脊髓損傷的危害及防治

脊髓損傷的危害及防治

脊柱損傷包括由脊柱組織損傷引起的一系列組織代謝障礙引起的后續(xù)損傷。這種治療是醫(yī)學(xué)中的難題之一。任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷必然導(dǎo)致神經(jīng)元的喪失,且實(shí)際損失的神經(jīng)元要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于根據(jù)傷情的預(yù)期評(píng)估。因?yàn)閾p傷的破壞作用,不僅包括初次打擊,尚有繼發(fā)性損害引起的病灶周邊神經(jīng)元的進(jìn)一步變性。脊髓繼發(fā)損傷指組織遭受外力損傷后,組織細(xì)胞對(duì)創(chuàng)傷發(fā)生的系列反應(yīng)與創(chuàng)傷的直接反應(yīng)分不開,包括出血、水腫、微循環(huán)障礙等。此外,還包括組織對(duì)創(chuàng)傷發(fā)生的生化分子水平反應(yīng)等,如鈣通道改變、自由基蓄積、神經(jīng)遞質(zhì)增加、細(xì)胞凋亡加快、一氧化氮及興奮性氨基酸增加等。組織的這些變化,使組織細(xì)胞的損傷進(jìn)一步加重。本文根據(jù)神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)再生的藥物治療分類,對(duì)國(guó)內(nèi)外藥物治療脊髓損傷的研究進(jìn)展綜述如下。1神經(jīng)保護(hù)藥1.1治療非穿透性急性髓傷的一般用藥類固醇通過多種機(jī)制阻止脊髓繼發(fā)性損傷的發(fā)生,尤其是甲基強(qiáng)的松龍(MP)是目前公認(rèn)有肯定療效的藥物。在傷后8h內(nèi)應(yīng)用用超大劑量甲基強(qiáng)的松龍可以減輕脊髓損傷后繼發(fā)性水腫,改善微循環(huán),抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),減少氧自由基生成,減輕鈣內(nèi)流,維持神經(jīng)元興奮性,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。Fehlings綜合分析了美國(guó)國(guó)立急性脊髓損傷研究會(huì)的研究結(jié)果,將MP治療指征和用法歸納如下:(1)發(fā)生非穿透性急性SCI3h內(nèi),第1小時(shí)用藥30mg·kg-1,隨后每小時(shí)5.4mg·kg-1,治療24h;(2)發(fā)生非穿透性急性SCI3～8h,第1小時(shí)用藥30mg·kg-1,隨后每小時(shí)5.4mg·kg-1,治療48h;(3)發(fā)生非穿透性急性SCI超過8h,禁止使用MP治療;(4)發(fā)生穿透性急性SCI時(shí)禁止使用MP治療。此方案已成為SCI后藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)參考方案。類固醇通過影響多種繼發(fā)性損傷的發(fā)生機(jī)制來阻止繼發(fā)性損傷的發(fā)生和發(fā)展,其作用主要有:(1)防止損傷脊髓組織丟失鉀離子和促進(jìn)細(xì)胞外鈣離子的恢復(fù),逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+聚集;(2)抑制血管活性、前列腺素活性,增加脊髓血流量,改善創(chuàng)傷后脊髓缺血;(3)促進(jìn)脊髓沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo),增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元興奮能力。穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜。1.2特殊的神經(jīng)生物學(xué)作用神經(jīng)節(jié)苷酯是廣泛存在于哺乳類動(dòng)物細(xì)胞膜上含糖脂的唾液酸,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含量特別高,其對(duì)急性期神經(jīng)損傷的修復(fù)及以后神經(jīng)的再生都有積極的作用。其機(jī)制包括:可以減少脂質(zhì)過氧反應(yīng)中自由基對(duì)生物膜的損害;調(diào)節(jié)細(xì)胞膜離子通道,減少細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留,減輕組織水腫;降低興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用;能提高血紅蛋白的載氧能力,改善組織缺血,缺氧;激活神經(jīng)生長(zhǎng)因子并提供充足的營(yíng)養(yǎng)與能量,促進(jìn)軸突生長(zhǎng)及突觸生成,通過血腦屏障直接嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)行修復(fù);激活并保護(hù)細(xì)胞膜離子泵系統(tǒng),糾正離子紊亂等。研究認(rèn)為GM-1一般在損傷后48h給藥,平均持續(xù)26d。但也有學(xué)者認(rèn)為GM-1無法阻止繼發(fā)性損傷。目前神經(jīng)節(jié)苷脂治療SCI的研究仍在繼續(xù)。1.3重組人epo和mp對(duì)大鼠髓炎和抗凋亡作用的影響是一種因缺氧而主要由腎臟產(chǎn)生的激素,有調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的作用,已廣泛用于治療與此相關(guān)的貧血、化療、慢性腎功能衰竭等方面。但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在SCI的動(dòng)物模型中,EPO具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,通過與一種缺乏酪氨酸活化酵素大分子結(jié)構(gòu)的特殊受體結(jié)合而發(fā)揮作用。Okutan等研究發(fā)現(xiàn),大鼠脊髓損傷后髓過氧化物酶(MPO)和天冬氨酸特異性半朧氨酸蛋白酶(caspase)-3活性顯著增高,經(jīng)重組人EPO和MP治療后兩者的活性均明顯降低,但重組人EPO組的大鼠功能恢復(fù)較早,這可能與其抗炎和抗凋亡機(jī)制有關(guān)。Vitellaro-Zuccarello等應(yīng)用重組人EPO治療脊髓損傷大鼠,發(fā)現(xiàn)其運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元周圍存在密度增加的5-羥色胺能神經(jīng)叢,研究證實(shí)是少量的脊髓白質(zhì)纖維束,且NG2激活的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(OPC)和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的標(biāo)志物(Nogo-A)均大大增加,說明重組人EPO通過促進(jìn)白質(zhì)髓鞘再生而發(fā)揮保護(hù)脊髓白質(zhì)的功能。1.4mtt主要在髓胞保護(hù)功能方面的應(yīng)用褪黑素(MT)是存在人體內(nèi)的重要神經(jīng)內(nèi)分泌活性物質(zhì),具有高度的脂溶性和水溶性,能透過細(xì)胞膜和核膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和核內(nèi)發(fā)揮作用。急性脊髓損傷后自由基積聚,清除能力下降,處在一種氧化應(yīng)激狀態(tài),這種氧化應(yīng)激能誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Cayli等研究發(fā)現(xiàn)MT可以抑制大鼠急性脊髓損傷后脊髓組織內(nèi)丙二醛、一氧化氮合酶等自由基的產(chǎn)生,提高脊髓組織超氧化物歧化酶的含量,減少脊髓損傷后的自由基損害,改善神經(jīng)功能,保護(hù)組織超微結(jié)構(gòu)。Gul等對(duì)小鼠脊髓損傷超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn),MT比MPSS(特別是白質(zhì)軸突和髓鞘)更具有神經(jīng)保護(hù)作用,脊髓部分或輕度損傷組比脊髓完全損傷組神經(jīng)功能恢復(fù)更明顯。目前對(duì)于褪黑素保護(hù)神經(jīng)功能的機(jī)制尚不清楚,但大多數(shù)學(xué)者較同意MT通過過抑制脊髓損傷后的自由基損害這一途徑來減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。1.5格列本哌對(duì)髓內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的影響Ncca-ATP通道,該通道在美國(guó)應(yīng)用雜志上定義為星形膠質(zhì)細(xì)胞上的通道。更進(jìn)一步的定義是:這個(gè)通道不僅在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了,而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷后,如脊髓挫傷、繼發(fā)性神經(jīng)損傷,在這些事件后的神經(jīng)細(xì)胞,小膠質(zhì)細(xì)胞和/或神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)都可以發(fā)現(xiàn)。這種通道由磺酰脲受體1(SUR1)調(diào)控,在ATP耗竭時(shí)開放,并且這種開放會(huì)造成細(xì)胞毒性水腫。JMarcSimard等人對(duì)此通道進(jìn)行了一系列的研究,發(fā)現(xiàn)SCI后,SUR1表達(dá)上調(diào),并于SCI動(dòng)物模型上于損傷后即刻予以持續(xù)輸入小劑量格列本脲,格列本脲處理過的動(dòng)物的脊髓可見到少量出血,大部分僅限于受傷部位,在組織周圍有少量的瘀點(diǎn)性出血。并且損傷區(qū)域與未治療組比較要縮小3倍。脊髓損傷后第1、3、7天的行為學(xué)檢測(cè)顯示,格列本脲處理組要表現(xiàn)得比對(duì)照組好的多。磺酰脲受體抑制劑治療SCI的機(jī)制可能有:阻滯由于ATP缺失而表達(dá)、開放的通道和干擾SUR1運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜(這個(gè)對(duì)于功能性通道的表達(dá)是必要的)。1.6急性充分發(fā)揮抗劑鋰鹽,米諾環(huán)素,甘露醇,興奮性氨基酸受體拮抗劑,褪黑激素等也常常被用于急性SCI的治療。大劑量甲基強(qiáng)的松龍與東莨菪堿聯(lián)用也有治療急性脊髓損傷的效果。2促進(jìn)神經(jīng)重建藥物2.1nogo基因缺失菌株少突膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)一種髓鞘相關(guān)蛋白(myelinassociatedprotein),即Nogo蛋白,它可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的特異性受體(Nogoreceptor,NgR)復(fù)合物結(jié)合,抑制軸突再生和軸索延伸。Huber和Schwab發(fā)現(xiàn)了由少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一種神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子,即Nogo髓鞘相關(guān)蛋白。它是網(wǎng)狀蛋白家族成員之一,含有一個(gè)由66個(gè)氨基酸組成的親水結(jié)構(gòu)域,位于少突膠質(zhì)細(xì)胞膜的外表面,能夠與神經(jīng)元細(xì)胞膜外表面的NgR復(fù)合物結(jié)合,將抑制信號(hào)傳導(dǎo)入神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi),激活鳥苷三磷酸酶,提高神經(jīng)元胞內(nèi)骨架調(diào)節(jié)因子RhoA的活性,導(dǎo)致CNS神經(jīng)元生長(zhǎng)錐回縮和崩解,達(dá)到抑制神經(jīng)再生的目的。Hasegawa等采用原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn),Nogo-AmRNA廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中,Nogo蛋白與Nogo基因分布一致。TengFY等采用NgR受體拮抗劑—NEP1-40封閉Nogo蛋白受體,可阻斷Nogo蛋白抑制神經(jīng)元再生的作用。國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用Nogo抗體治療脊髓損傷具有一定的療效,它可以阻斷Nogo蛋白抑制神經(jīng)再生的作用,避免神經(jīng)元生長(zhǎng)錐的崩解和回縮,從而促進(jìn)CNS神經(jīng)元的再生與功能恢復(fù)。2.2細(xì)胞生長(zhǎng)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一類分泌性多肽,由神經(jīng)元靶區(qū)組織分泌后通過軸漿流逆行運(yùn)輸至神經(jīng)元,或通過自分泌和旁分泌的方式作用于神經(jīng)元,對(duì)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能發(fā)揮作用。主要包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子,腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3等。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是Levi-Moutalcini于1952年發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子,廣泛分布于周圍組織、外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。NGF主要作用于神經(jīng)嵴起源的發(fā)育中的感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元及前腦基底部某些膽堿能神經(jīng)元,具有維持細(xì)胞存活與發(fā)育(生存活性)及促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突起向NGF濃度高的方向生長(zhǎng)(趨化活性)兩大類生物效應(yīng)。對(duì)脊髓神經(jīng)元的存活和中樞神經(jīng)修復(fù)與再生有不同程度的促進(jìn)作用。目前,有關(guān)NGF保護(hù)神經(jīng)元的作用機(jī)制尚未定論,可能與NGF穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平、降低氧化損害、參與蛋白磷酸化及基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是Barde等1982年從豬腦中首次發(fā)現(xiàn)的一種13KD的堿性蛋白,對(duì)周圍和中樞神經(jīng)元具有廣譜營(yíng)養(yǎng)作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(Neurotrophin-3),NT-3是繼NGF和BDNF之后發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族成員,NT-3可促進(jìn)脊髓損傷后皮質(zhì)脊髓束軸突生長(zhǎng)及部分神經(jīng)功能恢復(fù),減慢橫切損傷脊髓神經(jīng)元死亡速度。2.3cspgs的降解硫酸軟骨素(CSPGs)是一類主要來源于損傷CNS膠質(zhì)瘢痕形成過程中的蛋白聚糖。CSPGs抑制軸突生長(zhǎng)的機(jī)制非常復(fù)雜且尚未闡明。有學(xué)者認(rèn)為蛋白聚糖抑制神經(jīng)再生的作用主要是因?yàn)槠习肪厶擎?GAC),GAC在不同的部位帶有硫酸基團(tuán),其合成是由木糖-賴氨酸作為起始底物,將與木糖-賴氨酸具競(jìng)爭(zhēng)作用的B-D-木糖甙加入神經(jīng)組織或細(xì)胞的培養(yǎng)液中,可以減少蛋白聚糖多聚體的產(chǎn)生。Klapka等研究發(fā)現(xiàn)CSPGs與脊髓損傷后軸突的再生密切相關(guān),用軟骨素酶ABC降解CSPGs能促進(jìn)軸突生長(zhǎng),功能上也得到顯著恢復(fù),其作用主要是通過CSPGs氨基聚糖鏈的降解,從而使余下的蛋白核心不再具有抑制軸突生長(zhǎng)的活性。KatohH等研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞移植中結(jié)合運(yùn)用軟骨素酶比單獨(dú)移植能取得更好效果。2.4東南角緣生植物可以誘導(dǎo)神經(jīng)再生最近的研究發(fā)現(xiàn):BDNF,GDNF之所以能誘導(dǎo)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng),cAMP在其中起著關(guān)鍵作用。NeumannS等研究發(fā)現(xiàn)脊髓橫斷后,經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)一次注射給入cAMP,可觀察到背柱纖維神經(jīng)軸突由下向上大量生長(zhǎng)跨過損傷區(qū),顯示cAMP能直接促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)。cAMP誘導(dǎo)神經(jīng)再生的機(jī)制現(xiàn)在尚未明確。神經(jīng)軸突的再生不僅和損傷局部微環(huán)境有關(guān),也和神經(jīng)元胞體的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及信號(hào)調(diào)控有關(guān)。cAMP可能是NTFs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一個(gè)組成部分,可能是通過細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑起作用的。Cai等認(rèn)為在NTFs-cAMP-PKA-Rho的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路上,cAMP起著關(guān)鍵作用,是決定神經(jīng)元對(duì)抑制分子Myelin、MAG應(yīng)答狀態(tài)的一個(gè)開關(guān),調(diào)高胞內(nèi)cAMP水平可以使神經(jīng)元的內(nèi)在生長(zhǎng)能力提高。Spencer等在將神經(jīng)元用抑制物作用前,預(yù)先用腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)或膠質(zhì)細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子處理過夜,神經(jīng)元軸突卻能繼續(xù)生長(zhǎng)。其次,cAMP是最重要的胞內(nèi)信使,在創(chuàng)傷修復(fù)中有著廣泛而重要的作用。2.5讓細(xì)胞外基質(zhì)物基因連鎖對(duì)神經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì)的影響國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究還發(fā)現(xiàn)ATP,堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basicfibroblastgrowthfactor,BFGF),細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)復(fù)