特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品炎性腸病臨床試驗指導(dǎo)原則征求意見稿

附件1特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床實驗指導(dǎo)原則（炎性腸病全營養(yǎng)配方）使用原則本指導(dǎo)原則合用于10歲以上炎性腸病中的克羅恩?。–rohn’sdisease,CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerativecolitis,UC）人群患者特定全營養(yǎng)配方食品臨床實驗，不合用于其它炎性腸病特定全營養(yǎng)配方食品臨床實驗。本指導(dǎo)原則重要涉及臨床實驗的實驗?zāi)康?、受試者選擇、退出和終止原則、實驗樣品規(guī)定、實驗方案設(shè)計、觀察指標(biāo)、成果鑒定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與管理等，為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品的臨床實驗設(shè)計、實施、評價提供指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則是炎性腸病全營養(yǎng)配方食品臨床實驗研究時需要考慮的普通性原則，供各方參考。一、實驗?zāi)康难仔阅c病全營養(yǎng)配方食品是為滿足炎性腸病患者對營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點是在對應(yīng)年紀(jì)段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，根據(jù)炎性腸病病理生理特點，對部分營養(yǎng)素進(jìn)行適宜的調(diào)節(jié)，能夠作為單一營養(yǎng)來源滿足炎性腸病患者的營養(yǎng)需求。實驗?zāi)康闹匾牵海ㄒ唬┌踩匝芯恐匾R別產(chǎn)品在使用過程中與否存在由產(chǎn)品本身及置營養(yǎng)管等造成的不良反映，以及與產(chǎn)品有關(guān)和（或）可能有關(guān)的其它不良事件或嚴(yán)重不良事件。（二）營養(yǎng)充足性研究驗證產(chǎn)品與否能為炎性腸病患者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況及人體所需多個營養(yǎng)成分的平衡，改善炎性腸病患者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點觀察炎性腸病患者體重、血液學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)或機體成分的改善。（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究重點觀察疾病活動度變化、內(nèi)鏡下腸黏膜體現(xiàn)，對于小朋友患者，還應(yīng)觀察追趕性生長的效果。二、受試者選擇（一）入選原則炎性腸病全營養(yǎng)配方食品對不同疾病類型、不同疾病時期炎性腸病患者的作用可能不同。應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇適宜的受試人群。單一腸內(nèi)營養(yǎng)（EEN）對克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者、成人或青少年患者營養(yǎng)改善作用可能不同。現(xiàn)在證據(jù)顯示，EEN能夠有效誘導(dǎo)克羅恩病緩和而對潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩和效果不佳。因此，為更加好明確實驗用樣品的營養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，同一臨床研究中應(yīng)盡量納入相似疾病類型的患者。1.研究目的是考察炎性腸病全營養(yǎng)配方食品改善或維持營養(yǎng)狀況、維持疾病緩和的作用，建議受試者的入選原則為：（1）年紀(jì)10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診療確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。（3）處在疾病緩和期的克羅恩病患者，同時滿足下列兩點：克羅恩病疾病活動度評分（CDAI）不大于150分；超敏C反映蛋白（hs-CRP）≤3mg/L；處在疾病緩和期的潰瘍性結(jié)腸炎患者，同時滿足下列兩點：完全無臨床癥狀；結(jié)腸鏡檢查見黏膜大致正?；驘o活動性炎癥。疾病活動度的評定能夠采用其它國際公認(rèn)的評分量表和指標(biāo)，如小朋友患者參考PCDAI評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。（4）訂立知情同意書。2.研究目的是考察炎性腸病全營養(yǎng)配方食品誘導(dǎo)患者疾病緩和的作用，建議受試者的入選原則為：（1）年紀(jì)10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診療確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。（3）處在疾病活動期，同時滿足下列兩點的克羅恩病患者：CDAI不不大于等于150分，不大于450分；hs-CRP不不大于3mg/L；根據(jù)Truelove評分處在輕中度活動期的潰瘍性結(jié)腸炎患者。疾病活動度的評定能夠采用其它國際公認(rèn)的評分量表和指標(biāo)，如小朋友患者參考小朋友CDAI（PCDAI）評分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。（4）訂立知情同意書。（二）排除原則符合下列任何情形的患者，均排除進(jìn)入實驗。（1）不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)。（2）急性完全性腸梗阻、或消化道大出血。（3）高流量腸瘺需靜脈補液或腸外營養(yǎng)治療。（4）曾因疾病活動使用EEN誘導(dǎo)緩和治療無效或正在使用EEN。（5）急腹癥，或有其它手術(shù)適應(yīng)癥（合并復(fù)雜瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等）。（6）近來2月內(nèi)使用過生物制劑，或正在使用其它可能影響實驗效果的營養(yǎng)制劑。（7）病變部位內(nèi)鏡檢查不可探及。（8）未訂立知情同意書。三、退出和中斷原則（一）退出原則（1）實驗前事件或不良事件（AE）。（2）嚴(yán)重違反研究方案。（3）失訪。（4）受試者或其法律代表人（諸如父母或法律監(jiān)護人）撤回知情同意書。（5）研究終止。（6）研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益；以及繼續(xù)參加研究將造成受試者面臨不可接受的風(fēng)險。（7）其它需要退出的情形。（二）中斷原則（1）實驗過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。（2）實驗中發(fā)現(xiàn)實驗方案有重大失誤，難以評價研究效應(yīng)。（3）實驗中設(shè)計好的方案，在實施中發(fā)生了重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評價研究效果。（4）實驗中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無效，不含有臨床價值。（5）申辦者規(guī)定中斷（如經(jīng)費因素、管理因素等）。（6）其它需要中斷的情形。四、實驗樣品規(guī)定（一）實驗用樣品：擬申請注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。（二）對照樣品：已獲同意注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品，或已獲同意注冊的全營養(yǎng)配方食品或?qū)?yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。五、實驗方案設(shè)計（一）實驗辦法應(yīng)當(dāng)采用隨機對照實驗設(shè)計，并采用盲法進(jìn)行實驗。如采用其它實驗設(shè)計，需提供無法實施隨機對照實驗的因素、實驗的科學(xué)程度和研究控制條件等根據(jù)。（二）實驗分組隨機分派入組，將合格的受試者按1∶1的比例分派到實驗組和對照組。實驗組和對照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的重要研究終點選擇適宜的統(tǒng)計學(xué)辦法進(jìn)行估算。（三）實驗周期以改善營養(yǎng)狀況或誘導(dǎo)疾病緩和作為首要終點時，實驗周期不少于4周；以增進(jìn)黏膜愈合為首要終點時，實驗周期為12周。（四）給食量和給食途徑1.改善或維持營養(yǎng)狀況，維持疾病緩和：成人總能量25~30kcal/kg.d；小朋友和青少年為推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.0g/kg.d。采用口服或管飼，每日攝入量應(yīng)總能量60%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入，應(yīng)含有可比性。2.誘導(dǎo)緩和：每日總能量100%由實驗樣品提供，成人總能量25~30kcal/kg.d；小朋友和青少年為正常推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.2~1.5g/kg.d；推薦采用管飼。計算上述熱卡攝入量時，如患者BMI不大于24kg/m2，使用實際體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用原則體重。研究期間實驗組和對照組用藥應(yīng)含有可比性。六、觀察指標(biāo)（一）安全性指標(biāo)（1）胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數(shù)。（2）發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導(dǎo)管有關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等）的次數(shù)。（3）生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功效等生化指標(biāo)。（4）發(fā)生其它與產(chǎn)品有關(guān)/可能有關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。（二）營養(yǎng)充足性指標(biāo)實驗前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測成果的變化，以及其它國際公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評價指標(biāo)。（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)（1）克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內(nèi)鏡下評分（SES-CD）、hs-CRP。（2）潰瘍性結(jié)腸炎患者：Mayo評分、潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評分（UCEIS）。（3）生活質(zhì)量：炎癥性腸病患者生活質(zhì)量評分（IBDQ評分）。（4）依從性：MARSscale?；颊呱钯|(zhì)量和依從性的評價能夠采用其它國際公認(rèn)的原則。七、成果鑒定如與已經(jīng)同意注冊的全營養(yǎng)配方食品對照，當(dāng)實驗樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品，且營養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果最少有一項指標(biāo)優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。如與已經(jīng)同意注冊的炎性腸病全營養(yǎng)配方食品對照，當(dāng)實驗用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對照樣品時，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營養(yǎng)配方食品。（一）安全性鑒定滿足下列全部條件可鑒定安全：胃腸道反映、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管有關(guān)并發(fā)癥及與產(chǎn)品有關(guān)/可能有關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件不高于對照組。（二）營養(yǎng)充足性鑒定實驗組和對照組相比，當(dāng)實驗前后BMI或體成分維持或改善、實驗前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提高程度均不劣于對照組時，鑒定營養(yǎng)充足性不劣于對照組；當(dāng)以上指標(biāo)中最少有一項改善程度優(yōu)于對照組而其它指標(biāo)不劣于對照組時鑒定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對照組。（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果鑒定特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果鑒定重要考慮下列指標(biāo)：（1）臨床緩和率；（2）臨床改善率；（3）內(nèi)鏡下黏膜愈合率；（4）內(nèi)鏡下黏膜改善率；（5）臨床復(fù)發(fā)率；（6）生活質(zhì)量改善；（7）依從性。鑒定原則以下：當(dāng)以上指標(biāo)均不劣于對照組時，鑒定臨床效果不劣于對照組；當(dāng)（1）（2）（3）（4）（5）最少有一項優(yōu)于對照組而其它指標(biāo)不劣于對照組時，鑒定臨床效果優(yōu)于對照組。八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析按照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。九、有關(guān)術(shù)語（一）有關(guān)克羅恩病1.臨床緩和：CDAI評分不大于150分且hs-CRP不大于等于3mg/L；2.臨床改善：CDAI評分下降不不大于等于70分（但仍高于150分）；3.臨床復(fù)發(fā)：緩和期患者再次出現(xiàn)C