塞癥或溶栓后抗凝治療。一般抗凝治療的初期使用肝素,后以華法令維持。肝素的首劑負(fù)荷量80IU/kg靜脈注射,繼之以18IU·kg-1·h-1持續(xù)靜脈滴注(臨床配比方案:0.9%氯化鈉溶液49.2ml+肝素0.8ml,相當(dāng)于100IU/ml)。在開始治療的最初24h內(nèi)每4~6h測定活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT),根據(jù)APTT調(diào)整劑量,盡快使APTT達(dá)到并維持在正常值的1.5~2.5倍。達(dá)穩(wěn)定治療水平后,改每天上午測定APTT1次。低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)的推薦用法:根據(jù)體重給藥(anti-Xa),不同的低分子肝素其劑量不同,1~2次/d,皮下注射。對于大多數(shù)病例,按體重給藥是有效的,不需監(jiān)測APTT和調(diào)整劑量,但對過度肥胖者或孕婦宜監(jiān)測血漿抗Xa因子活性并據(jù)以調(diào)整劑量。低分子肝素與普通肝素的抗凝作用相仿,但引起出血和肝素引起的血小板減少癥(heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)的發(fā)生率低,無需監(jiān)測血小板數(shù)量,當(dāng)療程長于7d時(shí),需每隔2~3d檢查血小板計(jì)數(shù)。低分子肝素由腎臟清除,對于腎功能不全,特別是肌酐清除率<30ml/min者須慎用。若應(yīng)用需減量并監(jiān)測血漿抗Xa因子活性。華法令:在肝素/低分子肝素應(yīng)用后的第24~48h加用口服抗凝劑華法令,初始劑量為3.0~5.0mg/d。由于華法令需要數(shù)天才能發(fā)揮全部作用,因此需與肝素/低分子肝素重疊應(yīng)用至少4~5d,當(dāng)連續(xù)2d測定的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)達(dá)到2.5(2.0~3.0)時(shí),或凝血酶原時(shí)間(PT)延長至1.5~2.5倍時(shí),即可停止使用肝素/低分子肝素,單獨(dú)口服華法令治療。應(yīng)根據(jù)INR或PT調(diào)節(jié)華法令的劑量。在達(dá)到治療水平前,應(yīng)每日測定INR,其后2周每周監(jiān)測2~3次,以后根據(jù)INR的穩(wěn)定情況每周監(jiān)測1次或更少。若行長期治療,約每4周測定INR并調(diào)整華法令劑量1次。INR高于3.0一般無助于提高療效,但出血的機(jī)會增加。妊娠的前3個(gè)月和最后6周禁用華法令。重組水蛭素(lepirudin)和其他小分子血栓抑制劑:重組水蛭素較肝素抗凝作用更為有效。適用于由血小板減少和肝素引起的血小板減少癥所致的PE。一般先予重組水蛭素抗凝。直到血小板數(shù)升至100×109/L時(shí)再予華法令治療。4.3抗凝治療的并發(fā)癥和治療4.3.1硫酸魚精蛋白終止抗凝作用是抗凝治療最常見的并發(fā)癥,可表現(xiàn)為皮膚紫斑、咯血、血尿或刺穿部位、胃腸道、陰道出血等,此時(shí)應(yīng)查血小板計(jì)數(shù)和其他凝血指標(biāo)。肝素過量導(dǎo)致的出血,通常停藥后凝血功能恢復(fù),必要時(shí)可用硫酸魚精蛋白終止肝素的抗凝作用,硫酸魚精蛋白1mg能中和肝素不少于100U;5~15min后檢測APTT、凝血時(shí)間或凝血酶時(shí)間判斷效果。LMWH通常無用藥量限制,一旦出現(xiàn)出血,停藥后凝血功能較快恢復(fù),必要時(shí)用硫酸魚精蛋白0.6mg可拮抗LMWH0.1ml。華法令過量引起的出血,停藥2d凝血功能恢復(fù),如同時(shí)應(yīng)用維生素K110mg皮下或肌肉注射,24h內(nèi)終止抗凝作用;緊急情況下,輸新鮮血漿或濃縮凝血因子能迅速終止出血。4.3.2血小板抗體陽性用藥發(fā)生率約為5%,輕型是由肝素直接引起血小板聚集所致,可在用藥2~4d內(nèi)發(fā)生,停藥后很快恢復(fù),如果血小板不低于(70~100)×109/L,不必停藥即能自行恢復(fù)。重型常由肝素依賴性抗血小板IgG抗體引起血小板聚集,肝素初用者4~15d內(nèi)發(fā)生,再次用藥在2~9d內(nèi)出現(xiàn),HIT很少于肝素治療的2周后出現(xiàn)。在使用肝素的第3~5d必須復(fù)查血小板計(jì)數(shù)。若較長時(shí)間使用肝素,尚應(yīng)在第7~l0d和14d復(fù)查。若出現(xiàn)血小板迅速或持續(xù)降低達(dá)30%以上,或血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,應(yīng)停用肝素。一般在停用肝素后l0d內(nèi)血小板開始逐漸恢復(fù)。4.3.3致皮膚損壞華法令有可能引起血管性紫癜,導(dǎo)致皮膚壞死,多發(fā)生于治療的前幾周。肝素為糖類制品,偶有過敏反應(yīng),早期大量使用時(shí)有骨質(zhì)疏松的報(bào)道。4.4危險(xiǎn)因素短期消除抗凝治療的持續(xù)時(shí)間因人而異。一般口服華法令的療程至少為3~6個(gè)月。部分病例的危險(xiǎn)因素短期可以消除,療程3個(gè)月即可;對于栓子來源不明的首發(fā)病例,至少需給予6個(gè)月的抗凝治療;對復(fù)發(fā)性血栓性靜脈炎、合并肺心病或危險(xiǎn)因素長期存在者,抗凝治療的時(shí)間應(yīng)延長,甚至終生抗凝。5抗凝劑、血管擴(kuò)張劑和血小板放射劑慢性栓塞性肺動脈高壓的內(nèi)科治療往往是姑息性的,嚴(yán)重者,情況允許時(shí)可考慮行肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)或肺移植。內(nèi)科治療措施包括如下:(1)抗凝治療:防止新血栓的形成和肺栓塞的再發(fā)生,抑制肺動脈高壓的進(jìn)一步發(fā)展,并且可能促進(jìn)部分血栓溶解、再通。常用藥物抗凝劑華法令:劑量為3.0~5.0mg/d。根據(jù)INR調(diào)整劑量。療程至少6個(gè)月以上,停藥后若癥狀加重可繼續(xù)應(yīng)用。(2)血管擴(kuò)張劑:可降低肺動脈壓力,對于遠(yuǎn)端小動脈栓塞者,應(yīng)用血管擴(kuò)張劑可取得理想效果。臨床上可以應(yīng)用鈣離子拮抗劑、酚妥拉明等,也可服用抗血小板聚集藥。(3)右心衰竭的治療:有明顯右心衰竭時(shí)應(yīng)用強(qiáng)心劑、利尿劑或ACEI等綜合治療。6妊娠合并pte的溶栓治療PTE在妊娠婦女中的發(fā)病率目前尚無確切資料,由于妊娠期間的生理改變,機(jī)體處于易栓狀態(tài),如血漿纖維蛋白原增高,妊娠子宮壓迫下腔靜脈易形成血栓等,