藥物動(dòng)力學(xué)課件：多室模型

藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室

多室模型隔室模型是把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用隔室來(lái)表征，將復(fù)雜的機(jī)體模擬為隔室的組合，把藥物體內(nèi)過(guò)程描述為各隔室間藥物量的變化過(guò)程，進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理的方法。隔室模型(compartmentmodel)X0是給藥劑量；F為吸收率；Xa為吸收部位的藥量；ka為一級(jí)吸收速率常數(shù)；X為體內(nèi)藥量；k為一級(jí)消除速率常數(shù)

X0XaXFkak單室模型血管外給藥示意圖

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對(duì)另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即“二室模型”。二室模型(twocompartmentmodel)

二室模型中，一般將血液以及藥物分布能瞬時(shí)達(dá)到與血液平衡的部分劃分為一個(gè)“隔室”，稱為“中央室”；

與中央室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布達(dá)到與血液平衡時(shí)間較長(zhǎng)的部分劃分為“周邊室”或稱“外室”。

中央室：血流豐富的組織、器官與血流組成，如心、肝、脾、肺、腎和血漿；藥物在這些組織、器官和體液中的分布較快，能夠迅速達(dá)到分布平衡；周邊室：血流貧乏、不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織、器官和體液等構(gòu)成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等；藥物在這些組織、器官和體液中的分布較慢，需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到分布平衡。一般假定消除發(fā)生在中央室。

二室模型示意圖

若在二室模型的外室中又有一部分組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物的分布更慢，則可以從外室中劃分出第三隔室。

分布稍快的稱為“淺外室”，分布慢的稱為“深外室”，由此形成三室模型。

按此方法，可以將在體內(nèi)分布速率有多種水平的藥物按多室模型進(jìn)行處理。多室模型(multicompartmentmodel)

三室模型：由中央室與兩個(gè)周邊室組成。中央室一般為血流高灌注隔室，藥物以很快的速度分布到中央室；以較慢的速度進(jìn)入淺外室，淺外室為血流灌注較差的組織或器官，又稱組織隔室；以更慢的速度進(jìn)入深外室，深外室為血流灌注更差的組織或器官，如骨髓、脂肪等，又稱深部組織隔室。藥物消除一般也發(fā)生在中央室。1XC2XP1k12k21k10X03XP2k13k31三室模型示意圖第一節(jié)

二室模型靜脈注射給藥一、模型的建立X0XcVcXpVp12α快配置速度常數(shù)/分布相混合一級(jí)速度常數(shù)β慢配置速度常數(shù)/消除相混合一級(jí)速度常數(shù)二、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系設(shè)則α和β和模型參數(shù)間有如下關(guān)系：tC周邊室組織濃度分布相消除相血藥濃度X0k12k21k10中央室Xc,Vc周邊室Xp,Vp三、參數(shù)的計(jì)算在分布相時(shí)間內(nèi)，若取樣時(shí)間太晚，可能看不到分布相，而將雙室模型當(dāng)成單室模型采點(diǎn)數(shù)需大于7，否則無(wú)法完成參數(shù)擬合α>>β，當(dāng)t充分大時(shí)，

趨于零，

兩邊取對(duì)數(shù)，得tlnC1、殘數(shù)法估算基本參數(shù)據(jù)β可求出消除相的生物半衰期為：

式中C為實(shí)測(cè)濃度，

為外推濃度，

為殘數(shù)濃度，用Cr表示，以lnCr－t回歸，得到殘數(shù)線（直線a），其斜率為－α，截距為lnA，分布相的半衰期為：tlnCba2、模型參數(shù)及其他參數(shù)的求法

當(dāng)時(shí)間t＝0時(shí)，e－αt＝1，e－βt＝1，C=C0C0=A+B∵C0＝X0/Vc∴將代入得到將上式分別代入可得到

血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）體內(nèi)總清除率（CL）

總體清除率等于單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除藥物的表觀分布容積數(shù)。式中Vβ為二室模型總表觀分布容積。而我們討論的模型只從中央室消除，所以總體清除率的公式可以寫成：又因?yàn)樗钥偙碛^分布容積（Vβ）

周邊室表觀分布容積（VP）∵∴復(fù)習(xí)tlnCtlnCX0k12k21k10中央室Xc,Vc周邊室Xp,Vp例題

某藥物靜脈注射100mg，測(cè)得各時(shí)間的血藥濃度符合二室模型特征，結(jié)果如下：試求出α、β、t1/2(α)、t1/2(β)、A、B、Vc、k21、k10、k12T(h)0.170.501.01.53.05.07.510C(mg/L)65.028.710.04.932.291.360.710.38β、B、t1/2(β)α、t1/2(α)、A第二節(jié)

雙室模型靜脈滴注給藥k0k12k21k10中央室Xc,Vc周邊室Xp,Vp一、模型的建立X0k12k21k10中央室Xc,Vc周邊室Xp,Vp靜脈注射靜脈滴注k0k12k21k10中央室Xc,Vc周邊室Xp,Vpk0k12k21k10中央室Xc,Vc周邊室Xp,Vp二、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系血藥濃度C時(shí)間t靜脈注射血藥濃度-時(shí)間曲線C=C0e-kt靜脈注射血藥濃度C時(shí)間t靜脈滴注血藥濃度-時(shí)間曲線靜脈滴注當(dāng)t→∞時(shí)，e－αt和e－βt趨于零，上式變成：機(jī)體總表觀分布容積Vβ與中央室表觀分布容積Vc有如下關(guān)系：該式重排得：

∴三、靜脈滴注停止后的血藥濃度-時(shí)間過(guò)程T-滴注持續(xù)時(shí)間，t′表示滴注結(jié)束時(shí)起算的時(shí)間第三節(jié)

二室模型血管外給藥X0是給藥劑量；F為吸收率；Xa為吸收部位的藥量；ka為一級(jí)吸收速率常數(shù)；X為體內(nèi)藥量；k為一級(jí)消除速率常數(shù)

X0XaXFkak單室模型血管外給藥示意圖

kak12k21k10中央室Xc,Vc周邊室Xp,VpXaX0FX0XaXFkak單室模型血管外給藥示意圖

雙室模型血管外給藥示意圖

一、模型的建立kak12k21k10中央室Xc,Vc周邊室Xp,VpXaX0F二、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系上述微分方程采用拉氏變換可求得：三、參數(shù)的估算令1、基本參數(shù)的估算ka>>β，α>>β，當(dāng)t充分大時(shí)，e-kat和e-αt均趨于0，C-t關(guān)系式可簡(jiǎn)化為：該式代表C-t曲線的尾端上式取對(duì)數(shù)得：尾端數(shù)據(jù)，以lnC’-t回歸得一直線，由其斜率可求出β，截距可求出M。C=Ne-kat+Le-αt+Me-βtC-Me-βt=Ne-kat+Le-αtC-Me-βt=Cr1得到第一殘數(shù)濃度Cr1根據(jù)第一殘數(shù)線的斜率和截距求得

和LC-Me-βt=Ne-kat+Le-αt=Cr1通常ka>α，因此當(dāng)t充分大時(shí)，e-kat趨于零以第一殘數(shù)線尾段直線方程

外推在第一殘數(shù)曲線前相的濃度值Cr1’，用Cr1’減去殘數(shù)曲線前相相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的濃度值Cr1，得到第二殘數(shù)濃度Cr2，方程為：取對(duì)數(shù)得：根據(jù)第二殘數(shù)線的斜率和截距求得ka和N2、模型參數(shù)及其他參數(shù)的求法k12=

+

k21

k10中央室表觀分布容積VC的求算

半衰期的求算

吸收相半衰期

分布相半衰期

消除相半衰期

血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC的求算

總表觀分布容積V

的求算

總體清除率

例題P239第四節(jié)

隔室模型的判別

作圖判斷殘差平方和判斷用擬合度（r2）進(jìn)行判斷AIC法F檢驗(yàn)作圖判斷以血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖做初步判斷。lgClgCWi為權(quán)重系數(shù)，可取1、1/C、1/C2。殘差平方和：權(quán)重殘差平方和：以SUM、Re值最小者擬合的模型為最佳。將上述數(shù)據(jù)按二室靜注模型處理，得其藥物動(dòng)力學(xué)方程為：

殘差平方和為：而按三室模型處理，得其藥物動(dòng)力學(xué)方程為：殘差平方和為：0.2428<0.4196，故屬二室模型。用擬合度（r2）進(jìn)行判斷計(jì)算公式為：擬合度r2越大，說(shuō)明選擇的模型越合適上例按二室模型處理得：而按三室模型處理得：因?yàn)?.998554>0.997501，故系二室模型。AIC法N為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)；Re是權(quán)重殘差平方和；P是所設(shè)模型參數(shù)的個(gè)數(shù)。P＝2n，n為隔室數(shù)根據(jù)不同模型計(jì)算出來(lái)的AIC值，可以確定最佳模型。AIC值愈小，則該模型擬合愈好，特別是是當(dāng)兩種模型的殘差平方和值很接近時(shí)，用AIC值較小的模型較合適。

在實(shí)際工作中，主要根據(jù)AIC值來(lái)判斷隔室模型。F檢驗(yàn)自由度df=數(shù)據(jù)對(duì)數(shù)-參數(shù)個(gè)數(shù)PF值>F(臨界值)，則模型2優(yōu)于模型13P97DASWinNonlinNONMEM由藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)決定，各種判據(jù)綜合判別。動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)處理程序：例題P241

某藥采用靜脈注射給藥，劑量為100mg,測(cè)得血藥濃度數(shù)據(jù)如下：T(min)5101520304560C(mg/L)1.6251.3841.2801.1050.9730.8060.740T(min)90120150180240300360C(mg/L)0.5820.5300.4580.4160.3420.3210.246判斷該藥物靜脈注射給藥后藥物動(dòng)力學(xué)屬于幾室模型。小

結(jié)雙室模型血管外給藥，血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系是一個(gè)三項(xiàng)指數(shù)函數(shù)組成，即藥-時(shí)曲線包含吸收（ka）、分布（α