果糖和高尿酸血癥代謝綜合癥及腎臟病的關(guān)系

果糖與高尿酸血癥、代謝綜合癥及腎臟病的關(guān)系——章友康鄭法雷專家發(fā)表者：郭兆安(訪問(wèn)人次：1443)章友康鄭法雷果糖廣泛存在于甘蔗、甜菜、蜂蜜和大多數(shù)水果中，谷物中也含有少量果糖。果糖比蔗糖甜，是全部單糖中最甜的一種，故人類食用果糖的歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)。上世紀(jì)70年代，美國(guó)突破了生產(chǎn)果糖的技術(shù)瓶頸，開始了工業(yè)化化的果糖生產(chǎn)，并廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)，如制造糖果、糕點(diǎn)和飲料等[1-2]。此后，隨著果糖的產(chǎn)量以每年遞增的速度迅猛發(fā)展和高果糖谷物糖漿（hingfructosecornsyrup,HFCS）廣泛應(yīng)用，果糖攝入量也隨之增加，特別在發(fā)達(dá)國(guó)家，甜飲料、快餐等發(fā)展大幅度增加了果糖攝入。故不少作者認(rèn)為，以美國(guó)為代表的發(fā)達(dá)國(guó)家近35年肥胖、代謝綜合征等代謝性疾病發(fā)病率大幅度增加與果糖攝入過(guò)量時(shí)間呈平行關(guān)系[3-5]。研究表明，果糖含有潛在地誘發(fā)血尿酸、血壓、血糖、血脂水平升高等作用，也有少數(shù)臨床研究提示果糖與腎臟病有有關(guān)性。因此，果糖的不良作用，已引發(fā)腎臟病學(xué)者關(guān)注。一、果糖的體內(nèi)代謝特點(diǎn)果糖含6個(gè)碳原子，是一種單糖，與葡萄糖是同分異構(gòu)體。果糖的體內(nèi)代謝重要特點(diǎn)：（1）當(dāng)果糖與腸粘膜上皮細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）5結(jié)合后，能順利地被吸取（盡管慢于葡萄糖的吸?。?，并通過(guò)GLUT2、GLUT5和（或）其它轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。在腎臟，GLUT2和GLUT52種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白絕大部分體現(xiàn)于近端曲管上皮細(xì)胞。（2）果糖在肝、腎和小腸內(nèi)被特異性果糖激酶作用下，生成1-磷酸果糖。1-磷酸果糖在特異性的1-磷酸果糖醛縮酶（醛縮酶B）的催化下生成磷酸二羥丙酮和甘油醛。（3）果糖代謝途徑中核心酶果糖激酶（fructokinase）與糖酵解的己糖激酶（hexokinase）不同，無(wú)負(fù)性反饋的克制，全部進(jìn)入細(xì)胞的果糖快速被磷酸化，從而可造成細(xì)胞內(nèi)磷酸化削弱和ATP耗竭，造成短暫蛋白質(zhì)合成障礙和形成多量AMP。（4）ATP耗竭活化嘌呤代謝酶的活性，AMP經(jīng)脫氨酶形成次黃嘌呤核苷酸（IMP），后經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用由次黃嘌呤、黃嘌呤最后分解為尿酸，從而隨著細(xì)胞內(nèi)尿酸升高和高尿酸血癥的產(chǎn)生.（5）甘油醛通過(guò)甘油醛激酶的磷酸化而生成3-磷酸甘油醛。該產(chǎn)物與磷酸二羥丙酮經(jīng)糖酵解途徑氧化分解或逆行經(jīng)糖異生而合成糖原。（6）醛縮酶催化的反映產(chǎn)物，如磷酸二羥丙酮在肝臟經(jīng)磷酸甘油脫氫酶作用下可產(chǎn)生3-磷酸甘油，最后可生成三酰甘油[2,6]。從果糖代謝和生化反映中可看到，過(guò)量的果糖可造成高尿酸血癥、細(xì)胞內(nèi)尿酸升高和高三酰甘油等，并可能對(duì)人體產(chǎn)生危害，人們開始認(rèn)識(shí)到果糖“不甜”的另一面[1]。二、果糖與有關(guān)疾病的流行病調(diào)查及臨床與實(shí)驗(yàn)研究1.果糖與高尿酸血癥：多數(shù)流行病及實(shí)驗(yàn)研究顯示，高果糖消耗與血尿酸升高、高血壓、白蛋白尿、代謝綜合征、胰島素抵抗和糖尿病的產(chǎn)生有關(guān)。許多臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究還顯示，無(wú)論一次性攝入大量果糖或長(zhǎng)久較多量消耗均可造成血尿酸升高，血尿酸的升高是果糖有關(guān)的高血壓、代謝綜合征和腎損害等疾病的重要因素，甚至是因果關(guān)系或重要誘因[7-10]。近來(lái)大樣本病例長(zhǎng)久追蹤的研究還顯示，高果糖攝入與腎結(jié)石、痛風(fēng)等危險(xiǎn)性增加有關(guān)。2.果糖與高血壓：近年的研究顯示，果糖可能是高血壓的介質(zhì)，其機(jī)制與果糖誘發(fā)尿酸升高等因素有關(guān)。Nguyen等[7]對(duì)1999—美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查（NationalHealthandNutritionExaminationSurvey,NHANES）中4867例12~18歲青少年的研究初次顯示，青少年糖類甜飲料攝入量與高尿酸血癥及高血壓親密有關(guān)。Jalal等[8]對(duì)—NHANES進(jìn)行橫斷面分析，該研究涉及4528例既往無(wú)高血壓史的成年人，平均果糖攝入為74g/d（40~133g/d，相稱于2.5杯甜飲料），經(jīng)對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、符合發(fā)病率（co-morbidities）、體內(nèi)活力、總熱量攝入和飲食中混合變量（如碳水化合物、乙醇、維生素C）調(diào)節(jié)后，成果顯示增加果糖攝入≧74g/d是血壓升高的獨(dú)立有關(guān)因素，它分別占血壓≧135/85、≧140/90和≧160/100mmHg人群中的26%、30%和77%，再次表明無(wú)高血壓史的美國(guó)成年人攝入高果糖與高血壓獨(dú)立有關(guān)。研究顯示，一次性攝入60g果糖（相稱兩杯12盎司的軟飲料），但不是葡萄糖，可增加健康青年的血壓。也有報(bào)道，健康成年人每天應(yīng)用200g果糖共2周，他們?cè)谠\所測(cè)血壓和24h動(dòng)態(tài)血壓均升高，并與空腹血尿酸水平明顯升高有關(guān)；有趣的是，其中血壓和血尿酸升高的半數(shù)患者隨機(jī)應(yīng)用別嘌呤醇后，其血壓和血尿酸升高均得到控制[9]。Chen等[10]報(bào)道，由810名成年人參加的飲食干預(yù)的研究成果顯示，每天減少1杯甜飲料，在18個(gè)月內(nèi)收縮壓和舒張壓分別下降1.8和1.1mmHg。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成果提示，果糖能夠引發(fā)血壓升高的機(jī)制可能涉及下列諸方面：（1）刺激尿酸生成；（2）克制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）的合成，NO的前體是精氨酸；（3）刺激交感神經(jīng)活性；（4）直接增加腸道鈉的吸取[8,11]。固然，有關(guān)果糖與高血壓的關(guān)系，現(xiàn)在尚有不同見(jiàn)解，如Forman等[12]研究成果未證明果糖攝入量與高血壓有關(guān)。但有作者指出，該研究中攝入的大量果糖來(lái)源自然的水果，因水果中富含抗氧化物，有阻斷果糖引發(fā)高血壓作用的黃烷醇（flavenols）和富含可減少尿酸的維生素C，從而影響了研究的可信性。結(jié)論有待于進(jìn)一步進(jìn)一步研究明確。3.果糖與代謝綜合征：流行病學(xué)已顯示，過(guò)量攝入果糖與肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝有關(guān)；更重要的是，高果糖攝入可誘發(fā)代謝綜合征的幾乎全部特性。Stanhope等[13]報(bào)道，對(duì)超重的成人應(yīng)用含25%果糖的飲食（17例），對(duì)照組應(yīng)用含25%葡萄糖的飲食（15例）共10周，高果糖飲食構(gòu)組員產(chǎn)生胰島素抵抗、中心型肥胖和餐后的血脂異常，而對(duì)照組并無(wú)發(fā)生。Perez-Pozo等[9]對(duì)74例健康成年男性進(jìn)行了臨床研究，全部組員每天接受200g果糖共2周，約25%的男性誘發(fā)了代謝綜合征，伴空腹三酰甘油明顯升高、高密度脂蛋白膽固醇下降，引發(fā)血壓升高和胰島素抵抗評(píng)價(jià)指標(biāo)（HOMA）進(jìn)一步惡化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，喂養(yǎng)高劑量果糖時(shí)可誘發(fā)代謝綜合征的重要特性。另外，研究顯示，果糖誘發(fā)代謝綜合征是不依賴于能量攝入，即使在能量受限的狀況下，喂養(yǎng)40%蔗糖（含20%果糖）共4個(gè)月，約90%的大鼠成功誘發(fā)高三酰甘油、胰島素抵抗、脂肪肝和β胰島功效紊亂伴糖尿病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?；相反，喂養(yǎng)淀粉的大鼠極少出當(dāng)代謝異常。果糖誘發(fā)代謝綜合征機(jī)制可能與游離脂肪酸的流入和脂類在非脂肪細(xì)胞組織內(nèi)（如肝臟）的聚集有關(guān)。已知果糖可誘發(fā)氧化應(yīng)激反映和線粒體功效異常，其成果引發(fā)過(guò)氧化物酶的增值活化受體復(fù)合激動(dòng)物1-α（peroxisomeproliferator-activatedreceptorcoactivator1-α）的活化，造成胰島素抵抗。另外，如細(xì)胞內(nèi)尿酸的升高可能介導(dǎo)胰島素抵抗，其可能是通過(guò)對(duì)脂肪細(xì)胞的直接作用；或通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞減少胰島素反映中NO的釋放，從而妨礙了血流和葡萄糖向周邊組織如骨骼肌的轉(zhuǎn)運(yùn)所致[6]。三、果糖與腎臟疾病由于果糖對(duì)誘發(fā)高血壓、代謝綜合征的潛在危害作用，已有少數(shù)臨床研究顯示果糖與腎臟病的有關(guān)性，引發(fā)腎臟病學(xué)者更加重視果糖對(duì)CKD的作用。Chen等[14]的研究顯示代謝綜合征是CKD的危險(xiǎn)因素。同時(shí)該研究也極大地引發(fā)了人們對(duì)果糖是CKD的致病因素的思考。Shoham等[15]對(duì)1999—NHANES進(jìn)行分析，其中涉及≧20歲的無(wú)糖尿病史、資料完整的9358人，以尿白蛋白/肌酐＞17mg/g（男性）、25mg/g（女性）為白蛋白尿的原則。每天攝入2杯或更多含糖甜飲料群體的白蛋白尿發(fā)生率為17%，顯示攝入過(guò)量果糖可能有造成腎臟損傷的潛在危險(xiǎn)。大量實(shí)驗(yàn)研究支持果糖攝入是腎臟損害的機(jī)制之一。Cirillo等[16]采用類似于餐后外周血的果糖濃度誘發(fā)人類腎小管上皮細(xì)胞（HK-2）單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）和活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而應(yīng)用穩(wěn)定的小發(fā)夾RNA轉(zhuǎn)染敲除果糖激酶基因的辦法證明，這一反映是果糖激酶依賴性的，顯示果糖對(duì)HK-2細(xì)胞的直接損傷作用。該研究還顯示，果糖可增加HK-2細(xì)胞內(nèi)的尿酸，而尿酸則可誘導(dǎo)MCP-1的產(chǎn)生。另外，體外研究還證明，果糖也可直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)前炎性介質(zhì)細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）體現(xiàn)，增進(jìn)炎性反映[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，應(yīng)用高果糖飲食（60%）喂養(yǎng)正常大鼠，可誘發(fā)腎臟肥大、腎小管細(xì)胞增生和輕度的腎小管間質(zhì)損傷[18]。應(yīng)用高果糖飲食（60%）喂養(yǎng)單側(cè)腎切除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，可誘發(fā)腎小管間質(zhì)的炎性反映伴單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和腎皮質(zhì)MCP-1的高體現(xiàn)，使蛋白尿加重、腎小球硬化加速和腎功效惡化。更為重要的是，這些異常并沒(méi)有在喂養(yǎng)葡萄糖飲食的相似實(shí)驗(yàn)動(dòng)物組發(fā)現(xiàn)[16]。與上述實(shí)驗(yàn)相似，同樣用高果糖飲食（60%）喂養(yǎng)5/6腎切除動(dòng)物大鼠腎衰竭模型，顯示克制腸道鈣的吸取、明顯減少25-(OH)D3和1，25-(OH)2D3水平，加重其它典型的慢性腎衰竭的癥狀；而在用60%葡萄糖喂養(yǎng)的對(duì)照組大鼠則無(wú)上述體現(xiàn)[19]。整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恳矎?qiáng)烈提示，過(guò)量的果糖飲食，可誘發(fā)、加重正常大鼠和CKD大鼠的腎臟病理?yè)p傷，并加速其惡化。應(yīng)用微穿刺辦法證明，高果糖飲食可致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腎小球率過(guò)壓增高和腎臟血流量減少，并發(fā)現(xiàn)這些變化與高尿酸癥的大鼠模型的體現(xiàn)相似，如應(yīng)用減少血尿酸辦法可阻斷上述血流動(dòng)力學(xué)的變化[20]。綜上述，已有越來(lái)越多的證據(jù)顯示，過(guò)量地?cái)z入果糖可能對(duì)人類健康產(chǎn)生多方面的不利作用，涉及誘發(fā)高尿酸血癥、高血壓、代謝綜合征、