宮頸癌與人乳頭瘤病毒

宮頸癌與人乳頭瘤病毒

1909年發(fā)現(xiàn)放射學(xué)病毒后，人們注意到腫瘤的發(fā)生與一些病毒的感染密切相關(guān)。腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和致癌因素相互作用的結(jié)果,致癌因素包括物理、化學(xué)和生物因素。生物因素中的病毒與腫瘤的發(fā)生關(guān)系最為密切。許多研究發(fā)現(xiàn),某些病毒的感染能誘發(fā)腫瘤。流行病學(xué)調(diào)查和分子生物學(xué)的研究表明,二者之間確實(shí)存在著密切的關(guān)系。1989年在“DNA病毒在人類腫瘤中的作用”國際研討會(huì)上,首次確定了至少有3種病毒與人類腫瘤的關(guān)系密切。這就是肝炎病毒與肝細(xì)胞癌,EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌,人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)與宮頸癌有直接關(guān)聯(lián)。另外,腺病毒、人類免疫缺陷病毒、多瘤病毒等亦與腫瘤發(fā)生有一定的關(guān)系?，F(xiàn)就病毒感染與腫瘤發(fā)生的關(guān)系予以綜述。1腫瘤病毒和腫瘤機(jī)制凡是能致腫瘤的病毒統(tǒng)稱腫瘤病毒。腫瘤病毒中2/3為RNA病毒,1/3為DNA病毒。前者主要引起白血病和淋巴瘤;后者則可引起多種腫瘤。1.1rna腫瘤病毒細(xì)胞毒性檢測致瘤性RNA病毒主要是反轉(zhuǎn)錄病毒。反轉(zhuǎn)錄病毒科傳統(tǒng)上分為3個(gè)亞科:腫瘤病毒亞科、慢病毒亞科、泡沫病毒亞科。根據(jù)RNA病毒在動(dòng)物體內(nèi)的致瘤潛伏期和體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力,可分為急性、慢性致瘤性RNA病毒。急性致瘤性RNA病毒,潛伏期短,被感染動(dòng)物在幾周內(nèi)可發(fā)生腫瘤,并可使培養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,從這類病毒中分離到相應(yīng)的病毒癌基因也稱為細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。慢性致瘤性RNA病毒可在宿主細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制并誘發(fā)腫瘤,潛伏期較長,一般4~12個(gè)月,病毒不能使培養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。RNA腫瘤病毒根據(jù)病毒基因結(jié)構(gòu)和致癌作用的不同,可分為:(1)轉(zhuǎn)導(dǎo)性反轉(zhuǎn)錄病毒:具有病毒癌基因,能轉(zhuǎn)導(dǎo)入宿主細(xì)胞。(2)順式激活反轉(zhuǎn)錄病毒:病毒基因組中無病毒癌基因,但其整合至細(xì)胞基因組后能激活近旁細(xì)胞癌基因。(3)反式激活反轉(zhuǎn)錄病毒:病毒的基因編碼產(chǎn)物激活病毒基因和細(xì)胞基因而發(fā)揮致癌作用。1.2c和bk病毒與人類惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)的DNA病毒有嗜肝DNA病毒類、乳多空病毒類、皰疹病毒類、腺病毒類以及痘病毒類。乳多空病毒科有乳頭瘤病毒屬及多瘤病毒屬。前者基因組以游離形式潛伏于細(xì)胞中,后者基因組以整合形式潛伏于細(xì)胞中。乳頭瘤病毒屬的HPV1-65亞型和多瘤病毒屬的JC和BK病毒可致人類腫瘤。皰疹病毒科有3個(gè)亞科,每科中均有可致人類腫瘤的病毒。如,α皰疹病毒亞科的單純皰疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)1、2型;β皰疹病毒亞科的人巨細(xì)胞病毒;γ皰疹病毒亞科的嗜淋巴細(xì)胞病毒。嗜肝DNA病毒科含有多種病毒,目前分離出的與人類腫瘤發(fā)生有關(guān)的病毒有:乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitisDvirus,HDV)。腫瘤病毒的感染具有長期潛伏和隱蔽的特點(diǎn),其致癌性只在偶然情況下才被激活。人癌的發(fā)生是細(xì)胞中多基因改變和多階段的過程,只有病毒的作用不足以誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生,還必須有輔助因素的參與。免疫系統(tǒng)具有抵御和清除少數(shù)癌變細(xì)胞的能力。只有當(dāng)機(jī)體免疫力降低或被破壞時(shí),腫瘤病毒才使宿主細(xì)胞異常增生而發(fā)生癌變。2病毒相關(guān)腫瘤2.150、abv和腫瘤EBV是一種DNA腫瘤病毒,EBV感染可引起鼻咽癌、胃癌等的發(fā)生。目前,它作為環(huán)境致病因素與非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)被大家公認(rèn)。2.1.1ebv與霍奇金病1958年Burkitt在烏干達(dá)發(fā)現(xiàn)淋巴瘤,并就此命名。地方性Burkitt淋巴瘤與EBV感染有近100%的相關(guān)性;東方人鼻咽部淋巴瘤中83%為T或自然殺傷細(xì)胞性淋巴瘤,大部分患者的腫瘤細(xì)胞內(nèi)可檢出EBV成分;在東方或西方的病例報(bào)道中,霍奇金病中EBV感染占40%~60%。Gu等發(fā)現(xiàn),淋巴瘤患者腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)總伴隨著高水平的EBV抗體。2.1.2巖石結(jié)構(gòu)因子與ebv基因1966年勞埃德·奧爾德應(yīng)用免疫擴(kuò)散試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),EBV與鼻咽癌在血清學(xué)上有一定關(guān)系。目前,在各種類型的鼻咽癌中都已經(jīng)檢測到了EBV基因,還發(fā)現(xiàn)了有癌基因活性的病毒蛋白表達(dá)。EBV感染與鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。2.1.3EBV與胃癌1991年Shibata檢測出伴有大量淋巴細(xì)胞浸潤的未分化胃癌中有EBVDNA。Oh等通過實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)和熒光原位雜交和蛋白質(zhì)印跡法證實(shí),SNU-719(胃腸道癌細(xì)胞系)天然狀態(tài)下即感染EBV。2.2hp和腫瘤2.2.1hpv的類型和感染情況大量研究表明[11,12,13,14,15,16],宮頸癌細(xì)胞系以及宮頸癌組織中HPV感染高達(dá)90%以上,甚至100%。目前,從宮頸癌組織中已分離出100余種HPV的DNA,其中30多種與宮頸感染和病變有關(guān),根據(jù)其致病力大小分為高危型和低危型兩種。HPV6、HPV11、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV54、HPV61、HPV70、HPV72和HPV81等歸為低危型,主要引起生殖道、肛周皮膚和陰道下部的外生性濕疣類病變、扁平濕疣類病變和低度子宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)Ⅰ;HPV16、HPV18、HPV26、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39和HPV45等歸為高危型,主要導(dǎo)致CINⅡ、CINⅢ級病變和宮頸癌的發(fā)生。宮頸癌的惡性表現(xiàn)也與HPV的類型有關(guān)。HPV16主要見于宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌,而HPV18、HPV45則主要見于宮頸腺癌。有研究報(bào)道,非洲地區(qū)的HPV的感染類型主要是HPV16、HPV33、HPV58、HPV18和HPV31型。研究者對1998~2001年拉脫維亞的223例宮頸癌易感人群和239例正常女性通過聚合酶鏈反應(yīng)和抗體檢測發(fā)現(xiàn),HPV的感染率為58.5%,感染的類型是HPV16和HPV18。中國的研究者發(fā)現(xiàn),河北女性HPV16的感染率為81%。歐洲近期進(jìn)行的針對HPV感染的薈萃分析發(fā)現(xiàn),整個(gè)歐洲HPV16和HPV18的近期感染率分別是61%和76%,包括宮頸癌和宮頸病變。目前發(fā)現(xiàn),HPV疫苗是預(yù)防宮頸癌非常有效的工具。2.2.2性病變與hpv85%的肛管癌患者HPV陽性。宮頸及外陰黏膜增生性病變?nèi)琊?、瘤、癌都與HPV密切相關(guān)。皮膚疣、鼻腔及口腔黏膜乳頭狀瘤、口腔白斑、口腔癌,手指多發(fā)性原位鱗狀細(xì)胞癌,男性陰莖癌等均與HPV感染有關(guān)。2.3hbv基因在肺癌患者中的表達(dá)乙型肝炎病毒是一種DNA病毒,可引起人類急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌。近年不少學(xué)者應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)對HBV與原發(fā)性肝癌的關(guān)系進(jìn)行研究。有學(xué)者在肝癌患者的癌組織提取的DNA中找到HBVDNA堿基的序列,并用分子雜交方法分析了體外培養(yǎng)的人肝癌PLC/PRF/5細(xì)胞中HBV基因及其表達(dá),證實(shí)了HBVDNA整合到宿主基因中。目前,關(guān)于肝癌的病因問題,一般認(rèn)為是由于多因素綜合作用的結(jié)果,HBV雖然未被證實(shí)有直接致癌作用,但肝細(xì)胞癌家族內(nèi)有HBV感染的聚集性傾向,HBsAg和抗-HBc兩項(xiàng)標(biāo)志物,在肝細(xì)胞癌HCC家庭成員乙肝感染中更具代表性。2.4hiv在腫瘤的發(fā)病作用目前,雖無文獻(xiàn)證實(shí)人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)與腫瘤之間存有直接聯(lián)系,但是HIV感染的直接后果是損傷機(jī)體的免疫系統(tǒng),使免疫監(jiān)視功能喪失,從而增加了腫瘤的發(fā)病概率。HIV在體內(nèi)破壞免疫系統(tǒng)的CD4+T細(xì)胞、單核細(xì)胞。在此基礎(chǔ)上或合并其他病毒的感染,可引起B(yǎng)淋巴瘤、口腔和肛門附近的鱗狀細(xì)胞癌等。2.4.1非霍奇金腫瘤aidsHIV感染出現(xiàn)非霍奇金淋巴瘤是診斷獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)的一個(gè)指標(biāo)。AIDS患者中有5%~10%的人可能發(fā)生非霍奇金淋巴瘤。幾乎所有AIDS相關(guān)的非霍奇金淋巴瘤可以被歸類為B細(xì)胞型。主要由免疫母細(xì)胞型及小無裂細(xì)胞型構(gòu)成,占此類淋巴瘤的80%~90%。淋巴瘤發(fā)生在AIDS的相對晚期,累及的部位特殊,通常發(fā)生在普通淋巴瘤不常發(fā)生的部位,如肛門、直腸、心臟、腎上腺、口腔、皮膚、肌肉及軟組織等。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋