治糖尿病先治脂肪肝課件

糖尿病與脂肪肝

治糖尿病先治脂肪肝1脂肪肝的基本概念脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位常見肝病，是二十一世紀肝病領域面臨的新挑戰(zhàn)對于脂肪肝的防治不僅是一個醫(yī)學問題，更是一個社會問題脂肪肝已成為消化、內分泌、營養(yǎng)、心血管等多學科共同關注的焦點治糖尿病先治脂肪肝2脂肪肝的基本概念狹義的定義肝內甘油三酯儲積＞肝臟濕重的5%，光鏡下每單位面積見＞30%的肝實質細胞出現(xiàn)脂變，稱為脂肪性肝病(fattyliverdiseaseFLD)，簡稱脂肪肝治糖尿病先治脂肪肝3脂肪肝的基本概念廣義的定義脂肪肝是遺傳－環(huán)境－代謝應激相關因素所致的，病變主體在肝小葉的，以肝細胞脂肪變性為主的廣譜的臨床病理綜合征，是全身性疾病在肝臟的一種病理改變。相關綜合征包括：代謝綜合征，胰島素抵抗綜合征，肥胖綜合征，多危險因素綜合征等

單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化

脂肪性肝硬化；非酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪性肝病

治糖尿病先治脂肪肝4胞漿空隙線粒體（m）細胞核二房酶（s，m）單房酶輕度損傷重度損傷細胞核線粒體胞漿膜損傷對酶位置的影響谷氨酸脫氫酶治糖尿病先治脂肪肝5治糖尿病先治脂肪肝6治糖尿病先治脂肪肝7治糖尿病先治脂肪肝8病毒性肝炎我國乙肝病毒感染者逾1.2億

10%脂肪性肝病是歐美國家最為主要的肝臟疾病酒精性肝病藥物和毒物性肝病自身免疫性肝病膽汁淤積性肝病肝硬化遺傳和代謝性肝病肝腫瘤和囊腫其他：細菌、阿米巴和寄生蟲肝臟疾病的類型流行病學治糖尿病先治脂肪肝9流行病學成人脂肪性肝病平均患病率：我國大中城市:10%在某些相關職業(yè)人群中(白領人士、出租車司機、職業(yè)經(jīng)理人、個體業(yè)主、政府官員、高級知識分子等):5%肥胖人群與和2型糖尿病人:50%嗜酒和酗酒者:57.7%經(jīng)常失眠、疲勞、不思茶飯、胃腸功能失調的亞健康人群:60%治糖尿病先治脂肪肝10所調查人群脂肪肝檢出率20.8%，男性21.1%,女性20.5%上海市成人脂肪肝患病率為17.3%，男性高于女性（19.3%vs15.1%）男性及女性脂肪肝患病率均隨年齡增長而呈增加趨勢<50歲:男性脂肪肝患病率高于女性>50歲:女性脂肪肝患病率高于男性（上海市2002－2003年）流行病學治糖尿病先治脂肪肝11引起NAFLD的常見的危險因素RussoMW,JacobsonIM.HospitalPhysician.2002,67:36-41.PatrickL.AlternativeMedicineReview.2002,7:276-291.疾病肥胖癥高脂血癥2型糖尿病在相關疾病患者中NAFLD的患病率(%)30~9821~6021~78治糖尿病先治脂肪肝12流行病學21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝4％－46％的脂肪肝患者發(fā)生糖耐量減退或顯性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德《脂肪肝》2000年治糖尿病先治脂肪肝13流行病學另有研究顯示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高發(fā)人群治糖尿病先治脂肪肝14我國NAFL患者中MS的比例達31.4%，糖代謝異常的發(fā)生率高達43.2%。其中新診斷糖尿病達14.4%。應用高胰島素一正糖鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)糖代謝尚屬正常的NAFL患者的葡萄糖處理能力下降了50%，證明糖代謝正常的NAFL患者確實存在IR狀態(tài)流行病學中國糖尿病雜志20O6年第14卷第5期ChinJDiabetes，Oct0ber2006，V0114，N05治糖尿病先治脂肪肝15非酒精性脂肪肝的自然史肝脂肪變30millioninUSA脂肪性肝炎

肝硬化肝功能衰竭肝細胞癌

肝移植肝纖維化50%15%~30%3%PatrickL.Nonalcoholicfattyliverdisease:relationshiptoinsulinsensitivityandoxidativestress.TreatmentapproachesusingvitaminE,magnesium,andbetaine.AlternMedRev,2002,7:276-291治糖尿病先治脂肪肝16脂肪肝的后果15%的患者可以從單純的脂肪肝轉變?yōu)楦卫w維化、肝硬化3％的患者可能進展為肝功能衰竭或需要進行肝移植治療15％肝纖維化、肝硬化3％肝功能衰竭治糖尿病先治脂肪肝17脂肪肝的發(fā)病機制1.Thefirsthitisanexcessiveaccumulationoftriglyceride(TG)intheliver.胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因肝細胞脂肪代謝異常，肝臟內脂肪沉積尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果在胰島素抵抗的情況下游離脂肪酸（FFA）大量急劇的產(chǎn)生肝臟對脂肪酸的β-氧化能力下降合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝細胞沉積由此可見胰島素信號傳導的改變和脂質代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素2.Oxidationstressasasecondhiteventcausedbyreactiveoxygenspecies(ROS)inducesnecroinflammationinthefattyliver.----SaitoT,MisawaK,KawataS.Fattyliverandnon-alcoholicsteatohepatitisInternMed.2007;46(2):101-3..

治糖尿病先治脂肪肝18脂肪外溢假說是指脂肪過量和脂肪組織功能障礙引起FFA和TG外溢，沉積在非脂肪組織，從而造成沉積組織的功能障礙，如骨骼肌IR、口細胞功能受損、脂肪肝。IR導致脂肪外溢沉積于肝臟的可能機制包括：①IR引起脂肪組織脂肪分解；②外源性脂質攝入過多超過脂肪組織的處理能力；③脂肪細胞萎縮引起脂肪細胞儲脂能力下降。脂肪肝的發(fā)病機制中國糖尿病雜志20O6年第14卷第5期ChinJDiabetes，Oct0ber2006，V0114，N05治糖尿病先治脂肪肝19脂肪肝脂肪變性的發(fā)病機制食物中脂肪供應過多血漿游離脂肪酸過多肝內脂肪酸利用減少肝內甘油三脂合成能力增強極低密度脂蛋白合成及分泌障礙脂蛋白代謝酶在脂肪肝發(fā)病中的作用甘油三脂在肝細胞內沉積肝細胞脂肪變性治糖尿病先治脂肪肝20脂肪酸攝入攝入線粒體氧化利用酯化脂肪酸合成甘油三脂輸出極低密度脂蛋白正常肝細胞治糖尿病先治脂肪肝21

游離脂肪酸增加

氧化磷酸化受損

脂肪酸

氧化受損

胰島素抵抗

脂質過氧化

線粒體ROS

脂肪肝脂肪變性的發(fā)病機制治糖尿病先治脂肪肝22脂肪酸攝入攝入線粒體氧化利用酯化脂肪酸合成甘油三脂輸出極低密度脂蛋白正常肝細胞肝細胞脂肪變性治糖尿病先治脂肪肝23治糖尿病先治脂肪肝24----SaitoT,MisawaK,KawataS.Fattyliverandnon-alcoholicsteatohepatitisInternMed.2007;46(2):101-3..

治糖尿病先治脂肪肝25診斷凡具備下列第1～5項和第6或第7項任一項者即可診斷為非酒精性脂肪肝：有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血癥和女性等；無飲酒史或飲酒折合酒精量每周＜40g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營養(yǎng)和自身免疫性肝病等；除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、肝區(qū)隱痛等癥狀，可伴肝脾腫大；血清轉氨酶可升高，并以ALT為主，可伴有GGT、鐵蛋白和尿酸等增高；肝臟組織學有典型表現(xiàn)；有影像學診斷依據(jù)。非酒精性脂肪性肝病診療指南，2006年2月修訂治糖尿病先治脂肪肝26B超診斷肝區(qū)近場彌漫性點狀高回聲，回聲強度高于脾臟和腎臟，少數(shù)表現(xiàn)為灶性高回聲遠場回聲衰減，光點稀疏肝內管道結構顯示不清肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍治糖尿病先治脂肪肝27CT診斷肝密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1治糖尿病先治脂肪肝28治療治療原則

首要的還是去除病因，然后調節(jié)飲食，堅持適度鍛煉；維持正常血脂、血糖水平。加強自我保健意識，糾正不良生活行為。并進行必要的保肝、去脂、抗纖維化治療。治療前提

明確診斷和治療伴發(fā)病治療目的

逆轉或阻止疾病進展，提高生存率，改善生活質量治糖尿病先治脂肪肝29防治原發(fā)病或相關危險因素基礎治療藥物治療肝移植NAFLD治療對策治糖尿病先治脂肪肝30病因或基礎疾病治療依具體病因予減肥控制糖尿病和血脂紊亂糾正營養(yǎng)失衡避免接觸毒性物質或有關藥物對妊娠急性脂肪肝者應及時終止妊娠

治糖尿病先治脂肪肝31飲食治療脂肪肝伴肥胖者應限制總熱量攝入，可予以低熱量飲食，食用油宜用植物油。有糖尿病和高脂血癥者應予以低膽固醇和高纖維素飲食。高脂、高糖治糖尿病先治脂肪肝32運動治療在多數(shù)脂肪肝患者，減輕體重有助于恢復正常，而飲食療法和鍛煉是減重的基礎。每減１％的體重，轉氨酶水平下降10%。每減10%體重可改善脂肪肝組織學．30分鐘/次有氧運動，每周3-5次治糖尿病先治脂肪肝33NAFLD藥物治療胰島素增敏劑調血脂藥減肥藥肝細胞保護劑和抗氧化劑其他藥物治糖尿病先治脂肪肝34胰島素增敏劑NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量異常或空腹血糖增高HOMA模型提示存在IR內臟性肥胖常用藥物二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物治糖尿病先治脂肪肝35二甲雙胍降低高胰島素血癥，改善肝胰島素抵抗刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化、無氧呼吸（乳酸產(chǎn)生），抑制脂肪合成酶表達胰島素抵抗伴有脂肪肝的ob/ob小鼠，可改善肝脂肪變、肝腫大和轉氨酶異常治糖尿病先治脂肪肝36隨機對照研究：36例NASH，治療6月(850mg,bid），各指標下降值二甲雙胍＋飲食治療飲食治療P值ALT（U/L)37170.003AST(U/L)2270.0001胰島素（IU/ml）520.002C肽（ng/ml）10.10.002組織學壞死炎癥纖維化改善改善＞0.05UygunA,etal.AlimentPharmacolTher2004;19:537二甲雙胍（II-1)治糖尿病先治脂肪肝37增加外周脂肪細胞的胰島素敏感性激活PPARγ降低血漿脂肪酸濃度細胞內脂質再分布動物實驗發(fā)現(xiàn)口服可降低ECM沉積和HSC激活ComarKM,etal.AlimentPharmacolTher2006;23:207噻唑烷二酮類藥物治糖尿病先治脂肪肝38羅格列酮(II-3):開放實驗30位肝活檢證實的NASH患者4mg每天兩次，持續(xù)48周,25例患者完成試驗結果:胰島素敏感性增強，ALT降低（104至42U/L)，組織學氣球樣變和竇周纖維化明顯改善，但72周隨訪肝功能各項指標反跳回治療前水平副作用：血紅蛋白降低，體重增加和多夢Neuschwander-TetriBA,etal.Hepatology2003;38:1008羅格列酮治糖尿病先治脂肪肝39吡格列酮(II-3)18例NASH口服48周（30mg/天）所有患者ALT降低（平均下降50U），13例患者（72％）患者ALT正常，MRI顯示肝脂肪量和肝體積減少，糖和FFA對胰島素敏感性增加脂肪變、細胞損傷、實質炎癥、Mallory小體和纖維化明顯減輕（所有P＜0.05)副作用：體重平均增加4％和體脂增加PromratK,etal.Hepatology2004;39:188吡格列酮治糖尿病先治脂肪肝40在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運動3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L參照國際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標調脂藥治糖尿病先治脂肪肝41氯貝丁酯：無效貝特類（II-2）他汀類（II-2)普羅布考（II-1）調脂藥治糖尿病先治脂肪肝42吉非羅齊（600mg/d，4周）46例NASH安慰劑對照的隨機研究治療組轉氨酶顯著降低，對照組無改變BsaranogluM,etal.JHepatol1999;31:384貝特類（II-2）治糖尿病先治脂肪肝437例NASH伴高脂血癥阿托伐他?。╝torvastatin）（10-30mg/d）治療12月血清脂質水平明顯改善組織學炎癥程度、氣球樣變和Mallory小體程度明顯降低HorlanderJC,etal.Gastroenterology2001;120(suppl):2767他汀類（II-2)治糖尿病先治脂肪肝44降血脂藥物同時有強的抗氧化特性隨機雙盲對照試驗（500mg/日），治療6月納入30例，27例完成治療治療組（20例）安慰劑組（10例）Ｐ值ALT102.244.796.896.2<0.005AST81.936.257.649.6<0.005ALT/AST均正常例數(shù)90=0.01Merats,etal.JHepatology2003;38:414-8普羅布考（II-1)治糖尿病先治脂肪肝45基礎治療半年不能減輕5%的體重每月減重＜0.45kg或減重后體重迅速回升BMI≥30BMI≥27伴≥2個代謝綜合征組分

腰圍：男性>102cm，女性>85cmTG>1.69mmol/lHDL-C：男性<1.04mmol/l，女性<29mmol/l血壓>130/85mmHg空腹血糖>6.1mmol/l參照國際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005代謝綜合征的治療目標減肥藥治糖尿病先治脂肪肝46減肥藥抑制食欲或增加飽感類食欲抑制藥（如西布曲明）擬交感神經(jīng)類和抑制消化吸收類（如奧利司他）治糖尿病先治脂肪肝47過快（＞1.5kg/周）減重可加劇肝內炎癥和纖維化，惡化肝功能，并增加膽石發(fā)生率西布曲明慎用于高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中風史注意部分患者有加重肝功能損害的危險減肥藥應用注意點治糖尿病先治脂肪肝48西布曲明奧利司他例數(shù)1312體重10.2%8.4%IR47%40%AST41%39%ALT59%58%GGT27%25%B超脂肪變118ALP9%14%SabuncuT,etal.RomJGastroenterology2003;12:189西布曲明和奧利司他（II-2)治糖尿病先治脂肪肝49治療前治療后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.145.95.021ALT9354.009AST7948.008脂肪變改善數(shù)6纖維化改善數(shù)3HarrisonSA,etal.AlimentPharmacolTher2004;20:623奧利司他（II-3)10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治療6月治糖尿病先治脂肪肝50體重：合理減重速率為0.45-0.9kg/周內臟脂肪貯積改善轉氨酶復常療效考核治糖尿病先治脂肪肝51肝細胞保護劑和抗氧化劑多烯磷脂酰膽堿熊去氧膽酸維生素E甜菜堿N－乙酰半胱氨酸牛磺酸治糖尿病先治脂肪肝52多烯磷脂酰膽堿PPC---生產(chǎn)過程中PC含量％大豆(0.07%PC)豆餅粗大豆油(0.2%PC)大豆卵磷脂(12－16%PC)精大豆油動物飼料食物：植物蛋白運輸大豆卵磷脂(12－16%PC)可溶部分(20－24%PC)提??；乙醇必需磷脂(73－79%PC)色譜純化I色譜純化II多烯磷脂酰膽堿(90－96%PC)治糖尿病先治脂肪肝53多烯磷脂酰膽堿(PPC)

-雙亞油酰(18:2-18:2)PC(DLPC)

-棕櫚基亞油酰(16:0-18:2)PC(PLPC)

-油酰亞油酰(18:1-18:2)PC(OLPC)

-亞油酰(18:3-18:2)PC(LLPC)

-硬脂酰亞油酰(18:0-18:2)PC(SLPC)

-棕櫚基油酰(16:0-18:1)PC(POPC)

-硬脂?；ㄉ南?18:0-20:4)PC(SAPC)

94-96%40-52%

23-24%12-13%

6-7%

6%3-4%

1-2%易善復

的組成治糖尿病先治脂肪肝54Carbon碳Linoleicacid亞油酸Hydrogen氫Phosphorus磷Polar

group=choline極性基團=膽堿Oxygen氧Linoleicacid亞油酸絕大多數(shù)多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子在兩個烴基惻鏈上都是含有不飽和雙健的亞油酸。多烯磷脂酰膽堿(PPC)分子結構例圖1,2-二亞油酰膽堿(DLPC)多烯磷脂酰膽堿的分子結構治糖尿病先治脂肪肝55易善復

藥理作用方式易善復

可作為生物細胞膜形成和再生的構成成分易善復

可增加生物膜流動性易善復

可調節(jié)膜結合酶系統(tǒng)的活性易善復

對脂蛋白代謝的影響易善復

對血液流變學的作用易善復

可轉運藥物和模擬HDL的作用易善復

可作為多不飽和脂肪酸和膽堿載體易善復

對脂質過氧化反應的影響易善復

可作為增溶劑易善復

可保護免疫性肝細胞易善復

可抗細胞纖維化治糖尿病先治脂肪肝56多烯磷脂酰膽堿在脂肪肝的作用模式腸膽固醇吸收↓膽固醇排泄↑HTGL（肝甘油三酯脂酶）和LPL（脂蛋白脂肪酶）活性↑ACAT（肝酰基-膽固醇-?；?轉移酶）在肝的活性（byDLPC）↓細胞氧化酶活性/線粒體功能↑脂質代謝↑治糖尿病先治脂肪肝57GSH-R易善復治糖尿病先治脂肪肝58多烯磷脂酰膽堿對脂蛋白代謝的影響多烯磷脂酰膽堿通過激活磷脂依賴性脂解酶LPL（脂蛋白脂肪酶）和HTGL（肝甘油三酯脂酶）促進了乳糜微粒和VLDL（極低密度脂蛋白）的降解使血清甘油三酯的水平下降治糖尿病先治脂肪肝59LCAT（卵磷脂膽固醇?；D移酶）活性可以被多烯磷脂酰膽堿所激活，催化更多的膽固醇生成可以被HDL（高密度脂蛋白）所運輸?shù)哪懝檀紒営退狨?，增加了膽固醇從外周組織向肝臟的逆轉運多烯磷脂酰膽堿對脂蛋白代謝的影響治糖尿病先治脂肪肝60PPC可與血清脂蛋白結合，特別是與HDL結合，其有利于HDL表面單層的存在形式PPC結合的HDL可以提高從血清LDL和組織中攝取膽固醇的能力，從而使得病理性LDL/HDL升高得到下降多烯磷脂酰膽堿(PPC)對脂蛋白代謝的影響治糖尿病先治脂肪肝61易善復的藥理作用易善復LPL活性↑VLDL分解↑TG↓LCAT活性↑HDL攝取膽固醇能力↑LDL/HDL↓GSH-R活性↑抗氧化能力↑LPL：脂蛋白脂肪酶

LCAT：卵磷脂膽固醇乙酰轉移酶

GSH-R：谷胱甘肽還原酶VLDL：極低密度脂蛋白LDL：低密度脂蛋白HDL：高密度脂蛋白TG：甘油三脂治糖尿病先治脂肪肝62多烯磷脂酰膽堿(II-1)隨機對照開放臨床研究185例糖尿病性脂肪肝患者（B超診斷）對照組（60例）：給予飲食控制、適當鍛煉、常規(guī)口服降糖藥物易善復組（125例）：上述治療加易善復口服，每天3次，每次2粒療程:84天MedJQilu2000;15(4)治糖尿病先治脂肪肝63人數(shù)結論：易善復治療組顯效、有效率顯著高于對照組，統(tǒng)計學有顯著差異。多烯磷脂酰膽堿(II-1)治糖尿病先治脂肪肝64

一項NA