藥理學(xué)課件：利尿藥和脫水藥

第27章

利尿藥和脫水藥

利尿藥（diuretics）是作用于腎臟，增加電解質(zhì)和水的排出，使尿量增加的藥物，主要用于治療水腫，及其他一些疾病，如高血壓、腎結(jié)石、尿崩癥、高鈣血癥，加速毒物的排泄等。腎小球的濾過：生成原尿180L，而終尿量1～2L。氨茶堿、多巴胺等可增加腎小球濾過，但因球管平衡機(jī)制，利尿作用很弱。腎小管和集合管的重吸收和分泌：

99%原尿被腎小管和集合管重吸收，故該部位是利尿藥主要的作用部位。凡抑制Na+、H2O重吸收的藥物均有利尿作用。一、近曲小管

通過Na+/K+/ATP酶和Na+/H+交換子再吸收原尿中Na+的65%。

抑制碳酸酐酶（CA）使H+

生成減少，Na+/H+交換減少，由于以下各段對Na+

的再吸收代償性增多，故利尿作用弱。低效能利尿藥.碳酸酐酶近曲小管

對Na+再吸收通過兩個環(huán)節(jié)：基側(cè)膜上的鈉泵

(Na+/K+/ATP酶）管腔膜上的Na+/H+反向轉(zhuǎn)運體重吸收HCO3-胞內(nèi)H+來源：

CO2+H2O?H2CO3?H++HCO3-這一反應(yīng)需要細(xì)胞內(nèi)管腔近曲小管組織間液

二、髓絆升支粗段

是高效利尿藥的重要作用部位。再吸收原尿中的Na+約35%，依賴于管腔膜上的Na+/K+/2Cl-同向轉(zhuǎn)運體。此段對水不通透，隨著NaCl的再吸收，原尿滲透壓逐漸降低－稀釋功能。轉(zhuǎn)運到髓質(zhì)間液中的NaCl與尿素一起共同形成髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)集合管時，大量的水被再吸收－濃縮功能。作用于髓絆升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部的藥物影響尿液形成的稀釋和濃縮功能－利尿作用強(qiáng)。

DilutionofurineAQP

髓袢升支粗段管腔膜側(cè)存在Na+/K+/2Cl-同向轉(zhuǎn)運體。在細(xì)胞內(nèi)的K+擴(kuò)散返回管腔，形成K+的再循環(huán)，造成管腔內(nèi)正電壓，驅(qū)動Mg2+、Ca2+被動再吸收。三、遠(yuǎn)曲小管（近端）重吸收原尿中10％的Na+，由位于管腔膜的Na+/Cl-同向轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)。其驅(qū)動力亦為基側(cè)膜Na+/K+/ATP酶。Ca2+通過管腔膜上的Ca2+通道和基側(cè)膜的Na+/Ca2+交換，在甲狀旁腺素（PTH）調(diào)節(jié)下，主動再吸收。四、遠(yuǎn)曲小管（遠(yuǎn)端）和集合管再吸收原尿Na+的5％。對Na+的主動吸收大于K+向管腔液的分泌，在管腔液產(chǎn)生負(fù)電位，驅(qū)動Cl-經(jīng)細(xì)胞連接處再吸收。再吸收Na+量少，但處于腎小管末段,是醛固酮的作用部位，也是腎排泌K+的主要部位，因此對終尿量和電解質(zhì)組成會產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用。

1、作用于遠(yuǎn)曲小管（遠(yuǎn)端）及集合管段的利尿藥對K+之影響不同于其余腎小管各段之處。2、比較髓袢升支粗段和遠(yuǎn)曲小管（近端）Ca2+重吸收機(jī)制的區(qū)別。利尿藥按其作用強(qiáng)弱分為以下3類：1、高效能利尿藥---髓袢升支粗段

呋塞米、依他尼酸、布美他尼2、中效能利尿藥---遠(yuǎn)曲小管近端

噻嗪類，如氫氯噻嗪3、低效能利尿藥---近曲小管、遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管

螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、乙酰唑胺（一）高效能利尿藥（袢利尿藥）呋噻米furosemide（速尿），依他尼酸ethacrynicacid（利尿酸），布美他尼bumetanide（丁苯氧酸），托拉塞米torsemide【藥理作用】

1、利尿作用：髓袢升支粗段皮質(zhì)部和髓質(zhì)部，迅速、強(qiáng)大、持續(xù)時間短。呋塞米furosemide利尿作用的分子機(jī)制：阻斷K+/Na+/2Cl-同向轉(zhuǎn)運體→尿中Na+、K+、Cl-濃度↑→稀釋功能↓；髓質(zhì)高滲壓↓→濃縮功能↓→H2O的重吸收↓；由于K+重吸收↓，導(dǎo)致管腔液的正電位↓，Ca2+、Mg2+排泄↑，但由于Ca2+在遠(yuǎn)曲小管可被主動重吸收，故一般不引起低鈣血癥。輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+↑，又促進(jìn)K+-Na+交換↑→K+排出↑。高效利尿藥使Cl-的排出量往往超過Na+，故可出現(xiàn)低氯堿血癥。最終排出大量的近似等滲尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+

隨尿排出。

2、擴(kuò)血管作用

*促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用，

*直接擴(kuò)張血管床影響血流動力學(xué)，對心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。

*增加腎血流量?！九R床應(yīng)用】

1.嚴(yán)重水腫心、肝、腎性水腫的治療；布美他尼>呋噻米40～50倍，代替其治療嚴(yán)重水腫。

2.急性肺水腫和腦水腫

利尿→血容量及細(xì)胞外液↓→回心血量↓

擴(kuò)張靜脈→回心血量↓→減輕肺水腫；利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→減輕腦水腫。尤其適用于腦水腫合并左心衰。

3.急慢性腎功衰竭

4.加速毒物排泄

5.其他如高血壓危象和高鈣血癥。【不良反應(yīng)】

1.水和電解質(zhì)紊亂

低血容量、低血鈉、低血鎂、低氯性堿中毒、低鉀血癥。低鉀可增加強(qiáng)心苷的心臟毒性，晚期肝硬化患者易誘發(fā)肝昏迷。注意補(bǔ)鉀或合用留鉀利尿藥。肝昏迷的原因：當(dāng)血鉀低時，細(xì)胞內(nèi)的K+向細(xì)胞外移動，細(xì)胞外的H+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外低H+

，此時NH3/NH4+反應(yīng)進(jìn)行障礙，血氨↑，肝功正常時血氨轉(zhuǎn)化為尿素排出，肝功低下時，氨的轉(zhuǎn)化↓，氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，影響ATP合成→能量↓→昏迷。2.耳毒性

耳鳴、聽力下降或暫時性耳聾。腎功不全或合用其他耳毒性藥物時易發(fā)生。3.高尿酸血癥

呋噻米與有機(jī)酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少，導(dǎo)致高尿酸血癥而誘發(fā)痛風(fēng)；同時細(xì)胞外液容積減少導(dǎo)致近曲小管對尿酸鹽重吸收增加。4.其他

消化道癥狀，白細(xì)胞、血小板減少，過敏反應(yīng)（皮疹、嗜酸性細(xì)胞增多、間質(zhì)性腎炎等）。（二）中效能利尿藥噻嗪類：

氯噻嗪chlorothiazide

氫氯噻嗪

hydrochlorothiazide(雙氫克尿噻)吲噠帕胺indapamide氯噻酮chlortalidone美托拉宗metolazone

1.利尿作用

增加NaCl和水的排出，溫和持久。

作用機(jī)制：抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運子，抑制NaCl再吸收,尿中Cl-、Na+的排泄增多。

【藥理作用】由于轉(zhuǎn)運至遠(yuǎn)曲小管的Na+增加，促進(jìn)K+/Na+交換→排出K+↑;由于Na+重吸收減少，細(xì)胞內(nèi)Na+降低，促進(jìn)基側(cè)膜的Na+/Ca2+交換→Ca2+重吸收↑，→尿Ca2+排出↓。輕度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略↑；促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。

2.降壓作用輕度高血壓患者有效

3.抗利尿作用明顯減少尿崩癥患者的尿量和煩渴

【臨床應(yīng)用】

1.水腫

輕、中度心源性水腫，輕度腎功能損害性水腫，肝硬化腹水合用螺內(nèi)酯；

2.高血壓病

基礎(chǔ)降壓藥；

3.其他尿崩癥；特發(fā)性高尿鈣伴有腎結(jié)石者；降低骨質(zhì)疏松時尿鈣之流失。抑制PDE增加cAMP排Na+【不良反應(yīng)】

1.電解質(zhì)紊亂

低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥等。

2.高尿酸血癥

細(xì)胞外液容量減少致使近曲小管對尿酸的再吸收增加，痛風(fēng)者慎用。

3.代謝變化

高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清膽固醇5%~15%。

4.其他皮疹、皮炎，偶見溶血性貧血、血小板減少、壞死性胰腺炎。（三）低效能利尿藥

作用弱，少單用，一般不作首選。包括：

保鉀利尿藥（potassium-sparingdiuretics)

在集合管和遠(yuǎn)曲小管拮抗醛固酮或抑制Na+通道

碳酸酐酶抑制藥（carbonicanhydraseinhibitor)乙酰唑胺。螺內(nèi)酯

spironolactone，（安體舒通

antisterone）化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似【藥理作用】是醛固酮的競爭性拮抗藥，競爭遠(yuǎn)曲小管與集合管細(xì)胞漿內(nèi)的鹽皮質(zhì)激素受體，干擾醛固酮-受體復(fù)合物的核轉(zhuǎn)位，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的K+-Na+交換過程，使Na+、Cl-排出↑，K+的排出↓－留鉀利尿藥。核【臨床應(yīng)用】

1.治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫、肝硬化和腎病綜合征水腫；

2.充血性心力衰竭。特點：僅在體內(nèi)有醛固酮存在時才發(fā)揮作用，排鈉能力最低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長；可能有抑制心肌纖維化等作用。

【不良反應(yīng)】

輕，少數(shù)有頭痛、困倦、精神紊亂；久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時；性激素樣副作用，如男子乳腺發(fā)育，婦女多毛癥等。氨苯蝶啶（triamterene）作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，阻滯鈉通道而使Na+的再吸收↓，使管腔的負(fù)電位降低，使K+分泌的驅(qū)動力↓，產(chǎn)生了排鈉保鉀的利尿作用－留鉀利尿藥。還可促進(jìn)尿酸排出。通常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫。乙酰唑胺（acetazolamide）【作用及機(jī)制】抑制碳酸酐酶→抑制近曲小管HCO3-的重吸收和H+分泌，Na+和H2O重吸收↓;抑制集合管閏細(xì)胞泌酸?！鶫+排出↓。但集合管Na+重吸收↑↑，使K+的分泌↑（Na+-K+交換增多)。造成尿中Na+

、HCO3-、K+和H2O排出增多。抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成?！九R床應(yīng)用】1.治療青光眼減少房水生成，降低眼內(nèi)壓。2.急性高山病減少腦脊液的生成和降低腦脊液及腦組織的pH，減輕腦水腫。3.堿化尿液4.糾正代謝性堿中毒對于心衰患者應(yīng)用5.其他癲癇的輔助治療等。脫水藥（dehydrantagents)

－滲透性利尿藥（osmoticdiuretics）共同特點：①靜注后不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織；②易經(jīng)腎小球濾過；③不被或少被腎小管重吸收。

甘露醇

mannitol（20%高滲液）〔藥理作用〕

1.脫水作用迅速提高血漿滲透壓→組織間的水分向血漿轉(zhuǎn)移

2.利尿作用①組織脫水→血容量及腎小球濾過率↑②在腎小管中幾乎不吸收→原尿滲透壓↑→使近曲小管和髓袢降支細(xì)段對水的重吸收↓③抑制髓袢升支再吸收Na+→髓質(zhì)高滲區(qū)的滲透壓↓

→抑制集合管對水的再吸收?！緫?yīng)用】

1.腦水腫、青光眼降低顱內(nèi)壓的首選藥；