抗血管生成的昨天今天明天課件

抗血管生成治療的

昨天，今天，明天主要內容主要內容血管生成是腫瘤生長的關鍵機制持續(xù)血管生成侵襲&轉移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細胞死亡無限復制避免免疫摧毀細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制HanahanD,etal.Cell.

2021Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關鍵環(huán)節(jié)之一180019711983&19891787最初描述血管生成

byDrJohnHunter里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學家觀察到局部人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用1及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990s血管生成理論的開展歷程Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman別離提純VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677VEGF-VEGFR傳導系統(tǒng)

是腫瘤血管生成中主要的信號通路VEGFR1主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調控VEGFR2在血管內皮激活的下游效應包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關。VEGF與VEGFR-2相結合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達其活性。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGF/VEGFR的靶向治療策略抑制VEGF/VEGFR的策略包括：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng)主要類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法以VEGF/VEGFR通路為靶點的藥物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib血管生成抑制劑治療腸癌

局部III期臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達到延長PFS延長OS聯(lián)合化療一線治療AVF21071IFL+BVIFL+安慰劑OS是是是No169663FOLFOX/XELOX+BVFOLFOX/XELOXOS是是否聯(lián)合化療二線治療VELOUR4Aflibercept+FOLFIRIFOLFIRIOS是是是E32005FOLFOLX4+BVFOLFOLX4OS是是是二線以上治療CORRECT2瑞格菲尼安慰劑OS是是是1.Hurwitz,etal.NEJM2004；2.Grotheyetal.,ASCOGI2021;3.Cassidyetal.JClinOncol20214.VanCutsemetal.,JCO2021J;5.ClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44血管生成抑制劑治療非小細胞肺癌

局部III期臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達到延長PFS延長OS聯(lián)合化療一線治療ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是是ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否聯(lián)合化療二線治療ZODIAC6Van+DocDocPFS是是否ZEAL7Van+PemPemPFS否否否Afilbercept8Afil+DocDocOS否是否二線單藥治療ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.SandlerA,etal.NEJM2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2021;27:1227-1234.3.JClinOncol.2021Apr10;28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,49–55(2021);5.://pharma.bayer/scripts/pages/en/news_room/news_room/news_room93.php?&print=1;6.ESMO),2021,Abstract;7.ESMO,2021,AbstractO-9004;8.JClinOncol.2021Oct10;30(29):3640-7;9.ESMO,2021,AbstractO-9005;10.JClinOncol32:5s,2021(suppl;abstr8005);11.ClinOncol2021Apr1;30(10):1114-21血管生成抑制劑治療乳腺癌

局部臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達到延長PFS延長OS聯(lián)合化療一線治療E21001BV+wPwPPFS是是否AVADO2BV+D(q3w)D(q3w)PFS是是否RIBBON-13BV+CT*CT*PFS是是否SOLTI-07014SO+XXPFS是是否ROSE/TRIO-0125RA+D(q3w)D(q3w)PFS是是否1.GrayR,etal.JClinOncol2021;27:4966-4972.2.MilesDW,etal.JClinOncol2021;28:3239-3247.3.RobertNJ,etal.JClinOncol2021;29:1252-1260.4.BaselgaJ,etal.JClinOncol2021;30:1484-1491.5.MackeyJR,etal.2021SABCSS5-04.血管生成抑制劑治療其他癌癥

局部臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達到延長PFS延長OS抗血管治療在卵巢癌相關臨床研究進展GOG-02181BV+CPCPPFS是是否ICON-72BV+CPCPPFS是是否TRINOVA-13Trebananib+wPwPPFS是是--抗血管治療在腎癌相關臨床研究進展Sunitinib4Sunitinib干擾素PFS是是--BV5BV+干擾素干擾素OS是是是Sorafinib6Sorafinib安慰劑OS是是是1.AnnOncol21(suppl8):viii307(Abstract978PD)；2.LancetOncol.2021;14:236–243；3.LancetOncol.2021Jul;15(8):799-808.4.MotzerRJ，etal.NEnglJMed2007;356:115-124；5.EscudierBetal.2007ASCOannualMeeting;June1-5；6.NenglMed,2007.356(2):125-134小結血管生成是腫瘤生長重要機制之一。VEGFR2信號傳導通路是生理性和病理性血管生成的關鍵抗血管生成治療在不同腫瘤療效不一尚無預測抗血管生成治療療效的生物標志物不同腫瘤對抗血管生成治療敏感性不一致？二線/三線治療療效？主要內容血管生成與胃癌患者的預后

密切相關一項meta分析，納入44項已發(fā)表的研究，包括4794例術后患者。探討VEGF亞型預測總生存率〔OS〕，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。結果：胃癌組織VEGF高表達者死亡風險顯著升高LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2021;13(7):3089-97.VEGF高表達患者死亡風險升高

——亞裔胃癌患者中更為明顯分析人群HR（95%CI）Z值（P值）總體人群2.13（1.71-2.65）6.82（P<0.00001）非亞裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亞裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P<0.00001)LiuL,etal.AsianPacJ

Cancer

Prev.

2021;13(7):3089-97.VEGF高表達的胃癌患者，死亡風險較低表達者升高1倍多胃癌組織VEGFR-2高表達

與患者生存密切相關1.WorldJGastroenterol2002;8(6):994-998；2.APMIS.2021Feb;121(2):95-104.TargetedtherapyingastriccancerWorldJGastroenterol2021February28;20(8):2042-2050血管生成抑制劑治療胃癌的臨床研究研究治療組NORR(%)PFS(m)OS(m)AVAGASTFP+BVIII期774一線46.00.0326.70.003712.10.1FP+安慰劑37.45.310.1REGARDRamucirumabIII期335二線3.42.10.00015.20.0473安慰劑2.61.33.8RAINBOW紫衫醇±

ramucirumabIII期665二線280.00014.40.00019.630.0169紫衫醇±安慰劑162.867.36阿帕替尼阿帕替尼,850mg,qdIII期270二線后2.8<0.00012.8<0.00017.00.0156安慰劑0.01.95.0ECOG5203多西他賽+順鉑+索拉非尼II期44一線41.05.813.6Bang舒尼替尼,50mg,qdII期78二線2.62.36.8AIO舒尼替尼,50mg,qdII期52二線3.91.35.8OhtsuA,etal.JClinOncol.2021;30:3968-3976FuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5.WilkeH,etal.2021ASCO-GIAbstractLBA7.JinLi,2021CSCO,oralpresentation

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后 進展的轉移性胃或胃食管交界腺癌一線治療轉移性病灶后4個月內或 輔助治療后6個月內疾病進展(N=355)q2w，直至疾病進展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡PL：撫慰劑FuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5HansjocheWilke,etal.2021ASCOGIOralabstractsession.LBA7Ramucirumab－研究設計REGARD研究患者篩選隨機分組Ramucirumab8mg/kgday1&15+Paclitaxel80mg/m2day1,8&15Ofa28day-cycleN=330安慰劑day1&15+Paclitaxel80mg/m2day1,8&15N=335治療至進展或不可耐受生存及安全性隨訪RAINBOW研究RAM+PTXN=330PL+PTXN=335HRP值中位OS（月）9.637.360.807P=0.0169中位PFS（月）4.402.860.636P<0.0001ORR(95%CI)28%23.3%,33%16%12.6,20.4%P=0.0001REGARD和RAINBOW研究到達主要研究終點上述研究證實了RAM在胃癌和胃食管結合部癌二線治療的有效性。Ramucirumab－研究結果012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個月OS12個月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%時間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)12周PFS238/1992.1(1.5,2.7)40%117/1081.3(1.3,1.4)16%0.00.20.40.60.81.001234567891011121314151617無進展生存率時間(月)HR(95%CI)=0.483(0.376,0.620)P<0.0001Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)REGARDRAINBOWFuchsCS,etal.2021ASCOGIAbstractLBA5HansjocheWilke,etal.2021ASCOGIOralabstractsession.LBA7RandomizedphaseIIstudyofcapecitabineandcisplatinwithorwithoutsorafenibinpatientswithmetastaticgastriccancer:STARGATEstudy卡培他濱，順鉑聯(lián)合/不聯(lián)合索拉非尼治療轉移性胃癌患者的隨機II期試驗：STARGATEPresentingAuthor:Dr.Min-HeeRyuDepartmentofOncology,AsanMedicalCenter,UniversityofUlsanCollegeofMedicine,Seoul,KOREAOralMin-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O轉移性，可評估胃/胃食管交界處腺癌〔n=195〕RXPXP+SPD*S研究設計XP

三周方案-卡培他濱1000mg/m2-順鉑80mg/m2-8個周期XP+S

三周方案-卡培他濱800mg/m2-順鉑60mg/m2-索拉非尼-8個周期,隨后索拉非尼單藥維持*疾病進展后允許交叉使用索拉非尼分層因素：

輔助化療,

國家，腫瘤狀態(tài)

Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O1:1患者基線情況〔1〕XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值中位年齡（范圍）56（19-73）55(19-72)0.605性別男性6970%7678%0.204女性2930%2122%ECOGPS02930%3233%0.60916970%6567%疾病狀態(tài)轉移性8688%8588%0.979復發(fā)1212%1212%原發(fā)部位胃食管交界處1010%2021%0.044胃8890%7779%分化程度高分化33%67%0.433中分化3439%3844%低分化5057%4349%Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O患者基線特征〔2〕XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值轉移灶個數(shù)13839%4243%0.521≥26061%5557%轉移部位肝臟5253%4445%0.282腹膜2930%2627%0.665淋巴結7880%7880%0.886肺66%33%0.497骨33%55%0.497輔助化療77%77%0.984國家韓國8789%8790%0.837中國或臺灣1111%1010%Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O主要研究終點:PFS(獨立評審)中位隨訪時間

12.6月

(范圍,0.1-29.2)HR0.92(95%CI:0.67-1.27)P=0.609mPFS(95%CI)XP5.3m(4.2-5.7)XP+S5.6m(4.4-6.8)06121824020406080100Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615OMin-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O次要研究終點：OS0612182402040608010030中位隨訪時間

12.6月

(范圍,0.1-29.2)HR0.93(95%CI:0.65-1.31)P=0.661mOS(95%CI)XP10.8m(8.9-12.7)XP+S11.7m(9.0-13.5)Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O腫瘤緩解率(RECISTv1.1，獨立評審)

XP(n=98)XP+S(n=97)CR1(1%)1(1%)PR50(51%)51(53%)SD28(29%)24(25%)PD11(11%)13(13%)NE8(8%)8(8%)ORR*52%54%*P=0.826Min-HeeRyu,etal.2021ESMOOral,615O不良事件〔發(fā)生率≥5%且≥3級〕XP(n=96)XP+S(n=97)P值白細胞減少6.3%2.1%0.144中性粒細胞減少36.5%20.6%0.015貧血13.5%10.3%0.488血小板減少