chapter多次重復(fù)給藥的藥物動力學精講

第七節(jié)

屢次重復(fù)給藥的藥物動力學重點把握概念：穩(wěn)態(tài)、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度〔坪血藥濃度〕、積存系數(shù)、達穩(wěn)時間〔達坪分數(shù)〕、負荷劑量、波動百分數(shù)及波動度的概念、實際運用中的意義以及影響因素。靈敏把握如何通過調(diào)整給藥劑量及給藥時間間隔到達期望藥物濃度。生疏單室模型靜脈注射屢次給藥后的藥時曲線及相關(guān)公式。了解其他符合線性動力學特性的藥物屢次給藥后的藥時曲線及公式。本節(jié)重點臨床上多數(shù)藥物是屢次給藥方能到達期望的治療濃度可調(diào)整的參數(shù)：給藥劑量X0及給藥間隔τ。適用疊加原理：假定先給劑量不影響后給劑量的藥動學。藥物依據(jù)一級動力學消退。單次給藥的AUC等于穩(wěn)態(tài)時某給藥間隔內(nèi)的AUC。符合非線性動力學的藥物不行以用疊加原理猜測屢次給藥后的血藥濃度。概述圖

多劑量靜脈注射血藥濃度與時間關(guān)系穩(wěn)態(tài)示意圖1、屢次〔n次〕靜脈注射給藥體內(nèi)藥量的動態(tài)變化首次靜注后，體內(nèi)最大藥量為〔X1〕max，給藥間隔τ體內(nèi)最小藥量為〔X1〕min。一、單室模型靜脈屢次重復(fù)給藥經(jīng)藥間隔τ賜予一樣劑量經(jīng)藥間隔τ賜予一樣劑量則，依此類推，至第n次設(shè)則r為多劑量函數(shù)經(jīng)n次給藥體內(nèi)的最大劑量、最小劑量＆血藥濃度的變化分別為：2、穩(wěn)態(tài)水尋常的最大血藥濃度(Css)max和最小血藥濃度(Css)min穩(wěn)態(tài)：隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，直至到達穩(wěn)態(tài)水平。此時，進入體內(nèi)的藥量等于藥物消退量，單次給藥的AUC等于穩(wěn)態(tài)時某給藥間隔內(nèi)的AUC。穩(wěn)態(tài)時的函數(shù)方程為：因此，某一藥物的動力學參數(shù)Vd、k，只要X0和τ值給定后，即可按上述公式算出藥物在經(jīng)時過程中穩(wěn)態(tài)時的藥量和血藥濃度。對藥物的安全有重要意義！小于MTC3、穩(wěn)態(tài)時間的“坪”血藥濃度它表示穩(wěn)態(tài)時間隔τ期間的“坪”血藥濃度，定義為：4、積存系數(shù)屢次給藥造成藥物在體內(nèi)積存，其積存程度用積存系數(shù)R表示。R的定義為，重復(fù)屢次給藥達穩(wěn)態(tài)時的“坪”血藥濃度與一次給藥后的“坪”血藥濃度的比值。按定義，當n＝1時給藥頻數(shù)R與消退速度常數(shù)與給藥時間間隔有關(guān)，與劑量無關(guān)。5、達穩(wěn)時間〔達坪分數(shù)〕：藥物濃度到達穩(wěn)態(tài)水平的某一百分數(shù)所需要的時間假設(shè)fss為穩(wěn)態(tài)水平的某一比值，即：取對數(shù)當fss＝90％時，當fss＝99％時，結(jié)論：達穩(wěn)時間與消退半衰期有關(guān)，與劑量、給藥時間間隔、給藥次數(shù)均無關(guān)。6、負荷劑量血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)往往要經(jīng)過較長的時間，尤其是半衰期長的藥物，為了及早到達穩(wěn)態(tài)水平，此時首劑要大于維持量假設(shè)干倍，但凡首劑即到達穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為負荷劑量其關(guān)系式：

為負荷劑量，X0為維持量，首先賜予負荷劑量，然后賜予維持量，這樣體內(nèi)藥量始終維持在穩(wěn)態(tài)水平。通常所謂“給藥間隔等于藥物半衰期、首次劑量加倍”原則，系出于此。基于穩(wěn)態(tài)時的最小血藥濃度等于第一次給藥后的最小血藥濃度絕大多數(shù)藥物是承受口服途徑屢次給藥的。它的動力學性質(zhì)常用單室模型一級吸取和一級消退過程描述。其方程式按一次給藥的每一指數(shù)項乘以屢次劑量函數(shù)。二、單室模型血管外途徑屢次給藥的動力學并令其函數(shù)式中ki等于每一指數(shù)項的速率常數(shù)。該式可以估算出任一給藥間隔內(nèi)，任一時間的血藥濃度。1、穩(wěn)態(tài)和穩(wěn)態(tài)“坪”血藥濃度上式中當n足夠大，給出穩(wěn)態(tài)水平公式：穩(wěn)態(tài)“坪”血藥濃度為：給藥頻數(shù)2、穩(wěn)態(tài)水尋常的最大血藥濃度和最小血藥濃度：屢次給藥時的F值不變，就可以求出穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度的藥峰時間3、積存系數(shù)最大血藥濃度不宜用于積存系數(shù)估算，但在后分布相4、血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)水平的某一百分數(shù)所需要的時間當ka/k≥10時，上式可簡化為：可見，吸取速度常數(shù)遠遠大于消退速度常數(shù)時，到達穩(wěn)態(tài)水平某一分數(shù)所需時間為藥物消退速度常數(shù)的函數(shù)。另一種狀況，fss對ka依靠性大，ka值小，fss越大，且到達穩(wěn)態(tài)或某一百分數(shù)所需時間就越長?！瞜a>>k，且τ較大時〕5、負荷劑量基于穩(wěn)態(tài)時的最小血藥濃度等于第一次給藥后的最小血藥濃度1、屢次〔n次〕靜脈滴注給藥體內(nèi)藥量的動態(tài)變化靜脈滴注給藥的速率為k0，滴注時間為T，給藥間隔為τ，則第一次給藥后，最大血藥濃度(C1)max和其次次滴注瞬間，最小血藥濃度(C1)max的表達式分別為：三、單室模型靜脈滴留意復(fù)屢次給藥的動力學其次次以同樣的速率和滴注時間給藥后，最大和最小血藥濃度分別為：依此類推，至第n次給藥后：設(shè)則r為多劑量函數(shù)ti為滴注停頓后算起的時間，當ti＝τ－T時，血藥濃度到達最小〔下降段〕第n+1次滴注時的血藥濃度〔上升段〕ti為上次滴注停頓后算起的時間，T’為再次滴注的時間。2、穩(wěn)態(tài)水尋常的最大血藥濃度與最小血藥濃度隨著給藥次數(shù)增加，血藥濃度不斷遞增，直至到達穩(wěn)態(tài)水平。此時最大和最小血藥濃度保持恒定，藥物在穩(wěn)態(tài)水尋常經(jīng)時過程的公式，可由n趨向無窮大時求得，即：3、穩(wěn)態(tài)時間的“坪”血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)時一個周期間的“坪”血藥濃度，依據(jù)定義可證明：k0T為每次滴注的劑量4、積存系數(shù)重復(fù)多劑量靜脈滴注的積存系數(shù)R可以定義為藥物到達穩(wěn)態(tài)水尋常的最大血藥濃度與一次給藥后的最大血藥濃度的比值。5、藥物濃度到達穩(wěn)態(tài)水平的某一百分數(shù)所需要的時間仍可以依據(jù)下式估算：當fss＝90％時，當fss＝99％時，6、負荷劑量為了使血藥濃度及早到達穩(wěn)態(tài)水平，也可以承受類似于靜注或口服給藥的方法，即賜予負荷劑量以代替，代替得假設(shè)T*＝T，即滴注時間不變即負荷劑量的滴注速度，等于維持劑量的滴注速度與積存系數(shù)之積四、屢次給藥血藥濃度的波動程度屢次給藥到達穩(wěn)態(tài)時的峰濃度與谷濃度之差或比與藥物的半衰期、給藥時間間隔、給藥方法等因素有關(guān)。藥物血藥濃度的波動程度不同，對臨床效果和毒副反響有很大的影響，特殊是有效血藥濃度范圍窄的藥物。表示血藥濃度波動程度的方法：1、波動百分數(shù)〔PF〕：或者：2、波動度〔DF〕：對于單室模型藥物屢次靜脈注射給藥時，上述3種波動程度的表達式分別為：由此可見，波動程度與k或T1/2與τ有關(guān)，一般T1/2對正常人來說是恒定的，故主要通過調(diào)整τ來實現(xiàn)對波動程度的調(diào)整。五、重復(fù)屢次給藥的動力學特征總結(jié)：體內(nèi)藥量隨給藥次數(shù)的增加而增加，有疊加現(xiàn)象。積存速率隨給藥次數(shù)的增加而遞減。當給藥次數(shù)充分大時，血藥濃度在某一水平上下波動，即到達穩(wěn)態(tài)水平。如何影響：半衰期、給藥劑量、給藥時間間隔準備穩(wěn)態(tài)水平；半衰期準備到達穩(wěn)態(tài)水平所需時間；對于治療窗窄的藥物，可以通過增加給藥頻率〔削減給藥時間間隔〕以及削減單次給藥的藥量，來減小穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度波動。§4雙室模型，多劑量給藥一、血藥濃度與時間的關(guān)系：1、靜脈注射：2、血管外給藥：多劑量函數(shù)多劑量函數(shù)3、到達穩(wěn)態(tài)時血藥濃度與時間的關(guān)系：二、負荷劑量：依據(jù)前述原理：對于靜脈注射：假設(shè)其次次劑量〔維持量〕于負荷量在體內(nèi)完成分布后賜予，由于α＞β，假設(shè)τ較大時，即τ取值在分布后期，則指數(shù)項，故上式可簡化為：對于血管外給藥，首劑量與維持劑量的關(guān)系式更加簡潔，但在確定條件下，最終可以得到與上式一樣的關(guān)系式。復(fù)習題穩(wěn)態(tài)、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度〔坪血藥濃度〕、積存系數(shù)、達穩(wěn)時間〔達坪分數(shù)〕、負荷劑量、波動百分數(shù)及波動度的概念、實際運用中的意義以及影響因素。如何通過調(diào)整給藥劑量及給藥時間間隔到達期望藥物濃度。第八節(jié)非線性藥物動力學把握非線性動力學的定義及其特點。重點把握如何推斷是否具有非線性動力學特征。生疏產(chǎn)生非線性動力學的緣由。本節(jié)重點藥物動力學參數(shù)隨劑量〔或體內(nèi)藥物濃度〕變化，如半衰期與劑量有關(guān)，這類藥物消退過程叫非線性動力學過程，也叫劑量依靠動力學。產(chǎn)生緣由：吸取過程腸壁的可飽和轉(zhuǎn)運：核黃素、加巴噴丁、左旋多巴、巴氯芬、頭孢布烯腸代謝：水楊酰胺、普萘洛爾胃腸道溶解度小而給藥量大時：氯噻酮、灰黃霉素、達那唑可飽和的胃腸分解：青霉素G、奧美拉唑、沙奎那韋一、概述：分布過程可飽和的血漿蛋白結(jié)合：保泰松、利多卡因、頭孢曲松、二氯嗪、苯妥英、華法林、丙吡胺細胞攝?。杭籽跷髁帧餐谩辰M織結(jié)合：丙咪嗪〔大鼠〕CSF轉(zhuǎn)運：青霉素出入組織的可飽和轉(zhuǎn)運：甲氨蝶呤腎消退主動分泌：美洛西林、對氨基馬尿酸腎小管重吸取：核黃素、抗壞血酸、頭孢比林尿pH的變化：水楊酸、右旋苯丙胺代謝過程：可飽和的代謝：苯妥英鈉、水楊酸、膽茶堿、丙戊酸協(xié)同因素或酶限制：對乙酰氨基酚、乙醇酶誘導(dǎo)：卡馬西平肝血流的變化：普萘洛爾、維拉帕米代謝物的抑制作用：地西泮膽汁排泄：膽汁分泌：膽影酸、磺溴酞鈉腸肝循環(huán)：西咪替丁、異維A酸注：上述紅色表示最簡潔被飽和的過程。藥物消退遵守米氏方程。消退半衰期隨劑量的增加而延長。AUC與劑量不成正比關(guān)系。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度不與劑量成正比關(guān)系。藥物代謝物的組成和或代謝物比例可能受劑量影響。二、特點logc-t作圖，上凸形曲線。AUC-劑量作圖，非直線。三、推斷方法：AUC四、非線性藥物動力學方程式中Vm和km是特殊重要的參數(shù)，