05 新藥的臨床研究與評價

第5章新藥的臨床研究與設(shè)計

Page51-78莆田學(xué)院醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系阮志鵬副教授新藥的臨床研究，指新藥開發(fā)研究后期的臨床藥理學(xué)研究，以認識新藥用于人體的安全有效性，根據(jù)不同類別新藥的技術(shù)要求分為臨床試驗(clinicaltrial)和生物等效性試驗(bioequivalenttest)。

第1節(jié)藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）

一、GCP形成的背景1.二戰(zhàn)細菌毒氣實驗2.1947年《紐倫堡法典》3.1964年《赫爾辛基宣言》4.1983年WHO制定GCP指南二、GCP在中國的形成與發(fā)展三、中國GCP的要點（一）藥物臨床實驗前的準(zhǔn)備與必要條件（二）受試者的權(quán)益保障1.知情同意書的意義2.知情同意書的內(nèi)容3.倫理委員會的組成與職責(zé)必須讓受試者知情，即獲得參加某種臨床試驗有關(guān)的必要信息，包括：1.試驗?zāi)康募靶滤幈尘?.試驗內(nèi)容及過程：觀察項目、檢查操作、標(biāo)本留取量及頻度、用藥量、方式及時間、觀察時間3.試驗的益處和風(fēng)險：必須涉及某種疾病目前的其它治療方法的利弊4.試驗分組：告知隨機原則，對照組或安慰劑對疾病的影響5.自愿原則：受試者無須任何理由可拒絕參加或中途退出，并不會影響和研究者的關(guān)系，更不會受到歧視和報復(fù)6.補償原則：發(fā)生與試驗相關(guān)的非正常損害，受試者可獲及時適當(dāng)?shù)闹委煟?或相應(yīng)的補償（或保險賠付）7.保密原則：受試者參加試驗及試驗資料屬個人隱私，確定查閱者的范圍。其全名不出現(xiàn)在所有的記錄中8.信息補充：發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、療效明顯低于預(yù)計等、必須及時告知，受試者有權(quán)考慮退出試驗知情同意書的語言和文字文字必須是受試者的母語語言應(yīng)深入淺出、通俗易懂盡量少用專業(yè)術(shù)語知情同意書的簽署原則上由受試者本人簽字無能力表達或閱讀者，由法定代理人簽字或見證人簽字研究者也必須簽字，并注明日期知情同意書的簽署過程應(yīng)做到：1.信息的全面告知2.取得受試者的充分理解3.受試者應(yīng)具備同意的能力，否則應(yīng)由法定代理人簽署4.自由同意，不給壓力（無引誘，不強制）3.倫理委員會的組成與職責(zé)倫理委員會的組成：①應(yīng)有從事非醫(yī)非藥相關(guān)專業(yè)人員②應(yīng)有法律專家③應(yīng)有其他單位人員④應(yīng)有不同性別委員⑤不少于五人必要時可邀請非委員的專家參會，但不投票。倫理委員會的職責(zé)制訂SOP，即審批程序1.研究者、申辦者需提交的資料：1）SFDA批件2）中央、省藥檢部門或藥廠的藥檢報告3）研究者手冊4）研究方案（附主要研究者及參加人員名單及簡歷）5）知情同意書樣本6）病例觀察表2.定期或不定期召開審議會。審議內(nèi)容：

1）研究者

2）研究方案

3）知情同意書

4）嚴(yán)重不良事件

5）研究方案或知情同意書修改應(yīng)有會議記錄，并保存至試驗結(jié)束后五年3.主要研究者審議內(nèi)容：1）資格2）研究臨床新藥經(jīng)驗3）有無時間及權(quán)利4）是否具備必須的研究設(shè)施5）參與人員的資歷4.研究方案審議內(nèi)容：1）受試者獲益是否大于風(fēng)險，安全性有無基本保證2）方案是否合理、可行包括：適應(yīng)癥、入選及排除標(biāo)準(zhǔn)、給藥方案設(shè)計、安全性監(jiān)測指標(biāo)、終止試驗條件5.知情同意書審議內(nèi)容：必須讓受試者知情，即獲得參加某種臨床試驗有關(guān)的必要信息，6.審議嚴(yán)重不良事件：主要研究者及時向倫理委員會通報，倫理委員會召開特別會議審理：

1.判定和試驗藥物的關(guān)系

2.決定：修改研究方案暫停試驗終止試驗7.審議研究方案、知情同意書的修改研究方案、知情同意書經(jīng)IEC批準(zhǔn)定稿后，原則上不能做任何修改，如確需修改必須重新向IEC申報。8.審議結(jié)論1）同意2）作必要修改后同意3）不同意4）終止或暫停先前批準(zhǔn)的臨床試驗上述結(jié)論由到會委員經(jīng)討論后投票決定，并簽字。參與臨床研究的委員不能投票。上述審議內(nèi)容及結(jié)論通過IEC審核表，由主任委員簽發(fā)生效，才能正式開始臨床研究。審核表

倫理委員會

北京協(xié)和醫(yī)院（三）GCP－試驗方案試驗方案的制定程序：研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施GCP－試驗方案制定試驗方案的原則：科學(xué)性倫理性可操作性高效性GCP－試驗方案試驗方案的內(nèi)容:23項（一）試驗題目；體現(xiàn)藥物體現(xiàn)適應(yīng)癥體現(xiàn)試驗基本設(shè)計體現(xiàn)試驗分期體現(xiàn)試驗?zāi)康模ǘ┰囼災(zāi)康?，試驗背景目的：探索性試驗，確證性試驗安全性（通用性比較強）有效性（不同藥物要求不一樣）藥代動力學(xué)特征人體耐受性試驗劑量探索GCP－試驗方案GCP－試驗方案（二）試驗?zāi)康模囼灡尘霸囼灡尘埃阂延信c人體試驗相關(guān)的臨床前和臨床研究資料，包括臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能GCP－試驗方案（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址GCP－試驗方案（四）試驗設(shè)計的類型，隨機化分組方法及設(shè)盲的水平平行，交叉，析因設(shè)計，成組序貫設(shè)計對照：陽性對照安慰劑對照空白對照劑量對照）隨機（中心隨機，中心分層隨機）開放，單盲，雙盲GCP-試驗方案（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法標(biāo)準(zhǔn)：有出處，考慮可操作性篩選受試者的步驟：先簡單后復(fù)雜各中心受試者分配的方法：與試驗設(shè)計有關(guān)GCP-試驗方案（六）根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù)同時滿足兩個要求取高值：法規(guī)要求，統(tǒng)計學(xué)要求影響因素：設(shè)計的類型主要指標(biāo)的性質(zhì)（測量指標(biāo)或分類指標(biāo)）臨床上認為有意義的差值檢驗統(tǒng)計量檢驗假設(shè)Ⅰ類和Ⅱ類錯誤的概率GCP-試驗方案（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明（八）擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等GCP-試驗方案（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件遮光：指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器密閉：指容器密閉，以防塵土及異物進入；密封：指容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)及異物進入熔封或嚴(yán)封：指將容器密封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染陰涼處：指不超過20℃冷處：指2—10℃常溫：指10－30℃ 相對濕度：45－75％

GCP-試驗方案（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；

（十一）中止臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；

（十二）療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；

（十三）受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；

（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；GCP-試驗方案（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定（十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定（十八）臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（十九）試驗相關(guān)的倫理學(xué)

GCP-試驗方案（二十）臨床試驗預(yù)期的進度和完成日期（二十一）試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定（二十三）參考文獻（四）研究者的職責(zé)主要研究者（PI）的條件：專業(yè)技術(shù)職稱和行醫(yī)資格試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗對臨床試驗方法具有豐富經(jīng)驗或者能得到本單位有經(jīng)驗的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo)熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關(guān)的資料與文獻有權(quán)支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設(shè)備GCP-研究者的職責(zé)研究人員職責(zé)：與申辦方、統(tǒng)計方一起制定試驗方案熟悉方案熟悉試驗藥物及相關(guān)背景資料執(zhí)行方案：知情同意，篩選受試者，治療、隨訪受試者，真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法記錄數(shù)據(jù)保護受試者的合法權(quán)益，出現(xiàn)不良事件及時記錄、處理、報告（SAE）接受合理的監(jiān)查、稽查、視察、核查保管各種資料（五）GCP-申辦者的職責(zé)申辦者的職責(zé)：向研究者提供研究者手冊（包括試驗藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數(shù)據(jù)）及各種相關(guān)的資料，并及時更新與研究方、統(tǒng)計方一起制定試驗方案提供試驗經(jīng)費提供符合試驗方案的藥物（包括試驗藥和對照藥）、試驗材料GCP-申辦者的職責(zé)申辦者的職責(zé)：任命合格的監(jiān)查員對臨床試驗質(zhì)量進行監(jiān)查組織稽查申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟補償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。GCP-監(jiān)查員的職責(zé)監(jiān)查員：申辦者任命并對申辦者負責(zé)的具備適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過必要的訓(xùn)練，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)，熟悉有關(guān)試驗藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關(guān)的文件，其任務(wù)是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)GCP-監(jiān)查員的職責(zé)監(jiān)查的目的：保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)GCP-監(jiān)查員的職責(zé)監(jiān)查員的職責(zé)：

在試驗前確認試驗承擔(dān)單位已具有適當(dāng)?shù)臈l件（人、設(shè)備、設(shè)施、病源、病種）所有受試者的知情同意書，試驗的進展?fàn)顩r，確認入選的受試者合格確認所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致確認所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案GCP-監(jiān)查員的職責(zé)監(jiān)查員的職責(zé)：核實試驗用藥品按照有關(guān)法規(guī)進行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄協(xié)助研究者進行必要的通知及申請事宜，向申辦者報告試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果應(yīng)清楚如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正（六）GCP-記錄沒有記錄就沒有發(fā)生原始病歷（門診病歷）：原始文件，數(shù)據(jù)來源，完整保存病歷報告表（CRF表）：便于數(shù)據(jù)規(guī)范填寫，便于統(tǒng)計，便于申辦方保存（藥物上市后5年），為保護受試者隱私，病例報告表上不應(yīng)出現(xiàn)受試者的姓名受試者的代碼確認表（研究者確認）GCP-記錄臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙蟾鎻?fù)印件粘貼在病例報告表上檢驗報告上有受試者姓名日記卡真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法記錄數(shù)據(jù)沒有邏輯錯誤異常數(shù)據(jù)的核實數(shù)據(jù)的修改（七）GCP-試驗藥物管理不能銷售適當(dāng)包裝與標(biāo)簽：僅用于臨床試驗記錄：運輸、接收、分發(fā)、回收、銷毀數(shù)量：接收、使用、回收、銷毀均有數(shù)量記錄藥物保管：專人管理，合適的設(shè)施和條件，保管環(huán)境的記錄（溫度、濕度）藥物發(fā)放：遵循隨機原則剩余藥物的處理：退回申辦者或在申辦方的參與下監(jiān)督銷毀，作好記錄（八）GCP-臨床試驗的質(zhì)量保證

資格（機構(gòu)、人員）制度（人員職責(zé)、工作要求）規(guī)范（技術(shù)性要求）SOP（工作程序，操作程序），為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細的書面規(guī)程。急救預(yù)案質(zhì)控（專業(yè)質(zhì)控，醫(yī)院機構(gòu)管理部門質(zhì)控，監(jiān)查，稽查，視察）環(huán)節(jié)質(zhì)控（九）GCP-多中心臨床試驗的組織管理

共同討論認定方案啟動會議，中期會議同期進行臨床試驗各中心臨床試驗樣本大小及中心間的分配應(yīng)符合統(tǒng)計分析的要求以相同程序管理試驗用藥品GCP-多中心臨床試驗的組織管理用同一試驗方案培訓(xùn)統(tǒng)一的質(zhì)量控制，實驗室檢查也可由中心實驗室進行數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗第2節(jié)新藥的I臨床試驗與設(shè)計

新藥的臨床試驗分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗,I臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)人體安全性評價試驗，觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，提供給藥方案。

II臨床試驗是隨機雙盲對照臨床試驗，對新藥有效性及安全性作出初步評價，確定劑量；

Ⅲ期臨床試驗是擴大的臨床試驗，進一步評價新藥的有效性和安全性。

Ⅳ期臨床試驗是新藥上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下觀察療效和不良反應(yīng)。一、I期臨床試驗

I期臨床試驗(phaseIclinicaltria1)的內(nèi)容為藥物耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究。其目的是在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度并通過藥代動力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥Ⅱ期臨床試驗提供安全有效的合理試驗方案。

I期臨床試驗是新藥人體試驗的起始階段。

(一)I期臨床試驗研究計劃的制定新藥在人體內(nèi)初試，試驗者對受試者負有重要醫(yī)學(xué)責(zé)任，因此，I期臨床試驗前必須事先制定項目研究計劃。

(二)受試者簽署知情同意書I期臨床試驗前，每名志愿受試者對所參加的試驗在知道詳情的前提下應(yīng)簽署書面知情同意書，各種藥物的知情同意書中應(yīng)把該藥的具體情況包括藥效和不良反應(yīng)等列出。

(三)耐受性試驗?zāi)褪苄栽囼?tolerancetest)一般在健康志愿者中進行。(1)耐受性試驗分組：從初試最小劑量到最大劑量之間分若干組各個試驗組劑量由小到大逐組進行，每組6—8人，不得在同一受試者中進行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗。

(2)確定最小初試劑量初試劑量一般可用同類藥物臨床治療量的1／10開始。

(3)確定最大試驗劑量：最大劑量可采用同類藥臨床單次治療量。當(dāng)最大劑量組仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增列出現(xiàn)第一個輕微不良反應(yīng)時。雖未達到最大劑量，亦應(yīng)結(jié)束試驗。（四）藥代動力學(xué)研究

1．研究計劃

2.研究方法質(zhì)控要求應(yīng)建立靈敏度高、專屬性強、誤差小、重現(xiàn)性好的檢測方法。（1）靈敏度（2）專屬性（3）回收率（4）重現(xiàn)性

3.藥代動力學(xué)研究總結(jié)要求

二、Ⅱ期臨床試驗

(一)Ⅱ期臨床試驗的主要目的確定試驗藥品是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價值，通過試驗確定適應(yīng)證，找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每月給藥次數(shù)等，對本晶有何不良反應(yīng)及危險性作出評價并提供防治方法。

(二)Ⅱ期臨床試驗前的準(zhǔn)備工作

1．選擇臨床試驗負責(zé)單位與主要研究者。

2．必須獲得藥政管理當(dāng)局批準(zhǔn)臨床試驗的批準(zhǔn)文件。

3．制定臨床試驗方案。

4．備齊試驗藥品，對照藥品，病例觀察表，隨機表，以及試驗所需的有關(guān)試劑等。臨床試驗品需標(biāo)明批號、有效期，并提供該批號樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門檢驗合格書。

5．試驗方案需獲本單位倫理委員會批準(zhǔn)。

6．按試驗方案規(guī)定的適應(yīng)證選擇受試者，試驗前向受試者介紹本項試驗并獲得受試者書面或口頭知情同意書。

7．熟悉試驗藥與對照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)有關(guān)研究資料。

8．復(fù)習(xí)藥政部門對本類新藥臨床試驗的要求及有關(guān)規(guī)定。

9．檢查臨床試驗中有關(guān)有效性與安全性各項指標(biāo)的檢測方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)是否符合審評要求。

10．對整個臨床試驗的質(zhì)量控制制定相應(yīng)措施并制訂臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standardoperatingprocedure，SOP)及準(zhǔn)備受試者各項檢查、觀察與治療流程表。

(三)多中心臨床試驗的質(zhì)量控制要點

1．負責(zé)單位的條件

2．參加單位的條件

3．參加新藥臨床試驗的主要醫(yī)師應(yīng)經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)

4．負責(zé)單位與參加單位均應(yīng)對臨床試驗制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施

5．主辦單位在確保新藥臨床試驗質(zhì)量中的職責(zé)與作用

(四)臨床試驗設(shè)計的原則Ⅱ期臨床試驗設(shè)計符合“四性原則”，即：代表性(representativeness)，重復(fù)性(replication)，隨機性(randomization)和合理性(rationality)。代表性是指受試對象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。重復(fù)性是指試驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗證。隨機性是試驗中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性是指試驗設(shè)計既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學(xué)要求，又要切實可行。

(五)Ⅱ期臨床試驗設(shè)計

1．對照試驗新藥臨床試驗必須設(shè)對照組。對照試驗(controlledclinicaltrial)是指比較二組病人的治療結(jié)果。一組用試驗藥品，即研究中新藥(investigationalnewdrug，IND)，另一組用已知有效藥物，或稱為標(biāo)準(zhǔn)藥物(standarddrug)作為陽性對照，或用無藥理效應(yīng)的安慰劑(placebo)作為陰性對照，兩組病人條件相似。

(1)無效假設(shè)與二類誤差:統(tǒng)計學(xué)處理的方法是先假設(shè)A與B兩藥的藥效之間并無差別，所有的差別都可能是非藥物因素所造成的機遇，可稱之為概率(probability)，這就是統(tǒng)計學(xué)上的無效假設(shè)(nullhypothesis)。臨床試驗中把可能存在的假陽性誤差稱為I類誤差，用α值表示。臨床試驗中的Ⅱ類誤差即為假陰性誤差，用β值表示。

(2)無對照試驗與歷史性對照的問題:無對照試驗的問題是無法排除藥物以外因素在臨床治療效果中所起的作用。由于試驗是開放的，亦無法排除醫(yī)生與病人的主觀偏因。因此，無對照開放試驗的臨床有效率往往比隨機對照雙盲試驗偏高。(3)常用的對照試驗設(shè)計：包括平行對照試驗與交叉對照試驗。

2．隨機化設(shè)計對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化(randomization)。隨機分組的目的是使試驗對象被均勻地分配到各試驗組去，不受試驗者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差。

3．盲法試驗在隨機對照試驗中，普遍采用盲法試驗(blindtrialtechnique)，目的為排除試驗者與受試者主觀偏因?qū)υ囼灲Y(jié)果的影響。凡是醫(yī)生與病人同時接受盲法的隨機對照臨床試驗稱為雙盲法(doubleblindtechnique)試驗，如果醫(yī)生不“盲”，只是病人“盲”，稱為單盲法(singleblindtechnique)試驗。

4．安慰劑安慰劑是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來作為臨床對照試驗中的陰性對照。并非所有的隨機對照試驗都必須用安慰劑對照，很多情況下都選用標(biāo)準(zhǔn)藥物作陽性對照。但有些作用微弱的藥物為了準(zhǔn)確評價其有效性應(yīng)設(shè)立安慰劑對照。

5．病例選擇與淘汰標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗前，應(yīng)規(guī)定病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)（exclusioncriteria)在試驗過程中不得任意取舍病例。

6．藥效評定標(biāo)準(zhǔn)我國臨床療效評價(assessmentofresponse)一般采用四級評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈(cure)或臨床緩解(clinicalrelief)、顯效(excellence)、進步或好轉(zhuǎn)(improvement)、失敗或無效(failure)。以痊愈+顯效或臨床緩解+顯效計算有效率(％)。

7．病人的依從性臨床試驗中，病人的依從性最重要的一點是按規(guī)定服藥。實踐證明，受試者雖然同意參加試驗，要真正做到“依從”并不容易。

8．臨床試驗的病例數(shù)估計

(1)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求估計病例數(shù)

(2)按專業(yè)要求估計病例數(shù)

(3)按照新藥審批要求完成病例數(shù)

9．不良反應(yīng)評價臨床試驗中不良反應(yīng)包括臨床反應(yīng)與化驗異常兩部分。不良反應(yīng)常分為A、B兩型，也有分為A、B、C三型的。A型反應(yīng)是由藥物過強的藥理作用或由于與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。臨床試驗中觀察、檢查和評價的主要是A型反應(yīng)。B型反應(yīng)又稱為特異反應(yīng)，可危及生命且不能預(yù)測，一旦發(fā)生，需立即向主辦單位與藥政管理部門報告。C型反應(yīng)常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗中不易被察覺，常通過流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。七級標(biāo)準(zhǔn)判定反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系：有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，不大可能有關(guān)，可能無關(guān)，無關(guān)及無法評價。五級標(biāo)準(zhǔn)判定反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系：有關(guān)，很可能有關(guān)，可能有關(guān)，可能無關(guān)，無關(guān)。

10．原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計處理臨床試驗的原始記錄包括病歷、觀察表、臨床化驗及各種功能檢查結(jié)果，以及各種特殊檢測結(jié)果如血藥濃度測定結(jié)果等(包括數(shù)據(jù)處理的原始記錄)。事先應(yīng)對臨床試驗的原始記錄和數(shù)據(jù)處理規(guī)定具體要求，并應(yīng)爭取做到電腦儲存與分析來自臨床和實驗室的資料。臨床研究資料有計數(shù)資料與計量資料兩類。三、Ⅲ期臨床試驗

Ⅲ期臨床試驗(phaseⅢclinicaltrial)是擴大的臨床試驗，目的是為了進一步評價新藥的有效性和安全性。我國現(xiàn)行新藥審批辦法規(guī)定，在完成100對病例的Ⅱ期臨床試驗的基礎(chǔ)，進一步完成300例的Ⅲ期臨床試驗；Ⅲ期臨床試驗的設(shè)計原則及要求一般應(yīng)與Ⅱ期臨床試驗一致，但并非必須用盲法。四、Ⅳ期臨床試驗

Ⅳ期臨床試驗(phaseⅣclinicaltrial)：，即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)察（postmarketingsurveillance）。

Ⅳ期臨床試驗可包括以下內(nèi)容：

(1)擴大臨床試驗

(2)特殊對象的臨床試驗

(3)補充臨床試驗

(4)不良反應(yīng)考察——實例分析某透皮貼劑Ⅱ期臨床試驗設(shè)計：探索治療作用研究目的：比較試驗藥、安慰劑、陽性藥的療效和安全性分組：試驗藥（30cm2

）、安慰劑、陽性對照療程：12周

——實例分析探索劑量研究目的：評價四種劑量（10、20、30、40cm2）的貼片與陽性藥比較的安全性和有效性。分組：10cm2、20cm2、30cm2、40cm2、陽性藥療程：6周雙盲

——實例分析探索劑量研究目的：評價三種劑量（10、20、30cm2）的貼片與安慰劑比較的安全性和有效性。分組：10cm2、20cm2、30cm2、安慰劑療程：12周雙盲

12周開放，劑量調(diào)整平行劑量-效應(yīng)研究

28周開放，固定劑量

——實例分析Ⅲ期臨床試驗設(shè)計：療效驗證研究目的：比較試驗藥（Ⅱ期已確定劑量）、安慰劑、陽性藥的療效和安全性分組：試驗藥（30cm2

）、安慰劑、陽性對照療程：12周

第3節(jié)人體生物等效性試驗的設(shè)計生物利用度比較試驗的目的：通過研究新制劑與相同藥物已知制劑在人體內(nèi)是否具有生物等效性，推斷兩者是否具有相同療效和不良反應(yīng)，是評價新制劑的安全性和有效性的重要參數(shù)。考察制劑，而非主藥制劑主要影響