晚期卵巢癌手術(shù)方案選擇

晚期卵巢癌手術(shù)方案選擇

卵石是婦科常見的腫瘤，其死亡率是婦科腫瘤的第一位。手術(shù)治療與化療仍是卵巢癌的主要治療方式。近年來盡管在治療模式上并無很大變化,但在手術(shù)方式及化療方案的選擇及新藥的應(yīng)用方面有些進(jìn)展。將這些研究進(jìn)展合理的應(yīng)用到臨床,將使患者的生存率提高并提高生存質(zhì)量。卵子形成的手術(shù)一、支持保守性手術(shù)治療期妊娠的療效對于卵巢癌Ia期,年輕并希望保留生育功能的患者,施行單側(cè)輸卵管卵巢切除并不增加復(fù)發(fā)的危險。Zanetta等將99例Ⅰ期卵巢癌分為2組,分別行保守性手術(shù)(即保留子宮及正常的卵巢)和行根治性手術(shù)(切除子宮及雙側(cè)附件)。經(jīng)過隨訪(中數(shù)隨訪時間7年)前組9%復(fù)發(fā),后組復(fù)發(fā)率為12%,兩組并無顯著差異。認(rèn)為保守性手術(shù)可在Ⅰ期患者施行,甚至Ic期者也可行。Brown等在2000年美國婦科腫瘤年會上報告紐約MemorialSloan-Kettering腫瘤中心的Ⅰ期卵巢癌患者16例經(jīng)保守性手術(shù)保留生育功能,經(jīng)術(shù)后隨訪(中數(shù)隨訪時間66個月)14例無瘤生存,2例復(fù)發(fā)(12%),而行根治手術(shù)的92例中14例復(fù)發(fā)(15%)。顯示保守性手術(shù)并不增加復(fù)發(fā)機(jī)會,在保守性手術(shù)組中已有5例成功妊娠8次,這對年輕卵巢癌者無疑是一線曙光。二、是否符合理想減瘤術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)?2/3以上的卵巢癌患者在初次手術(shù)時病灶已擴(kuò)散。因此術(shù)中不但要切除原位的卵巢腫瘤,還應(yīng)盡可能切除腹腔內(nèi)已擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移的腫瘤,稱為“細(xì)胞減滅術(shù)”,也稱“減瘤術(shù)”。經(jīng)手術(shù)以后殘余腫瘤最大直徑≤1cm或≤2cm者稱為理想的細(xì)胞減滅術(shù)。若殘余腫瘤2cm則為非理想細(xì)胞減滅術(shù)。殘余腫瘤的體積與患者的生存期密切相關(guān)。Hoskin等(1993年)研究顯示理想減瘤術(shù)的術(shù)后生存期為39個月,而非理想手術(shù)則僅為17個月。美國婦科腫瘤協(xié)作組(GOG)1994年根據(jù)初次減瘤術(shù)殘余腫瘤的最大直徑將Ⅲ期及Ⅳ期卵巢癌患者分為<2cm,2～2.9cm,3～3.9cm,4～5.9cm,6～7.9cm,8～9.9cm及≥10cm7個組。觀察4年,結(jié)果<2cm組與其他各組比較,死亡的相對危險性有顯著差異。而在2cm以上的各組之間比較則差異無顯著性。這就意味著減瘤術(shù)只有在達(dá)到理想細(xì)胞減滅術(shù)時可以延長生存期,否則不能延長生存期。據(jù)此醫(yī)生在施行初次減瘤術(shù)時應(yīng)充分估計達(dá)到理想減瘤術(shù)的可能性。若經(jīng)努力能達(dá)到理想減瘤術(shù),則應(yīng)不遺余力努力實施,甚至不惜切除受累的臟器。而經(jīng)過努力仍不能達(dá)到理想減瘤術(shù)時則應(yīng)采用適當(dāng)?shù)墓孟⑹侄?避免過大的手術(shù)創(chuàng)傷及嚴(yán)重并發(fā)癥。因殘存的2或3cm腫瘤與>10cm以上腫瘤的生存期并無差異。晚期癌,能達(dá)到理想的減瘤對患者仍有利。歐洲的研究顯示,有肝轉(zhuǎn)移的卵巢癌經(jīng)手術(shù)后若達(dá)到理想程度者生存期為50.1個月,而有大塊及腹腔殘余瘤者生存期僅27個月,兩者差異顯著,說明理想減瘤術(shù)對晚期癌仍有利。若有可能應(yīng)將腹內(nèi)腫瘤清除到肉眼不可見效果將更好。Scarabelli等的研究證明,若減瘤到肉眼不可見則患者的生存期明顯優(yōu)于肉眼可見殘余腫瘤<2cm者。三、次減瘤術(shù)卵巢癌患者,經(jīng)過手術(shù)后往往由于病情未能控制或腫瘤復(fù)發(fā),需再次手術(shù)減瘤,稱為二次減瘤術(shù)。施行二次減瘤術(shù)概括起來有以下幾種情況:①腫瘤復(fù)發(fā);②二次探查時發(fā)現(xiàn)病灶;③初次減瘤不理想,化療后再次手術(shù);④初次減瘤術(shù)后病情未能控制需再次手術(shù)。有關(guān)二次減瘤術(shù)對卵巢癌治療的價值迄今尚無明確結(jié)論。有些研究認(rèn)為二次減瘤術(shù)并不能延長患者的生存期。Rose等2002年報道美國GOG的(protocol152)研究結(jié)果。給予550例初次手術(shù)為非理想減瘤術(shù)的Ⅲc期或Ⅳ期卵巢癌患者3個療程TP(紫杉加醇順鉑,Taxol加DDP)方案化療后隨機(jī)分成2組,第1組繼續(xù)3療程化療(不再手術(shù)),第2組行二次減瘤術(shù)然后再3療程化療,結(jié)果第1組患者的中數(shù)生存期為35個月,第2組為36個月,無統(tǒng)計差異。腫瘤無進(jìn)展生存期(PFS)也無差異(12.9月vs12.6月)。但也有些報道認(rèn)為在某些情況下二次減瘤術(shù)有價值。Segna等1993年報道100例復(fù)發(fā)卵巢癌行二次減瘤術(shù),再次減瘤術(shù)使殘余腫瘤達(dá)到<2cm者術(shù)后中數(shù)生存期為27個月,而殘余腫瘤>2cm者僅為9個月,兩組比較差異顯著。1995年歐洲的大樣本對照的研究對卵巢癌初次非理想手術(shù)后患者行3療程化療,CP(順鉑加環(huán)磷酰胺,DDP加CTX)方案,然后行二次減瘤術(shù)。二次減瘤術(shù)后殘余腫瘤<1cm者中數(shù)生存期41.6個月;>1cm者,26.6個月;未行二次減瘤術(shù)者,20個月,3組比較生存期有顯著差異。表明在一些有選擇的病例,特別是二次減瘤術(shù)能達(dá)到理想減瘤術(shù)者,有可能使生存率提高及生存期延長。綜合有關(guān)研究對二次減瘤術(shù)價值大致可歸納為:①完成化療到復(fù)發(fā)時間越長(>1年)則二次減瘤術(shù)使生存期延長的可能性越大;②腹腔內(nèi)瘤灶能被完全切除者是有利的,而重要臟器轉(zhuǎn)移者二次減瘤術(shù)并不能延長其生存期;③誘導(dǎo)化療有效者二次效果較好;④二次減瘤術(shù)后仍有較大殘余腫瘤(>2cm)荇效果不佳;⑤二次減瘤術(shù)未達(dá)到理想程度則手術(shù)對患者弊大于利。二次減瘤術(shù)中若發(fā)現(xiàn)大塊轉(zhuǎn)移病灶、侵犯重要臟器或大血管旁及膈下大片病灶,估計手術(shù)難以切凈且風(fēng)險極大,應(yīng)及時停止手術(shù)。四、探陰性病例復(fù)發(fā)率二探術(shù)常作為探查是否有腫瘤病灶及是否停止治療的重要參考。但經(jīng)多年臨床研究顯示,即使是二探陰性者腫瘤復(fù)發(fā)率仍較高早在1988年Rubin等就報道二探陰性者也有50%的復(fù)發(fā)危險。二探陰性并不能代表疾病已治愈。91例經(jīng)DDP為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療后二探陰性者,經(jīng)多因素分析顯示初次手術(shù)分期、病理分級及殘余腫瘤大小是復(fù)發(fā)的重要因素。早期癌二探陰性復(fù)發(fā)率<10%,而晚期癌二探陰性復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上。多數(shù)研究不能證明二探術(shù)能改善患者的生存期。Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌初次手術(shù)后18個月施二探術(shù)陽性率為12%,不施二探術(shù)在初次手術(shù)后18個月內(nèi)復(fù)發(fā)率13%,復(fù)發(fā)率幾乎相等。行二探術(shù)后患者生存期無不同。二探術(shù)并無治療作用,因此現(xiàn)已很少將其作為卵巢癌治療常規(guī)手段。卵象化療卵巢癌患者2/3以上診斷時已屬晚期,對這些患者無疑應(yīng)進(jìn)行化療,既使早期高危者也應(yīng)化療。卵巢癌不需化療者僅為少數(shù)。一、治療晚期卵巢非理想減瘤術(shù)重金屬化療藥物DDP是治療卵巢癌最有效藥物之一,大量研究顯示含鉑類藥物的聯(lián)合化療優(yōu)于單一鉑類藥物。聯(lián)合方案較單一DDP方案的患者生存率提高15%。含有鉑類優(yōu)于不含鉑類的聯(lián)合方案。美國GOG的Ⅲ期臨床試驗證明(治療晚期卵巢癌非理想減瘤術(shù),殘余腫瘤>1cm者)TP方案優(yōu)于CP方案。TP方案臨床有效率為73%,CP為60%。中數(shù)生存期分別為38和24個月。歐洲與加拿大的臨床試驗也顯示,無論在理想或非理想減瘤術(shù)者,其PFS及總生存期,用TP方案者皆優(yōu)于CP,因此現(xiàn)多用TP方案作為一線化療。關(guān)于Taxol的劑量,近期研究顯示,在晚期卵巢癌中175mg/m23h滴注的效果與135mg/m224h滴注相似。在Taxol與DDP的聯(lián)合方案中,DDP的神經(jīng)毒性較高,因此現(xiàn)更多以卡鉑(CBP)取代DDP。臨床研究顯示CBP取代后并不影響療效。而且其神經(jīng)毒性及嘔吐反應(yīng)皆較低,因此Taxol加CBP(AUC5～7)是目前晚期卵巢癌化療理想首選方案。二、治療其他抗凝劑許多卵巢癌患者初次化療失敗或復(fù)發(fā),均需采用二線化療,現(xiàn)認(rèn)為有一定療效的二線化療藥物有。是紫杉醇類的半合成化合物,療效與毒性與Taxol相似,有認(rèn)為其毒性較Taxol低。對于DDP耐藥的卵巢癌其有效率25%?32%。劑量為100mg/m2,21d重復(fù)。對鉑類耐藥的卵巢癌有效率20%,中數(shù)緩解期約7個月。劑量1～1.2g/m2,連用5d與巰乙磺酸鈉(mesna)合用,減少尿路毒性。為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制劑,對難治性卵巢癌有效率13%～16%。劑量為1.5mg/m2,連續(xù)5d。對DDP與Taxol耐藥患者有效率約為15%。劑量為800?1000mg/m2,每周1次連續(xù)3周,休息1周再重復(fù)?，F(xiàn)正在研究將健擇加到TP聯(lián)合方案作為一線治療。口服低劑量VP16對難治或復(fù)發(fā)的卵巢癌有效率約26%。劑量為100mg/d,連服14d,3?4周重復(fù),其毒副作用較其他二線藥物曾有報道以HMM口服治療DDP聯(lián)合化療失敗者有一定療效。對鉑類或泰素類耐藥的卵巢癌經(jīng)阿霉素脂質(zhì)體治療,有效率達(dá)25.7%。毒副作用為白細(xì)胞減少、胃炎及手足綜合征。三、ddp及ctx化療IP用于卵巢癌已多年,應(yīng)用價值報道不一,近年許多研究逐漸證明它對微小的殘余腫瘤病灶有一定療效。Alkezts等1996年報道654例Ⅲ期卵巢癌術(shù)后殘余腫瘤<2cm,隨機(jī)分為2組,分別接受DDP及CTX化療,一組DDP經(jīng)IP,另一組DDP經(jīng)Ⅳ,結(jié)果IP組的完全緩解率(CR)為40%,Ⅳ組為31%。中數(shù)生存期IP組49個月,Ⅳ組41個月(P<0.03),有顯著差異。1P組的中數(shù)生存期比Ⅳ組提高8個月。IP組的聽力及白細(xì)胞減少等副反應(yīng)輕于Ⅳ組。該研究顯示IP優(yōu)于Ⅳ。IP能否湊效有兩個重要因素,一是腹腔內(nèi)殘余腫瘤的大小,只有較小的殘余腫瘤用IP可能有效。二是對所用化療藥物是否敏感,若全身化療已耐藥者IP也難奏效。手術(shù)后腹腔內(nèi)有粘連者不適于IP,對粘連者IP影響化療藥物的彌散,局部刺激明顯,甚至造成嚴(yán)重并發(fā)癥。四、u3000美國理想國盡管卵巢癌對一線化療的療效可達(dá)到60%～80%,但這種有效性維持的時間并不長,最終許多患者終將復(fù)發(fā)或死亡。據(jù)估計卵巢癌10年生存率約20%,無瘤生存率則更低,即使初次治療達(dá)到完全緩解也約有50%將復(fù)發(fā)。因此有人提出對卵巢癌特別是晚期患者,盡管經(jīng)理想的減瘤術(shù)及化療達(dá)到完全緩解后仍應(yīng)繼續(xù)鞏固化療,或長期間斷地維持治療。但鞏固與維持治療的效果如何?能否延長患者的生存期尚難肯定。日本Umesaki等對15例Ⅲ期卵巢癌經(jīng)手術(shù)與化療后無殘余腫瘤患者,CA125<8U/ml的完全緩解患者間歇化療。用DDP20mg/m2連續(xù)5d,每3～4個月化療1次,共5年。另10例不行化療。結(jié)果前組的5年生存率高于后組(85%vs40%),生存時間前組也優(yōu)于后組(2412dvs2051d)。似乎維持化療有一定療效。但畢竟病例數(shù)較少,其確切療效有待進(jìn)一步證實。Eltabbakh等對卵巢癌患者經(jīng)1年的化療(鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療)后,每8周進(jìn)行1次維持化療,觀察行維持化療(16例)與不化療(11例)的生存情況。結(jié)果:維持化療組的中數(shù)無病生存期為35個月,對照組為6個月(P=0.001)差異顯著。但總的中數(shù)生存期,前組為119個月,后組為90個月(P=0.056),總生存期并無統(tǒng)計學(xué)差異。最近Markman等在2002年第33屆美國婦科腫瘤協(xié)會年會報道,鞏固化療Ⅲ期臨床試驗的效果。觀察277例卵巢癌患者(可判斷療效的262例)經(jīng)過手術(shù)后及TP聯(lián)合化療達(dá)到完全緩解。然后分成2組,1組接受Taxol175mg/m23h滴注,每月1次,共3個月。另1組接受同樣劑量Taxol,每月1次共12個月。結(jié)果3個月組的及12個月組的中數(shù)無進(jìn)展生存期分別為21及28個月。這似乎也顯示延長鞏固化療有一定療效。但在結(jié)束本研究時兩組的總生存期并無差異。這兩個報道都未能顯示維持化療能改善患者的生存期。因此對其確切療效尚難肯定,加之長時間的維持化療將增加化療累積的毒性及影響患者的生存質(zhì)量,并增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),這也是在進(jìn)行維持化療時應(yīng)當(dāng)考慮的問題。ddp治療的未來卵巢癌復(fù)發(fā)的治療是一個很棘手的問題,應(yīng)該根據(jù)復(fù)發(fā)部位及病灶的具體情況、手術(shù)切除的可能性來決定是否施行二次減瘤術(shù)。多數(shù)復(fù)發(fā)患者的再次手術(shù)并不一定能延長生存期。關(guān)于復(fù)發(fā)卵巢癌的化療則應(yīng)根據(jù)初次化療的情況及間隔的時間來決定化療藥物與方案。當(dāng)前絕大多數(shù)復(fù)發(fā)卵巢癌患者,初次化療都用過DDP。按照初次化療的效果,可將患者分為:①鉑類難治性即在化療中腫瘤進(jìn)展,或在很短時間內(nèi)復(fù)發(fā);②鉑類耐藥化療后產(chǎn)生一定療效,但緩解期短,在6個月內(nèi)復(fù)發(fā);③鉑類敏感化療后產(chǎn)生療效,無瘤緩解期超過6個月。過去認(rèn)為用DDP治療后復(fù)發(fā)者再用DDP治療是很難奏效的,但近年研究顯示,以前對DDP敏感,有過一段較長時間腫瘤無進(jìn)展存活期(PFS)然后再復(fù)發(fā)的,DDP再次治療仍可能有效。但PFS期短(<6個月)或未達(dá)到緩解者再用DDP則很難奏效。Christian等1994年報道一線化療后PFS<6個月的再化療有效率不到10%,而>21個月再復(fù)發(fā)的再次化療有效率為90%。根據(jù)DDP化療后不同情況可采用相應(yīng)治療方案。敏感者可再用DDP治療,也可選用其他二線化療。而耐藥或難治性者則應(yīng)選用二線化療。對以前未曾用過Taxol者應(yīng)首選TP(或Taxol加CBP)聯(lián)合化療。據(jù)GOG1994年的報道經(jīng)DDP治療后耐藥及難治性的卵巢癌用Taxol單藥治療有效率為37%,臨床完全緩解率為18%。若一線化