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公布時間:-03侵襲性肺真菌病診治指南解析朱光發(fā)

〔核心詞〕侵襲性真菌?。辉\治;新進展侵襲性真菌病(invasivefungaldisease,IFD),曾經稱為深部真菌感染或侵襲性真菌感染(invasivefungalinfection,IFI),是指穿透普通無菌狀態(tài)的人體淺表組織,侵犯至人體深部組織器官的真菌感染,其發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的互相作用[1]。近年來,由于造血干細胞移植、實體器官移植的廣泛開展,高強度免疫克制劑和大劑量化療藥品的應用,以及多個導管的體內介入、留置等,臨床上IFD的發(fā)病率明顯上升。侵襲性肺真菌病(invasivepulmonaryfungaldisease,IPFD)是IFD臨床常見類型,已日益成為免疫克制患者及其它危重病患者的重要死亡因素之一。本文就IPFD的定義、流行病學、診療與治療等方面的最新研究進展進行總結敘述,以期對臨床有所裨益。1.侵襲性肺真菌病定義IPFD是指真菌引發(fā)的支氣管肺部真菌感染,即真菌對氣管、支氣管和肺部的侵犯,引發(fā)氣道黏膜炎癥和肺部炎癥肉芽腫,嚴重者引發(fā)壞死性肺炎,甚至血行播散至其它部位。但需注意的是,IPFD不涉及真菌寄生和過敏所引發(fā)的肺部變化。真菌寄生是指臨床上患有慢性肺部疾病的免疫功效正常者,痰液真菌培養(yǎng)陽性,大多為真菌在呼吸道寄生,或稱為定植;后者是指真菌作為過敏原引發(fā)支氣管哮喘發(fā)作,如變應性支氣管肺曲霉病。IPFD分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型[2],前者指免疫功效正常、有或無臨床癥狀的肺部真菌感染;后者指伴有宿主因素和(或)免疫功效受損的肺部真菌感染,在臨床上較為常見。2.侵襲性肺真菌病流行病學絕大多數IFD患者有免疫功效異常,在典型高危人群如白血病、艾滋病、骨髓干細胞及實體器官移植等患者中,IFD的發(fā)病率高達20%~40%。尚有一部分內外科危重病患者,屬于非典型人群,由于嚴重的基礎疾病、心血管疾病等手術指征和范疇的擴大、多個導管的體內介入與留置,以及廣譜抗生素和糖皮質激素廣泛應用等,造成患者免疫屏障受損與功效障礙引發(fā)IFD。IFD中肺部真菌感染居全部內臟真菌感染的首位(60%),占院內獲得性肺部感染的10%~15%。多數IPFD患者由于有嚴重基礎疾病,加上診療與治療不及時,因而預后差,其中念珠菌病的病死率靠近40%,而曲霉病的病死率可高達80%以上[3-4]?,F在認為,引發(fā)IPFD常見的真菌重要是念珠菌、曲霉、隱球菌及接合菌(重要是毛霉)和肺孢子菌等。但哪一種真菌占致病的重要地位始終存在爭議。美國對1988~1997年確診的140例肺部真菌感染的患者進行分析,最常見的病原菌依次為曲霉(57%)、隱球菌(21%)和念珠菌(14%)。1986~1998年,我國報道127例肺部真菌感染患者的病原菌依次為念珠菌(79.5%)、曲霉(11.8%)、毛霉(3.9%)、青霉(3.9%)和隱球菌(0.78%)。近年來,多數學者認為IPFD以侵襲性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)最多見,而肺念珠菌病特別是念珠菌肺炎和肺膿腫少見,其根據是國內外尸檢成果極少發(fā)現真正意義的念珠菌肺炎,特別是美國美國感染病學會(IDSA),有關念珠菌病的臨床實踐指南中描述念珠菌肺炎和肺膿腫罕見(veryuncommon)后[5],許多專家開始對此持贊同態(tài)度。但縱觀國內外文獻,大多數的病原菌統計來自血液惡性腫瘤和造血干細胞移植的患者,由于這些患者存在粒細胞缺少,曲霉感染率高。但普通內科、呼吸科或ICU的患者,由于普通不存在粒細胞缺少,其肺真菌病的種類始終缺少可靠的流行病學資料。近來,由劉又寧等牽頭進行的我國第一項大規(guī)模的多中心研究成果顯示[6],根據現在國內外公認的侵襲性真菌感染確實診和臨床診療原則,在非血液惡性疾病患者中最后擬定的位于前7位的肺真菌病依次為肺曲霉病180例(37.9%),肺念珠菌病162例(34.2%),肺隱球菌病74例(15.6%),肺孢子菌病23例(4.8%),肺毛霉病10例(2.1%),肺馬內菲青霉病4例,組織胞漿菌病2例??梢姺文钪榫〔⒉簧僖姡瑑H次于肺曲霉病,且與肺曲霉病的比例非??拷?。應當注意的是肺念珠菌病的病原菌中,白念珠菌在下降,而非光滑和克柔等非白念珠菌在上升。3.侵襲性肺真菌病臨床體現和影像學特性IPFD常繼發(fā)于嚴重的基礎疾病,其病理變化可有過敏、化膿性炎癥反映或慢性肉芽腫形成。IPFD的臨床癥狀和體征多與支氣管炎、肺炎、肺結核、甚至肺部腫瘤相似缺少特異性。X線體現多個多樣,無特性性,可為支氣管肺炎、大葉性肺炎、單發(fā)或多發(fā)結節(jié),乃至腫塊狀陰影和空洞。盡管如此,有些影像學對于真菌感染的判斷還是含有提示意義的,值得臨床醫(yī)生加以注意。如IPA的病理基礎是曲霉侵犯肺小血管,形成出血性肺梗死,即當肺小血管梗死后局部形成肺結節(jié)或實變病,常位于肺外周近胸膜處,呈單發(fā)或多發(fā)病灶,病灶周邊出血,體現為實變和暈輪征;約10~15d后肺結節(jié)病灶或肺實變區(qū)開始液化、壞死,出現空洞或新月征。上述體現在感染的急性期常見,CT顯像較清晰,可作為診療IPA的重要根據之一。另外,影像學上兩肺有毛玻璃樣肺間質病變征象,并伴有低氧血癥,應高度警惕肺孢子菌肺炎。4.侵襲性肺真菌病的病原學檢測(1)直接真菌檢測法確診IPFD重要依靠肺組織活檢的病理學檢查,有真菌侵襲和對應炎癥反映與肺損害的證據(如HE、PAS、嗜銀染色等),以及正常無菌腔液(如血液、胸腔積液、肺穿刺抽吸液等)真菌培養(yǎng)陽性。因此,當臨床懷疑IFD時,應盡量多次抽取血液、其它無菌腔液和組織標本進行培養(yǎng);在患者病情允許時及早行經皮肺穿刺活檢,或經內鏡、剖胸手術獲得肺活檢標本,以明確診療。臨床實際工作中,并非全部患者均能得到組織病理學診療根據,而臨床病情的發(fā)展又需要及時診療和治療,故合格的呼吸道分泌物標本的微生物學檢查就成為臨床診療IPFD的重要根據之一。但臨床最慣用的痰液真菌培養(yǎng)陽性并不能分辨真菌污染、定植和感染,因此不能作為確診的根據。即使作為臨床診療根據,也應多次培養(yǎng)為陽性才有參考價值。合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢,或培養(yǎng)新生隱球菌陽性,或發(fā)現肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體及囊內小體則有臨床意義,由于在氣道內極少有隱球菌和肺孢子菌的定植。(2)間接真菌檢測法重要有真菌抗原檢測和DNA檢測[3]。真菌抗原檢測涉及半乳甘露聚糖(GM實驗)、(1,3)-β-D-葡聚糖抗原(G實驗)和隱球菌抗原檢測。其中血清GM實驗和G實驗已經公認為肺真菌感染的微生物學根據,特別是GM實驗對肺曲霉病的診療價值非常大,國內外的薈萃分析成果已經證明,其診療的敏感度和特異度均高達90%左右。但現在全部的薈萃分析成果均來自于血液惡性腫瘤和造血干細胞移植患者,而對非粒細胞缺少患者的診療價值尚缺少循證醫(yī)學證據,診療的敏感度遠遠不如血液系統疾病患者,當檢測成果陰性時不能作為排除診療的原則,其診療價值尚需要進一步探討。對非粒細胞缺少患者,當擬診IPA時,肺泡灌洗液(BALF)標本的GM檢測可能比血液中的成果更為可靠,敏感度和診療價值更高,值得進行進一步的研究。G實驗的特點是含有篩查真菌感染的價值,其陽性提示為除了隱球菌和結合菌之外全部真菌感染皆有可能,因此臨床醫(yī)生需要根據患者的實際狀況,采用其它實驗進一步進行真菌鑒定。在新生兒或小朋友、應用細胞毒性藥品或發(fā)生移植物抗宿主反映以及使用哌拉/他唑巴坦或阿莫西林/克拉維甲酸等半合成青霉素可造成GM實驗假陽性,而血液透析、食用真菌類及其污染的食物、心肺旁路手術、接受白蛋白和免疫球蛋白治療可造成G實驗假陽性。無論是檢測血液還是腦脊液中的隱球菌抗原對隱球菌感染都有非常好的診療特異性。應用PCR辦法檢測多個真菌特異性DNA,含有較高的敏感性和特異性,但易污染,且缺少原則化,其臨床診療價值尚有待進一步研究。5.侵襲性肺真菌病的診療IPFD診療仍然較為困難,必須綜合考慮宿主危險因素、臨床體現、影像學變化和實驗室檢查。IPFD的診療原則始終存在爭議,至今尚未統一。為規(guī)范我國IPFD的診療和治療,中國IPFD工作組經重復討論,參考歐美國家的有關診療和治療指南,結合中國國情,制訂出IPFD的診療原則和治療原則(草案)與專家共識[2,4],明確提出臨床診療IPFD時要充足結合宿主因素,除外其它病原體所致的肺部感染和類似臨床體現的肺部疾病,并將診療分為確診(proven)、臨床診療(probable)及擬診(possible)3個級別。(1)診療根據①宿主因素:外周血中性粒細胞減少(<0.5×109/L,且持續(xù)>10d),或體溫>38℃,或<36℃,伴有近期內中性粒細胞減少、曾接受或正在接受免疫克制藥治療、有免疫缺點病或應用免疫克制藥病史。②臨床特性:重要為侵襲性肺曲霉感染的特性性胸部影像學變化,肺孢子菌肺炎兩肺出現毛玻璃樣肺間質病變征象,伴有低氧血癥;次要特性為肺部感染的癥狀和體征、新出現肺部浸潤影、主動抗菌治療無效的發(fā)熱等。③微生物學檢查:如合格痰液、支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢發(fā)現菌絲,真菌培養(yǎng)2次陽性,發(fā)現肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內小體;血液標本GM和G實驗檢測持續(xù)2次陽性;血液、胸腔積液標本隱球菌抗原陽性等。(2)診療原則①確診:最少符合1項宿主因素,肺部感染的1項重要或2項次要臨床特性,血培養(yǎng)或無菌腔液真菌培養(yǎng)陽性,或組織病理學變化。②臨床診療:最少符合1項宿主因素,肺部感染的1項重要或2項次要臨床特性,1項微生物學檢查變化。③擬診:最少符合1項宿主因素,肺部感染的1項重要或2項次要臨床特性。6.侵襲性肺真菌病的治療IPFD診療極為困難,病死率高,能否得到及時恰當的治療,是決定患者預后的核心?,F在倡導根據患者的診療級別、可能的病原體和病情的嚴重程度進行分層治療,分為防止性治療、經驗性治療、搶先治療和確診治療。普通的程序是對于IPFD高危人群,主張有針對性的防止治療;原發(fā)性IPFD多見于社區(qū)獲得性感染(如肺隱球菌病),宿主可無真菌感染的危險因素,病程相對緩和,兇險程度較輕,盡量確診后再選擇治療(確診治療);繼發(fā)性IPFD大多為醫(yī)院獲得性感染,宿主存在較明確的真菌感染高危因素,病程急驟和兇險,需綜合分析和判斷,及時行經驗治療或搶先治療[4]。下列根據指南推薦和筆者自己的臨床實踐,簡述常見IPFD的防治方略。(1)侵襲性肺曲霉病基于IPA的分級診療,其治療也有對應的方略[7]。對于粒細胞缺少等易動人群,防止性抗真菌治療仍然是重要的防治手段。防止治療的人群重要為高強度免疫克制治療的骨髓移植患者,急性淋巴細胞白血病誘導階段,粒細胞缺少的同時接受大劑量皮質激素的患者,粒細胞及淋巴細胞雙重減少的患者,重癥再生障礙性貧血患者及肺移植患者等。中性粒細胞減少癥患者若出現廣譜抗細菌藥品治療無效的持續(xù)發(fā)熱,可予以經驗性抗真菌治療。在高危患者中如果持續(xù)監(jiān)測血GM實驗、PCR呈陽性和/或動態(tài)變化,則應在診療評價的同時及早進行抗真菌治療,即搶先治療。防止治療應選擇毒性小、安全性好、性價比高的藥品,猶如種干細胞受者以及急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征患者,推薦予以泊沙康唑,其它可選擇的藥品涉及伊曲康唑、米卡芬凈及脂質體兩性霉素B吸入劑等。經驗性抗真菌治療推薦選擇兩性霉素B及其脂質體、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬凈。確診的IPA患者的首選初始治療推薦靜脈或口服伏立康唑,病情嚴重者推薦使用靜脈制劑,至好轉后口服伏立康唑或伊曲康唑。部分患者可將兩性霉素B脂質體作為初始治療的替代,好轉后口服伏立康唑或伊曲康唑。如初始治療無效,需在明確診療的狀況下進行補救治療,可選擇卡泊芬凈或米卡芬凈、脂質體兩性霉素B、泊沙康唑及伊曲康唑。在初始治療中不推薦常規(guī)采用聯合治療,而在原則治療不能耐受、多耐藥菌感染或廣泛感染時可考慮聯合治療。聯合治療時可在現在治療的基礎上另外添加新的抗真菌藥品。對在唑類藥品防止或克制治療過程中出現突破性侵襲性曲霉菌病時,應換避免繼續(xù)使用同類藥品[7-8]?,F在較為合理的方案有兩性霉素B與5-氟胞嘧啶或棘白菌素類的聯合,以及唑類與棘白菌素類的聯合。即使美國IDSA指南中指出尚無證據表明初始聯合治療更為有效,但我們的體會是,對那些重癥肺曲霉病患者,初始治療往往需要聯合用藥(最慣用方案是伏立康唑聯合卡泊芬凈),即使如此其病死率仍然較高。IPA的最短療程為6~12w,應當根據治療反映決定。停止抗真菌治療的前提是影像學吸取、曲霉去除以及免疫功效恢復。值得指出的是,血清GM實驗成果降至正常,并局限性以作為停止抗真菌治療的唯一原則。對于免疫缺點患者,應在免疫缺點時期持續(xù)治療直至病灶消散。對于已治療成功的IPA患者,若預期將發(fā)生免疫克制,重新應用抗真菌治療能防止感染復發(fā)。(2)肺念珠菌病與IPA相比,肺念珠菌病的防止治療研究不多,證據也局限性。重要集中在某些中性粒細胞缺少和器官移植患者中??捎糜诜乐剐詰玫乃幤飞婕胺颠颉⒁燎颠?、兩性霉素B(涉及普通制劑和含脂制劑)及泊沙康唑。對于非中性粒細胞減少患者,含有念菌血癥典型的宿主危險因素(使用廣譜抗菌藥品、使用中心靜脈導管、外周靜脈高營養(yǎng)、ICU患者接受透析治療、植入人造裝置和接受免疫克制劑治療),臨床含有念珠菌血癥或嚴重膿毒血癥體現,同時肺內浸潤性病變抗生素治療無效,可考慮是擬診病例;如果血清G實驗陽性或呼吸道分泌物標本最少1次檢測到念珠菌且涂片見到大量菌絲,可鑒定為臨床診療病例[9],需及給與抗真菌治療(用藥方案見確診治療)。確診為肺念珠菌病,初始治療可根據病情嚴重度、并發(fā)癥和合并感染的部位、病原體及其藥敏狀況、藥品毒副反映、患者臟器功效、抗真菌藥品暴露史、本地流行病學治療以及經濟社會狀況選擇氟康唑、兩性霉素B制劑、棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈)及伏立康唑,或氟康唑聯合兩性霉素B[5,9]。除了克柔、光滑念珠菌外,氟康唑對念珠菌仍高度敏感,并且有口服吸取好、安全、組織穿透力強等優(yōu)點。因此,在病情相對穩(wěn)定并且近期未用過唑類藥品的狀況下仍作為首選藥,在部分患者應當提高劑量,能夠采用降階梯治療。對于中重度感染以及近期接受過三唑類藥品的患者,卡泊芬凈為首選。若本地白念珠菌氟康唑耐藥率較高或非白色念珠菌比例較高,也應首選棘白菌素類??诜⒖颠蛞脖煌庾鳛槟钪榫Y的一線治療,它還可作為克柔念珠菌、氟康唑耐藥的念珠菌感染患者的降階梯治療藥品。(3)肺隱球菌病如果是無癥狀孤立性隱球菌肺炎,患者免疫功效健全者可親密觀察,也可給與氟康唑,療程3~6個月[10]。手術治療合用于需明確診療,或影像學持續(xù)異常且抗真菌治療無效的患者。輕度-重度肺隱球菌病患者,無論免疫功效狀態(tài)如何,均推薦使用氟康唑治療,療程為6~12個月。重癥肺隱球菌病例(體現類似ARDS)或合并播散性隱球菌病或腦膜炎,原則療法為兩性霉素B(普通或脂質復合體)聯合氟胞嘧啶或氟康唑誘導治療2w,之后用氟康唑鞏固和維持治療6~12個月。伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑可作為氟康唑的替代藥品。(4)肺毛霉病現在惟一有效的治療是兩性霉素B聯合氟胞嘧啶??刂坪椭委熁A疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細胞減少對肺毛霉病的治療十分重要。對于肺部局限性病變者,如能承受手術,可行外科手術治療。(5)肺孢子菌肺炎首選藥品有磺胺甲惡唑/甲氧芐啶(SMZ-TMP),其它藥品有噴他脒、克林霉素、伯氨喹和氨苯砜等。根據病情輕重采用靜脈或口服治療??ú捶覂粲糜谄渌幤凡荒苣褪芑驘o效者。

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